Value of the multiscale cojoint analysis in short-term prognosis in patients with severe traumatic craniocerebral hemorrhage
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摘要:目的
分析格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、全面无反应性量表(FOUR) 评分以及赫尔辛基CT评分评估重型创伤性颅脑出血患者短期预后的临床价值。
方法选择150例重型创伤性颅脑出血患者为研究对象，根据患者2周内预后结局分为死亡组(65例)、存活组(85例)。比较2组GCS评分、FOUR评分及赫尔辛基CT评分差异。采用Pearson直线分析评估FOUR评分及赫尔辛基CT评分与GCS评分的相关性。应用多元Logistic回归分析探讨FOUR评分、赫尔辛基CT评分和GCS评分与预后的相关性。
结果与存活组比较，死亡组与存活组D-二聚体、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)及血小板(PLT)计数比较，差异无统计学意义(P>0.05), 而死亡组FOUR评分及赫尔辛基CT评分较存活组高, GCS评分降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。重型创伤性颅脑出血患者FOUR评分及赫尔辛基CT评分与GCS评分呈负相关(P < 0.05)。FOUR评分以及赫尔辛基CT评分是重型创伤性颅脑出血患者入院2周预后的危险因素(OR=2.913, P=0.036; OR=2.831, P=0.041), 而GCS评分为保护性因素(OR=0.756, P=0.029)。GCS评分、FOUR评分及赫尔辛基CT评分预测患者死亡的灵敏度、特异度及曲线下面积(AUC)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。3种评分联合预测患者死亡的灵敏度为86.8%, 特异度为94.5%, AUC为0.892(95%CI为0.863~0.946)。
结论GCS评分、FOUR评分及赫尔辛基CT评分联合应用能有效评估重型创伤性颅脑出血患者的短期预后。
Abstract:ObjectiveTo analyze the predictive value of Glasgow Coma Scale (GCS) score, Full Outline of UnResponsiveness (FOUR) score, and Helsinki CT score on short-term prognosis in patients with severe traumatic craniocerebral hemorrhage (TCCH).
MethodsA total of 150 patients with TCCH were collected as study objects, and were divided into death group (65 cases) and survival group (85 cases) according to outcome of 2-week prognosis. The differences of GCS score, FOUR score and Helsinki CT score were compared between the two groups. The correlations of FOUR score and Helsinki CT score with the GCS score were analyzed by Pearson correlation analysis. Multivariate Logistic regression analysis was used to investigate the correlations of FOUR score, Helsinki CT score and GCS score with prognosis.
ResultsThe levels of D-dimer, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), international normalized ratio(INR) and platelet (PLT) count in the death group showed no significant difference compared with the survival group (P>0.05). The scores of FOUR and Helsinki CT score in the death group were higher, and the score of GCS was lower than that in the survival group (P < 0.05). The FOUR score and Helsinki CT score were negatively correlated with GCS scores (P < 0.05). FOUR score and Helsinki CT score were the risk factors to the prognosis of patients with TCCH (OR=2.913, P=0.036; OR=2.831, P=0.041), and GCS score was the protective factor to the prognosis of patients with TCCH (OR=0.756, P=0.029). The sensitivity, specificity and area under curve (AUC) in predicting death by GCS score, FOUR score and CT Score Scale score had no significant differences (P>0.05). The sensitivity, specificity and AUC of three scale scores in combination were 86.8%, 94.5% and 0.892(95%CI, 0.863 to 0.946; P < 0.05).
ConclusionThe combination of GCS, FOUR and CT Score Scale scores can effectively evaluate the short-term prognosis of patients with TCCH.
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连续肾脏替代治疗(CRRT)作为治疗急性肾损伤(AKI)的常用手段，能清除脓毒血症炎症因子，调节离子代谢，维持机体内环境稳定，是当前重症监护病房(ICU)中应用广泛的高级生命支持技术之一[1]。尽管CRRT可以在无抗凝条件下进行，但这会增加管路凝血的风险，可能导致患者血液丢失、治疗效果下降、医疗成本增加，并且加重临床医务人员的工作负担[2]。因此，大多数接受CRRT的患者需要进行抗凝处理。目前，主要的抗凝方式有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)及局部枸橼酸抗凝(RCA)等。抗凝剂的应用虽可延长滤器的使用寿命，但不同抗凝方案伴随不同的并发症，例如UFH可能增加患者全身出血风险及引发肝素诱导性血小板减少症(HIT)等[3], RCA则可能引发枸橼酸蓄积、酸碱平衡紊乱及电解质紊乱等[4]。因此，选用适合患者的抗凝方式至关重要。由于RCA能够延长滤器的使用寿命，且出血风险较低，各指南和专家共识均推荐在无相关禁忌证的情况下首选RCA。然而，现有研究[2, 5-6]显示，RCA-CRRT的临床应用过程存在较大差异。因此，本研究遵循范围综述的方法框架，汇总分析RCA在CRRT患者中的应用情况，以期为医务人员临床应用RCA-CRRT提供参考依据。
连续肾脏替代治疗(CRRT)作为治疗急性肾损伤(AKI)的常用手段，能清除脓毒血症炎症因子，调节离子代谢，维持机体内环境稳定，是当前重症监护病房(ICU)中应用广泛的高级生命支持技术之一[1]。尽管CRRT可以在无抗凝条件下进行，但这会增加管路凝血的风险，可能导致患者血液丢失、治疗效果下降、医疗成本增加，并且加重临床医务人员的工作负担[2]。因此，大多数接受CRRT的患者需要进行抗凝处理。目前，主要的抗凝方式有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)及局部枸橼酸抗凝(RCA)等。抗凝剂的应用虽可延长滤器的使用寿命，但不同抗凝方案伴随不同的并发症，例如UFH可能增加患者全身出血风险及引发肝素诱导性血小板减少症(HIT)等[3], RCA则可能引发枸橼酸蓄积、酸碱平衡紊乱及电解质紊乱等[4]。因此，选用适合患者的抗凝方式至关重要。由于RCA能够延长滤器的使用寿命，且出血风险较低，各指南和专家共识均推荐在无相关禁忌证的情况下首选RCA。然而，现有研究[2, 5-6]显示，RCA-CRRT的临床应用过程存在较大差异。因此，本研究遵循范围综述的方法框架，汇总分析RCA在CRRT患者中的应用情况，以期为医务人员临床应用RCA-CRRT提供参考依据。
1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 明确研究问题
明确研究问题，包括当前CRRT抗凝方式、RCA的优势、RCA应用过程中钙离子监测方法及RCA相关并发症的发生情况。
1.1 明确研究问题
明确研究问题，包括当前CRRT抗凝方式、RCA的优势、RCA应用过程中钙离子监测方法及RCA相关并发症的发生情况。
1.2 文献纳入及排除标准
纳入标准: ①研究对象为需要接受CRRT的成人患者; ②研究类型为随机对照试验(RCT)研究、队列研究、病例对照研究等。排除标准: ①非中英文文献; ②会议摘要; ③无法获取全文的文献。
1.2 文献纳入及排除标准
纳入标准: ①研究对象为需要接受CRRT的成人患者; ②研究类型为随机对照试验(RCT)研究、队列研究、病例对照研究等。排除标准: ①非中英文文献; ②会议摘要; ③无法获取全文的文献。
1.3 文献检索
计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等国内外数据库，检索时限为建库至2023年8月10日。中文检索词包括“枸橼酸”“肝素”“低分子肝素”“萘莫司他”“阿加曲班”“比伐卢定”“连续肾脏替代/CRRT/CVVH/CVVHDF/CVVHD”, 英文检索词包括“continuous renal replacement therapy/CRRT/continuous venovenous hemofiltration/CVVH/continuous venovenous hemodialysis/CVVHD/continuous venovenous hemodiafiltration/CVVHDF”“unfractionated heparin/UFH”“low molecular heparin/LMWH”“Argatroban”“Hirudin”“No-anticoagulation”“regional citrate anticoagulation”。
1.3 文献检索
计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等国内外数据库，检索时限为建库至2023年8月10日。中文检索词包括“枸橼酸”“肝素”“低分子肝素”“萘莫司他”“阿加曲班”“比伐卢定”“连续肾脏替代/CRRT/CVVH/CVVHDF/CVVHD”, 英文检索词包括“continuous renal replacement therapy/CRRT/continuous venovenous hemofiltration/CVVH/continuous venovenous hemodialysis/CVVHD/continuous venovenous hemodiafiltration/CVVHDF”“unfractionated heparin/UFH”“low molecular heparin/LMWH”“Argatroban”“Hirudin”“No-anticoagulation”“regional citrate anticoagulation”。
1.4 文献筛选与资料提取
将检索到的文献题录导入EndNote X9，去除重复文献，由2名经专业培训的研究者依据纳入和排除标准，通过阅读题目和摘要独立进行初筛，随后通过阅读全文进行二次筛选，最终确定纳入的文献。2名研究者对资料进行独立提取，包括作者、国家、发表年份、研究类型、研究对象、样本量、抗凝方式及结局指标等。2名研究者的意见若存在分歧，则与第3名研究者讨论，以确定文献是否纳入。
1.4 文献筛选与资料提取
将检索到的文献题录导入EndNote X9，去除重复文献，由2名经专业培训的研究者依据纳入和排除标准，通过阅读题目和摘要独立进行初筛，随后通过阅读全文进行二次筛选，最终确定纳入的文献。2名研究者对资料进行独立提取，包括作者、国家、发表年份、研究类型、研究对象、样本量、抗凝方式及结局指标等。2名研究者的意见若存在分歧，则与第3名研究者讨论，以确定文献是否纳入。
2. 结果
2. 结果
2.1 文献筛选结果
本研究初步检索后共获得2 129篇文献，去除重复文献后剩余1 432篇。通过阅读题目及摘要，剔除不相关文献、会议摘要类及研究方案类文献后，剩余36篇。进一步阅读全文，排除结果指标不相关和综述类文献，最终纳入文献19篇。文献筛选流程图见图 1。
2.1 文献筛选结果
本研究初步检索后共获得2 129篇文献，去除重复文献后剩余1 432篇。通过阅读题目及摘要，剔除不相关文献、会议摘要类及研究方案类文献后，剩余36篇。进一步阅读全文，排除结果指标不相关和综述类文献，最终纳入文献19篇。文献筛选流程图见图 1。
2.2 纳入文献的基本特征
本研究纳入的19篇文献中，中国8篇[7-14], 泰国2篇[15-16], 澳大利亚2篇[17-18], 英国[19]、西班牙[20]、德国[21]、荷兰[22]、瑞士[23]、日本[24]和韩国[25]各1篇; 研究类型包括单中心RCT 7篇、多中心RCT 1篇、队列研究8篇、病例对照研究2篇、横断面调查1篇。研究对象包括AKI患者、ICU患者、急性高钠血症伴出血患者、严重高钙血症患者、高乳酸血症患者及怀疑发生HIT患者等。纳入文献的基本特征见表 1。
表 1 19篇纳入文献的基本特征第一作者 发表年份 国家 研究类型 研究对象 样本量 抗凝方式 结局指标 对照组 实验组 对照组 实验组 RATANARAT R[15] 2023 泰国 单中心RCT AKI患者 38 38 ⑦ ① ①②③④ KAEWDOUNGTIEN P[16] 2022 泰国 单中心RCT AKI患者 15 15 ② ① ②⑤ GUO L T[7] 2023 中国 回顾性队列研究 ICU患者 54 59 ③ ① ①⑥ SANSOM B[17] 2022 澳大利亚 回顾性队列研究 ICU患者 1 018次 1 550次 ②③⑥⑦ ① ①⑥ LI P Y[8] 2021 中国 病例对照研究 高乳酸血症患者 46 81 ① ① ①③④⑦ GOULD D W[19] 2022 英国 横断面调查 ICU患者 60 416 8 585 ② ① ②④⑧ XUN K[9] 2021 中国 单中心RCT 出血风险患者 14 17 ⑦ ① ①⑨⑩ ZHAO L J[10] 2019 中国 回顾性队列研究 急性高钠血症出血风险患者 23 41 ⑦ ① ①②⑩ YU Y[11] 2020 中国 回顾性队列研究 严重高钙血症患者 24 9 ③ ① ①⑤⑨ YU Y[12] 2020 中国 病例对照研究 肝衰竭伴出血风险患者 62 41 ⑦ ① ①③④⑦⑨ LI L[13] 2020 中国 回顾性队列研究 高乳酸血症患者 47 80 ③ ① ①②④⑦ HUGUET M[20] 2017 西班牙 回顾性队列研究 ICU患者 27 27 ② ① ①④ MAKINO S[24] 2016 日本 回顾性队列研究 ICU患者 25 76 ② ⑤ ①④ GUTIERREZ-BERNAYS D[18] 2016 澳大利亚 回顾性队列研究 ICU患者 72 94 ② ① ①⑧ WU B Y[14] 2015 中国 单中心RCT ICU患者 15 19 ①③ ①③ ①④ STUCKER F[23] 2015 瑞士 单中心RCT ICU患者 49 54 ② ① ①②④ TRESCHAN T A[21] 2014 德国 单中心RCT 怀疑发生HIT患者 35 35 ⑥ ④ ①④⑦ SCHILDER L[22] 2014 荷兰 多中心RCT ICU患者 73 66 ② ① ①② LEE Y K[25] 2014 韩国 单中心RCT ICU高出血风险患者 28 32 ⑦ ⑤ ①② RCT: 随机对照试验; AKI: 急性肾损伤; ICU: 重症监护病房; HIT: 肝素诱导性血小板减少症。抗凝方式: ①局部枸橼酸抗凝; ②普通肝素; ③低分子肝素; ④阿加曲班; ⑤萘莫司他; ⑥水蛭素类药物; ⑦无。结局指标: ①滤器使用寿命; ②病死率; ③枸橼酸蓄积; ④出血; ⑤ ICU住院时间; ⑥滤器压力; ⑦滤器凝血或导管堵塞; ⑧卫生经济学; ⑨血清总钙与离子钙比值; ⑩其他。 2.2 纳入文献的基本特征
本研究纳入的19篇文献中，中国8篇[7-14], 泰国2篇[15-16], 澳大利亚2篇[17-18], 英国[19]、西班牙[20]、德国[21]、荷兰[22]、瑞士[23]、日本[24]和韩国[25]各1篇; 研究类型包括单中心RCT 7篇、多中心RCT 1篇、队列研究8篇、病例对照研究2篇、横断面调查1篇。研究对象包括AKI患者、ICU患者、急性高钠血症伴出血患者、严重高钙血症患者、高乳酸血症患者及怀疑发生HIT患者等。纳入文献的基本特征见表 1。
表 1 19篇纳入文献的基本特征第一作者 发表年份 国家 研究类型 研究对象 样本量 抗凝方式 结局指标 对照组 实验组 对照组 实验组 RATANARAT R[15] 2023 泰国 单中心RCT AKI患者 38 38 ⑦ ① ①②③④ KAEWDOUNGTIEN P[16] 2022 泰国 单中心RCT AKI患者 15 15 ② ① ②⑤ GUO L T[7] 2023 中国 回顾性队列研究 ICU患者 54 59 ③ ① ①⑥ SANSOM B[17] 2022 澳大利亚 回顾性队列研究 ICU患者 1 018次 1 550次 ②③⑥⑦ ① ①⑥ LI P Y[8] 2021 中国 病例对照研究 高乳酸血症患者 46 81 ① ① ①③④⑦ GOULD D W[19] 2022 英国 横断面调查 ICU患者 60 416 8 585 ② ① ②④⑧ XUN K[9] 2021 中国 单中心RCT 出血风险患者 14 17 ⑦ ① ①⑨⑩ ZHAO L J[10] 2019 中国 回顾性队列研究 急性高钠血症出血风险患者 23 41 ⑦ ① ①②⑩ YU Y[11] 2020 中国 回顾性队列研究 严重高钙血症患者 24 9 ③ ① ①⑤⑨ YU Y[12] 2020 中国 病例对照研究 肝衰竭伴出血风险患者 62 41 ⑦ ① ①③④⑦⑨ LI L[13] 2020 中国 回顾性队列研究 高乳酸血症患者 47 80 ③ ① ①②④⑦ HUGUET M[20] 2017 西班牙 回顾性队列研究 ICU患者 27 27 ② ① ①④ MAKINO S[24] 2016 日本 回顾性队列研究 ICU患者 25 76 ② ⑤ ①④ GUTIERREZ-BERNAYS D[18] 2016 澳大利亚 回顾性队列研究 ICU患者 72 94 ② ① ①⑧ WU B Y[14] 2015 中国 单中心RCT ICU患者 15 19 ①③ ①③ ①④ STUCKER F[23] 2015 瑞士 单中心RCT ICU患者 49 54 ② ① ①②④ TRESCHAN T A[21] 2014 德国 单中心RCT 怀疑发生HIT患者 35 35 ⑥ ④ ①④⑦ SCHILDER L[22] 2014 荷兰 多中心RCT ICU患者 73 66 ② ① ①② LEE Y K[25] 2014 韩国 单中心RCT ICU高出血风险患者 28 32 ⑦ ⑤ ①② RCT: 随机对照试验; AKI: 急性肾损伤; ICU: 重症监护病房; HIT: 肝素诱导性血小板减少症。抗凝方式: ①局部枸橼酸抗凝; ②普通肝素; ③低分子肝素; ④阿加曲班; ⑤萘莫司他; ⑥水蛭素类药物; ⑦无。结局指标: ①滤器使用寿命; ②病死率; ③枸橼酸蓄积; ④出血; ⑤ ICU住院时间; ⑥滤器压力; ⑦滤器凝血或导管堵塞; ⑧卫生经济学; ⑨血清总钙与离子钙比值; ⑩其他。 2.3 CRRT中的抗凝策略
纳入文献中, 16篇文献的实验组采用RCA, 这是目前各指南推荐的CRRT抗凝方式。纳入文献的国家大多数为欧洲国家和亚洲国家，缺乏美国、加拿大等美洲国家的研究，原因在于美国目前尚无获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的枸橼酸产品，因此未在临床广泛应用。2篇文献[24-25]的实验组采用萘莫司他进行抗凝，这是一种人工合成的丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，具有抗凝、抗纤溶和抗血小板聚集的作用，最初在日本被应用于CRRT的抗凝，目前主要在日本和韩国使用，因其还具有抑制胰蛋白酶的作用，也可用于急性胰腺炎和慢性胰腺炎急性恶化的治疗。另一项研究[21]中，实验组采用阿加曲班进行抗凝，这是一种人工合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，具有高选择性，能可逆性地直接抑制凝血酶活性，该研究的对照组采用比伐卢定进行抗凝，这是一种水蛭素的20肽类似物，作为凝血酶的直接抑制剂，其主要用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。对照组的抗凝方式有UFH、LMWH、无抗凝等。
总之，当前CRRT的抗凝药物主要分为以下几类: ① RCA; ②肝素类，包括UFH和LMWH; ③凝血酶抑制剂，包括阿加曲班、水蛭素和比伐卢定等; ④萘莫司他，在日本和韩国作为CRRT抗凝剂应用较多。
2.3 CRRT中的抗凝策略
纳入文献中, 16篇文献的实验组采用RCA, 这是目前各指南推荐的CRRT抗凝方式。纳入文献的国家大多数为欧洲国家和亚洲国家，缺乏美国、加拿大等美洲国家的研究，原因在于美国目前尚无获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的枸橼酸产品，因此未在临床广泛应用。2篇文献[24-25]的实验组采用萘莫司他进行抗凝，这是一种人工合成的丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，具有抗凝、抗纤溶和抗血小板聚集的作用，最初在日本被应用于CRRT的抗凝，目前主要在日本和韩国使用，因其还具有抑制胰蛋白酶的作用，也可用于急性胰腺炎和慢性胰腺炎急性恶化的治疗。另一项研究[21]中，实验组采用阿加曲班进行抗凝，这是一种人工合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，具有高选择性，能可逆性地直接抑制凝血酶活性，该研究的对照组采用比伐卢定进行抗凝，这是一种水蛭素的20肽类似物，作为凝血酶的直接抑制剂，其主要用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。对照组的抗凝方式有UFH、LMWH、无抗凝等。
总之，当前CRRT的抗凝药物主要分为以下几类: ① RCA; ②肝素类，包括UFH和LMWH; ③凝血酶抑制剂，包括阿加曲班、水蛭素和比伐卢定等; ④萘莫司他，在日本和韩国作为CRRT抗凝剂应用较多。
2.4 RCA-CRRT钙离子的监测及调节
人体血清总钙(tCa)主要包括3个部分，其中约15%与有机和无机阴离子结合, 40%~45%与白蛋白结合, 40%~45%为有生理活性的离子钙(iCa)。RCA的原理是通过枸橼酸螯合具有生理活性的iCa来达到抗凝目的，然后在滤器后或通过中心静脉补充钙剂(通常为10%葡萄糖酸钙和5%氯化钙)，维持体内iCa处于正常水平。目前，各研究采取的钙离子调节策略多为经验试错法，即通过频繁测量iCa和滤器后钙离子浓度，调节枸橼酸和钙剂的速度，以达到预期目标。
TRAKARNVANICH T等[26]研究显示，滤器后钙离子目标值为0.25~0.35 mmol/L, 并通过补充5%氯化钙维持iCa为1.0~1.2 mmol/L, 但其并未说明钙离子监测频率。RATANARAT R等[15]在连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)启动1 h后第1次测量tCa、iCa和滤器后钙离子，并根据患者情况每2~6 h进行监测，维持滤器后钙离子为0.25~0.40 mmol/L, 以保证RCA的有效性，并通过静脉补充10%(体积分数)葡萄糖酸钙维持iCa为1.1~1.3 mmol/L, 每12~24 h监测血清总镁和血清总钙与离子钙比值(tCa/iCa), 以确保患者安全。WEI T T等[27]在连续血液静脉-静脉透析滤过治疗(CVVHDF)启动0.5 h后第1次测量tCa、iCa和滤器后钙离子，每2~6 h进行监测，维持滤器后钙离子为0.25~0.35 mmol/L, iCa为0.9~1.2 mmol/L。值得注意的是，该研究[27]实验组使用含钙透析液，在常规透析基础上添加2种溶液，溶液的添加量根据患者情况进行调节，结果显示2组患者的滤器使用寿命、肾功能和病死率等指标均无显著差异。目前, RCA-CRRT的临床应用过程中，钙离子的补充大多采用单独补充方式，即在CRRT回路或中心静脉导管使用微量注射泵进行补充。应用含钙透析液无需单独的静脉导管和制备大剂量静脉钙溶液进行持续补充，这使得RCA-CRRT在临床实践中的应用更为便捷。
此外，近年来出现一种基于药代动力学的靶向输注系统，其通过软件精准计算患者所需钙离子量，并调节钙剂的输注速度。一项研究[28]中，实验组采用此系统调节钙剂输注速度，对照组则采用经验试错法，由医务人员根据监测结果进行调节，结果显示, CRRT期间实验组患者均未出现iCa < 0.9 mmol/L或滤器后钙离子>4 mmol/L的情况，对照组患者则均出现iCa < 0.9 mmol/L的情况，且iCa波动范围较大。这种靶向输注系统不仅便于RCA-CRRT的临床应用，还提升了应用的安全性。由于涉及与不同CRRT机器及软件的兼容性问题，目前尚未有大规模应用的报道，这是未来的研究方向之一。
2.4 RCA-CRRT钙离子的监测及调节
人体血清总钙(tCa)主要包括3个部分，其中约15%与有机和无机阴离子结合, 40%~45%与白蛋白结合, 40%~45%为有生理活性的离子钙(iCa)。RCA的原理是通过枸橼酸螯合具有生理活性的iCa来达到抗凝目的，然后在滤器后或通过中心静脉补充钙剂(通常为10%葡萄糖酸钙和5%氯化钙)，维持体内iCa处于正常水平。目前，各研究采取的钙离子调节策略多为经验试错法，即通过频繁测量iCa和滤器后钙离子浓度，调节枸橼酸和钙剂的速度，以达到预期目标。
TRAKARNVANICH T等[26]研究显示，滤器后钙离子目标值为0.25~0.35 mmol/L, 并通过补充5%氯化钙维持iCa为1.0~1.2 mmol/L, 但其并未说明钙离子监测频率。RATANARAT R等[15]在连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)启动1 h后第1次测量tCa、iCa和滤器后钙离子，并根据患者情况每2~6 h进行监测，维持滤器后钙离子为0.25~0.40 mmol/L, 以保证RCA的有效性，并通过静脉补充10%(体积分数)葡萄糖酸钙维持iCa为1.1~1.3 mmol/L, 每12~24 h监测血清总镁和血清总钙与离子钙比值(tCa/iCa), 以确保患者安全。WEI T T等[27]在连续血液静脉-静脉透析滤过治疗(CVVHDF)启动0.5 h后第1次测量tCa、iCa和滤器后钙离子，每2~6 h进行监测，维持滤器后钙离子为0.25~0.35 mmol/L, iCa为0.9~1.2 mmol/L。值得注意的是，该研究[27]实验组使用含钙透析液，在常规透析基础上添加2种溶液，溶液的添加量根据患者情况进行调节，结果显示2组患者的滤器使用寿命、肾功能和病死率等指标均无显著差异。目前, RCA-CRRT的临床应用过程中，钙离子的补充大多采用单独补充方式，即在CRRT回路或中心静脉导管使用微量注射泵进行补充。应用含钙透析液无需单独的静脉导管和制备大剂量静脉钙溶液进行持续补充，这使得RCA-CRRT在临床实践中的应用更为便捷。
此外，近年来出现一种基于药代动力学的靶向输注系统，其通过软件精准计算患者所需钙离子量，并调节钙剂的输注速度。一项研究[28]中，实验组采用此系统调节钙剂输注速度，对照组则采用经验试错法，由医务人员根据监测结果进行调节，结果显示, CRRT期间实验组患者均未出现iCa < 0.9 mmol/L或滤器后钙离子>4 mmol/L的情况，对照组患者则均出现iCa < 0.9 mmol/L的情况，且iCa波动范围较大。这种靶向输注系统不仅便于RCA-CRRT的临床应用，还提升了应用的安全性。由于涉及与不同CRRT机器及软件的兼容性问题，目前尚未有大规模应用的报道，这是未来的研究方向之一。
2.5 RCA-CRRT并发症
2.5 RCA-CRRT并发症
2.5.1 枸橼酸蓄积
在RCA-CRRT过程中, 30%~70%的枸橼酸可以通过滤器清除，剩余的枸橼酸盐进入体循环[29]。枸橼酸在人体内的代谢途径主要有2条，第1条是在肝脏、骨骼肌、肾皮质等富含线粒体的组织中通过三羧酸循环进行代谢，第2条是在人体细胞中通过乳酸循环进行代谢[30]。在正常情况下，进入人体的枸橼酸主要通过第1条途径进行代谢，而在肝功能不全、缺氧等状态下，枸橼酸则通过乳酸循环途径代谢，但此途径的代谢能力有限[31]。若枸橼酸摄入持续超过机体代谢能力，会发生渐进式积累，最终形成枸橼酸蓄积。枸橼酸蓄积是RCA-CRRT最严重的并发症之一，治疗重点是通过各种标记物预测其发生，并在其发生前采取干预措施。目前，临床中应用最广泛也是最有效的标记物是tCa/iCa, 其值>2.5即提示有枸橼酸蓄积的风险[32]。但有研究[33]指出, tCa/iCa假阳性率较高，应结合血清钙、酸碱状态、阴离子间隙等指标进行综合评估。然而，目前通过综合各项指标建立相关预测模型的研究极少，因此这也是未来的研究方向之一。一旦发现枸橼酸蓄积，应立即更换其他抗凝方式，并积极预防和治疗低钙血症。5%(体积分数)氯化钙或10%(体积分数)葡萄糖酸钙溶液都可使用，但需注意两者提供的钙含量不同(分别为0.68、0.23 mmol/mL) [34], 补充后应及时监测，以免过量补充钙剂。
2.5.1 枸橼酸蓄积
在RCA-CRRT过程中, 30%~70%的枸橼酸可以通过滤器清除，剩余的枸橼酸盐进入体循环[29]。枸橼酸在人体内的代谢途径主要有2条，第1条是在肝脏、骨骼肌、肾皮质等富含线粒体的组织中通过三羧酸循环进行代谢，第2条是在人体细胞中通过乳酸循环进行代谢[30]。在正常情况下，进入人体的枸橼酸主要通过第1条途径进行代谢，而在肝功能不全、缺氧等状态下，枸橼酸则通过乳酸循环途径代谢，但此途径的代谢能力有限[31]。若枸橼酸摄入持续超过机体代谢能力，会发生渐进式积累，最终形成枸橼酸蓄积。枸橼酸蓄积是RCA-CRRT最严重的并发症之一，治疗重点是通过各种标记物预测其发生，并在其发生前采取干预措施。目前，临床中应用最广泛也是最有效的标记物是tCa/iCa, 其值>2.5即提示有枸橼酸蓄积的风险[32]。但有研究[33]指出, tCa/iCa假阳性率较高，应结合血清钙、酸碱状态、阴离子间隙等指标进行综合评估。然而，目前通过综合各项指标建立相关预测模型的研究极少，因此这也是未来的研究方向之一。一旦发现枸橼酸蓄积，应立即更换其他抗凝方式，并积极预防和治疗低钙血症。5%(体积分数)氯化钙或10%(体积分数)葡萄糖酸钙溶液都可使用，但需注意两者提供的钙含量不同(分别为0.68、0.23 mmol/mL) [34], 补充后应及时监测，以免过量补充钙剂。
2.5.2 代谢性并发症
RCA-CRRT过程中，机体可能会发生代谢性碱中毒，原因是枸橼酸阴离子在三羧酸循环中需要结合3个氢离子进入线粒体，并在血液中释放3个碳酸氢根离子，造成血液pH值升高。一项纳入121例患者共691次CRRT的队列研究[35]显示，RCA-CRRT组代谢性碱中毒的发生率为48.8%, 显著高于肝素抗凝组的17.1%。研究[36]指出，当机体对枸橼酸的代谢能力减弱时，由于枸橼酸积累会引起代谢性酸中毒，此时机体的乳酸和氯离子水平多仍处于正常范围，但阴离子间隙增大，若机体对枸橼酸的代谢能力无法恢复，则会发展成枸橼酸蓄积。然而，一项纳入12项RCT研究共1 592例患者的系统综述[37]结果显示，相较于其他抗凝方式组, RCA-CRRT组的代谢性碱中毒发生率(RR=1.46, 95%CI: 0.52~4.11, P=0.470)和代谢性酸中毒发生率(RR=1.71, 95%CI: 0.99~2.93, P=0.054)并无显著差异。
2.5.2 代谢性并发症
RCA-CRRT过程中，机体可能会发生代谢性碱中毒，原因是枸橼酸阴离子在三羧酸循环中需要结合3个氢离子进入线粒体，并在血液中释放3个碳酸氢根离子，造成血液pH值升高。一项纳入121例患者共691次CRRT的队列研究[35]显示，RCA-CRRT组代谢性碱中毒的发生率为48.8%, 显著高于肝素抗凝组的17.1%。研究[36]指出，当机体对枸橼酸的代谢能力减弱时，由于枸橼酸积累会引起代谢性酸中毒，此时机体的乳酸和氯离子水平多仍处于正常范围，但阴离子间隙增大，若机体对枸橼酸的代谢能力无法恢复，则会发展成枸橼酸蓄积。然而，一项纳入12项RCT研究共1 592例患者的系统综述[37]结果显示，相较于其他抗凝方式组, RCA-CRRT组的代谢性碱中毒发生率(RR=1.46, 95%CI: 0.52~4.11, P=0.470)和代谢性酸中毒发生率(RR=1.71, 95%CI: 0.99~2.93, P=0.054)并无显著差异。
2.6 RCA-CRRT的卫生经济学评价
RCA-CRRT过程中，由于需要使用大量的额外枸橼酸钠溶液，相较于UFH抗凝增加了部分成本。然而, RCA可以延长滤器的使用寿命，治疗期间使用的滤器数可能少于UFH抗凝，因此，对于需要长时间进行CRRT的患者而言，其可能具有一定的经济优势。澳大利亚的一项研究[18]显示, RCA组平均每天花费487澳元, UFH组平均每天花费479澳元, 2组间差异无统计学意义。英国的一项全国性调查研究[19]显示, RCA的微观成本更高，估计增量净货币损失为-2 376英镑(95%CI: -3 841~-911英镑)。因此, CRRT患者使用RCA的总体成本可能略高于UFH抗凝。
2.6 RCA-CRRT的卫生经济学评价
RCA-CRRT过程中，由于需要使用大量的额外枸橼酸钠溶液，相较于UFH抗凝增加了部分成本。然而, RCA可以延长滤器的使用寿命，治疗期间使用的滤器数可能少于UFH抗凝，因此，对于需要长时间进行CRRT的患者而言，其可能具有一定的经济优势。澳大利亚的一项研究[18]显示, RCA组平均每天花费487澳元, UFH组平均每天花费479澳元, 2组间差异无统计学意义。英国的一项全国性调查研究[19]显示, RCA的微观成本更高，估计增量净货币损失为-2 376英镑(95%CI: -3 841~-911英镑)。因此, CRRT患者使用RCA的总体成本可能略高于UFH抗凝。
3. 讨论
RCA可有效延长滤器的使用寿命。一项纳入38篇RCT研究共2 648例患者的网状Meta分析[38]显示，相较于UFH抗凝，使用RCA能显著延长滤器的使用寿命，但两者的ICU住院时间和病死率则无显著差异。原因可能是RCA作为一种局部抗凝模式，相较于UFH、LMWH等全身抗凝方式，其CRRT管道内抗血栓形成效率更高，延长了滤器的使用寿命，但其具体机制仍需进一步探索。尽管RCA能够减少CRRT管路凝血的发生，延长滤器的使用寿命，使CRRT平稳进行，但若不能仅靠CRRT逆转患者的病情，则RCA在抗凝方面的优势并不能有效改善患者的结局。
RCA可以减少出血性并发症的发生，但可能会增加代谢并发症的发生风险。研究[9]发现，对于出血风险较高的患者，当凝血酶原时间(PT)>18 s、活化部分凝血酶原时间(APTT)>45 s、国际化标准比值(INR)>1.5、血小板计数 < 50×109/L时，使用RCA可以显著减少出血事件，降低患者住院期间的病死率。另有研究[10]指出，对于急性高钠血症伴有出血风险的患者，相较于无抗凝方案, RCA不仅滤器使用寿命更长，而且在钠离子清除率和出血并发症方面无显著差异。RCA作为一种局部抗凝方案，相较于UFH等全身抗凝方案，其全身出血风险较低。
在RCA-CRRT过程中，枸橼酸盐需要进入三羧酸循环进行代谢，并在此过程中产生碳酸氢根离子，进入血液后会使血液pH值上升，导致代谢性碱中毒。在感染性休克、重症胰腺炎、急性左心衰等组织灌注不足的患者中，由于三羧酸循环受阻，乳酸循环被激活，一方面机体代谢枸橼酸的能力下降，形成枸橼酸积累，另一方面，乳酸循环会产生大量乳酸堆积在组织，两者均可导致代谢性酸中毒的发生。但也有研究[37]发现，相较于其他抗凝方式, RCA-CRRT的代谢性酸中毒和代谢性碱中毒发生率并无显著差异。因此，未来还需开展更大样本的研究深入探讨RCA-CRRT对机体酸碱平衡紊乱的影响及其应对措施。
目前, RCA-CRRT过程中的钙离子管理常采用经验试错法，若监测不及时，会发生iCa过高或过低的情况，造成患者钙离子平衡紊乱。采用靶向输注系统可以精准控制钙离子的输注速度，减少相关并发症的发生。然而，目前尚无大规模应用该系统的报道，这可能是因为现有的CRRT机器尚未配备此系统。若各大CRRT设备制造商将此靶向输注系统集成至机器系统内，使机器能实时监测滤器前后的钙离子浓度，并根据监测数据智能调节钙离子和枸橼酸钠溶液的输注速度，且在监测数据出现异常时发出警报，提示医务人员进行处置，这不仅将极大地方便RCA-CRRT的临床应用，还能减少RCA相关并发症的发生。
YU Y等[11]的回顾性队列研究纳入33例严重高钙血症患者，结果显示RCA组相较于LMWH组钙离子清除率更高，滤器使用寿命更长，且无枸橼酸蓄积和出血事件发生。由此表明, RCA应用于高钙血症患者具有优势，原因可能在于RCA-CRRT本身会螯合一部分iCa, 使得患者体内的iCa清除速度更快，效率更高。研究[26]显示，相较于UFH抗凝，脓毒血症患者使用RCA-CRRT清除白细胞介素(IL)-6、IL-8等炎症因子的效率更高，且血流动力学指标更稳定。RCA-CRRT在应用过程中还表现出一定的免疫调节作用，有研究[16]显示，RCA-CRRT可以降低患者中性粒细胞CD11b的表达，从而减轻炎症反应，并通过降低纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平提升纤溶活性，进而改善机体内环境。但也有研究[39]显示, AKI患者CRRT过程中, RCA和UFH抗凝对白细胞聚集的影响无显著差异，此外AKI与CRRT期间患者CD182和CD16表达的显著变化相关，且与抗凝方案无关。
综上所述，目前国内外指南均推荐将RCA作为CRRT的首选抗凝方式，其能够延长滤器的使用寿命，但对患者最终结局的改善有限。钙离子管理在RCA过程中起着至关重要的作用，常用的经验试错法对钙离子的管理效率低下，钙离子紊乱发生率较高，还易导致枸橼酸蓄积的发生。通过靶向输注系统精准控制钙剂输注，可提升RCA-CRRT的安全性，减少相关并发症的发生，是未来研究的重要方向之一。RCA能够减少患者出血性并发症的发生，但其代谢性酸中毒和代谢性碱中毒等代谢性并发症的发生率是否高于其他抗凝方式仍需大样本研究加以验证。此外，RCA的免疫调节作用及其对炎症因子的清除效果是否优于其他抗凝方式也需要进一步探讨。
3. 讨论
RCA可有效延长滤器的使用寿命。一项纳入38篇RCT研究共2 648例患者的网状Meta分析[38]显示，相较于UFH抗凝，使用RCA能显著延长滤器的使用寿命，但两者的ICU住院时间和病死率则无显著差异。原因可能是RCA作为一种局部抗凝模式，相较于UFH、LMWH等全身抗凝方式，其CRRT管道内抗血栓形成效率更高，延长了滤器的使用寿命，但其具体机制仍需进一步探索。尽管RCA能够减少CRRT管路凝血的发生，延长滤器的使用寿命，使CRRT平稳进行，但若不能仅靠CRRT逆转患者的病情，则RCA在抗凝方面的优势并不能有效改善患者的结局。
RCA可以减少出血性并发症的发生，但可能会增加代谢并发症的发生风险。研究[9]发现，对于出血风险较高的患者，当凝血酶原时间(PT)>18 s、活化部分凝血酶原时间(APTT)>45 s、国际化标准比值(INR)>1.5、血小板计数 < 50×109/L时，使用RCA可以显著减少出血事件，降低患者住院期间的病死率。另有研究[10]指出，对于急性高钠血症伴有出血风险的患者，相较于无抗凝方案, RCA不仅滤器使用寿命更长，而且在钠离子清除率和出血并发症方面无显著差异。RCA作为一种局部抗凝方案，相较于UFH等全身抗凝方案，其全身出血风险较低。
在RCA-CRRT过程中，枸橼酸盐需要进入三羧酸循环进行代谢，并在此过程中产生碳酸氢根离子，进入血液后会使血液pH值上升，导致代谢性碱中毒。在感染性休克、重症胰腺炎、急性左心衰等组织灌注不足的患者中，由于三羧酸循环受阻，乳酸循环被激活，一方面机体代谢枸橼酸的能力下降，形成枸橼酸积累，另一方面，乳酸循环会产生大量乳酸堆积在组织，两者均可导致代谢性酸中毒的发生。但也有研究[37]发现，相较于其他抗凝方式, RCA-CRRT的代谢性酸中毒和代谢性碱中毒发生率并无显著差异。因此，未来还需开展更大样本的研究深入探讨RCA-CRRT对机体酸碱平衡紊乱的影响及其应对措施。
目前, RCA-CRRT过程中的钙离子管理常采用经验试错法，若监测不及时，会发生iCa过高或过低的情况，造成患者钙离子平衡紊乱。采用靶向输注系统可以精准控制钙离子的输注速度，减少相关并发症的发生。然而，目前尚无大规模应用该系统的报道，这可能是因为现有的CRRT机器尚未配备此系统。若各大CRRT设备制造商将此靶向输注系统集成至机器系统内，使机器能实时监测滤器前后的钙离子浓度，并根据监测数据智能调节钙离子和枸橼酸钠溶液的输注速度，且在监测数据出现异常时发出警报，提示医务人员进行处置，这不仅将极大地方便RCA-CRRT的临床应用，还能减少RCA相关并发症的发生。
YU Y等[11]的回顾性队列研究纳入33例严重高钙血症患者，结果显示RCA组相较于LMWH组钙离子清除率更高，滤器使用寿命更长，且无枸橼酸蓄积和出血事件发生。由此表明, RCA应用于高钙血症患者具有优势，原因可能在于RCA-CRRT本身会螯合一部分iCa, 使得患者体内的iCa清除速度更快，效率更高。研究[26]显示，相较于UFH抗凝，脓毒血症患者使用RCA-CRRT清除白细胞介素(IL)-6、IL-8等炎症因子的效率更高，且血流动力学指标更稳定。RCA-CRRT在应用过程中还表现出一定的免疫调节作用，有研究[16]显示，RCA-CRRT可以降低患者中性粒细胞CD11b的表达，从而减轻炎症反应，并通过降低纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平提升纤溶活性，进而改善机体内环境。但也有研究[39]显示, AKI患者CRRT过程中, RCA和UFH抗凝对白细胞聚集的影响无显著差异，此外AKI与CRRT期间患者CD182和CD16表达的显著变化相关，且与抗凝方案无关。
综上所述，目前国内外指南均推荐将RCA作为CRRT的首选抗凝方式，其能够延长滤器的使用寿命，但对患者最终结局的改善有限。钙离子管理在RCA过程中起着至关重要的作用，常用的经验试错法对钙离子的管理效率低下，钙离子紊乱发生率较高，还易导致枸橼酸蓄积的发生。通过靶向输注系统精准控制钙剂输注，可提升RCA-CRRT的安全性，减少相关并发症的发生，是未来研究的重要方向之一。RCA能够减少患者出血性并发症的发生，但其代谢性酸中毒和代谢性碱中毒等代谢性并发症的发生率是否高于其他抗凝方式仍需大样本研究加以验证。此外，RCA的免疫调节作用及其对炎症因子的清除效果是否优于其他抗凝方式也需要进一步探讨。
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表 1 2组一般临床情况比较(x±s)[n(%)]
指标 存活组(n=94) 死亡组(n=56) 年龄/岁 39.7±12.9 41.5±10.4 性别 男 56(59.6) 33(58.9) 女 38(40.4) 23(41.1) 体质量指数/(kg/m2) 20.8±2.0 21.2±1.4 吸烟史 38(40.4) 16(28.6) 饮酒史 34(36.2) 17(30.4) 脑血管病史 16(17.0) 14(25.0) 高血压病史 20(21.3) 16(28.6) 糖尿病史 17(18.1) 15(26.8) 
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表 2 2组各临床指标比较(x±s)
临床指标 存活组(n=94) 死亡组(n=56) D-二聚体/(μg/mL) 3.1±0.7 3.3±0.6 凝血酶原时间/s 12.1±2.2 12.7±1.9 活化部分凝血活酶时间/s 30.8±2.7 31.6±3.5 国际标准化比值 1.3±0.4 1.4±0.6 血小板计数/(×106/mL) 23.1±4.2 21.9±3.5 格拉斯哥昏迷量表评分/分 6.6±1.1 5.9±0.8* 全面无反应性量表评分/分 11.5±1.4 12.5±2.0* 赫尔辛基CT评分/分 10.3±2.2 11.9±3.5* 与存活组比较, * P<0.05。
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表 3 重型TCCH患者预后危险因素的Logistic回归分析
项目 回归系数 标准误 Wald系数 OR P 95%CI 吸烟史 0.687 0.413 2.764 1.987 0.068 0.921~2.639 饮酒史 0.699 0.526 1.769 2.013 0.082 1.023~2.547 脑血管病史 0.632 0.591 1.145 1.882 0.090 0.897~2.232 高血压病史 0.338 0.329 1.054 1.402 0.096 1.589~3.261 糖尿病史 0.767 0.425 3.259 2.154 0.061 2.897~3.499 格拉斯哥昏迷量表评分 -0.280 0.112 6.237 0.756 0.029 0.595~0.912 全面无反应性量表评分 1.069 0.462 5.356 2.913 0.036 2.462~3.423 赫尔辛基CT评分 1.041 0.486 4.585 2.831 0.041 2.125~3.986
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[1] 尹文国, 翁山山, 赖仕宇, 等. 联合GCS评分、CT评分与血清S100B蛋白可评估急性颅脑创伤患者损伤程度及早期预后[J]. 南方医科大学学报, 2021, 41(4): 543-548. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-DYJD202104010.htm [2] KHALAYLEH H, LIN G, KADAR SFARAD H, et al. Traumatic minor intracranial hemorrhage: management by non-neurosurgeon consultants in a regional trauma center is safe and effective[J]. World J Surg, 2019, 43(2): 497-503. doi: 10.1007/s00268-018-4821-5
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