Expressions of microRNA-185-5p and SOX13 in skin malignant melanoma and their clinical significance
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摘要:目的 检测微小RNA-185-5p(miR-185-5p)和SOX13在皮肤恶性黑色素瘤(CMM)组织中的表达情况，并探讨其临床意义。方法 选择行手术治疗的61例CMM患者为观察对象(CMM组)，另外，选择61例同时期诊断为皮肤良性色素痣的患者组织标本为对照组。根据miR-185-5p在CMM组织中表达水平，将CMM患者分为miR-185-5p高表达组(miR-185-5p表达水平≥0.47)31例和miR-185-5p低表达组(miR-185-5p表达水平 < 0.47)30例。根据SOX13蛋白在CMM组织中的表达结果，将CMM患者分为SOX13阳性表达组36例和SOX13阴性表达组25例。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)法检测CMM组织与色素痣组织中miR-185-5p、SOX13 mRNA的表达水平，采用免疫组织化学法检测SOX13蛋白表达水平，采用Pearson法分析CMM组织中miR-185-5p与SOX13 mRNA表达水平的相关性，采用Kaplan-Meier生存曲线分析miR-185-5p、SOX13表达与CMM患者生存率的关系，采用Cox回归模型分析CMM患者的预后影响因素。结果 CMM组织中, miR-185-5p表达水平为(0.47±0.08), 低于色素痣组织的(1.01±0.13), 差异有统计学意义(t=27.630, P < 0.05); CMM组织中SOX13 mRNA的表达水平为(2.32±0.51), 高于色素痣组织的(1.05±0.11), 差异有统计学意义(t=19.012, P < 0.05); CMM组织中SOX13蛋白阳性表达率(59.02%)高于色素痣组织(13.11%), 差异有统计学意义(P < 0.05); CMM组织中miR-185-5p与SOX13 mRNA的表达呈负相关(r=-0.635, P < 0.05); CMM组织中, miR-185-5p、SOX13表达与浸润程度和淋巴结转移有关(P < 0.05); miR-185-5p高表达组3年生存率高于miR-185-5p低表达组，差异有统计学意义(χ2=5.871, P=0.015); SOX13阳性表达组3年生存率低于SOX13阴性表达组(χ2=5.030, P=0.020); 淋巴结转移、SOX13是CMM患者不良预后的独立危险因素，而miR-185-5p是CMM患者不良预后的保护因素(P < 0.05)。结论 CMM组织中miR-185-5p呈低表达, SOX13呈高表达，且两者的表达与CMM患者淋巴结转移等临床病理特征和预后有关，或可作为CMM潜在的预后标志物。Abstract:Objective To detect the expressions of microRNA-185-5p (miR-185-5p) and SOX13 in cutaneous malignant melanoma (CMM) tissues, and to explore their clinical significance.Methods A total of 61 CMM patients who underwent surgical treatment were selected as observation objects(CMM group), and another 61 tissue specimens diagnosed as benign pigmented nevi on the skin during the same period were selected as control group, according to the expression level of miR-185-5p in CMM tissues, CMM patients were divided into high miR-185-5p expression group(31 cases, miR-185-5p expression level ≥0.47) and low miR-185-5p expression group (30 cases, miR-185-5p expression level < 0.47). According to the results of SOX13 protein expression in CMM tissue, CMM patients were divided into SOX13 positive expression group (36 cases) and SOX13 negative expression group(25 cases). Quantitative real-time fluorescent polymerase chain reaction (qRT-PCR) method to detect the expression levels of miR-185-5p and SOX13 mRNA in CMM tissues and pigmented nevus tissues; immunohistochemical method was used to detect the expression level of SOX13 protein; Pearson method was used to analyze the correlation between miR-185-5p and SOX13 mRNA expression levels in CMM tissues; Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the relationshipof the expressions of miR-185-5p and SOX13 with the survival rate of CMM patients; Cox regression model was used to analyze the prognostic influencing factors of CMM patients.Results The expression level of miR-185-5p in CMM tissue was (0.47±0.08), which was significantly lower than (1.01±0.13) in pigmented nevus tissue (t=27.630, P < 0.05); the expression level of SOX13 mRNA in CMM tissue was significantly higher than that in pigmented nevus tissue[(2.32±0.51) versus (1.05±0.11), t=19.012, P < 0.05]; the positive expression rate of SOX13 protein in CMM tissue was significantly higher than that in pigmented nevus tissue (59.02% versus 13.11%, P < 0.05); there was a negative correlation between miR-185-5p and SOX13 mRNA expression in CMM tissues (r=-0.635, P < 0.05); the expressions of miR-185-5p and SOX13 in CMM tissue were related to the degree of invasion and lymph node metastasis (P < 0.05); the 3-year survival rate of the miR-185-5p high expression group was significantly higher than that of miR-185-5p low expression group (χ2=5.871, P=0.015); the 3-year survival rate of the SOX13 positive expression group was significantly lower than that of the SOX13 negative expression group (χ2=5.030, P=0.020); lymph node metastasis and SOX13 were independent risk factors for poor prognosis of CMM patients (P < 0.05), and miR-185-5p was a protective factor for poor prognosis of CMM patients (P < 0.05).Conclusion The expression of miR-185-5p is low and the expression of SOX13 is high in CMM tissues. They are related to clinicopathological characteristics (such as lymph node metastasis) and prognosis in CMM patients, and may be used as potential prognostic markers of CMM.
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Keywords:
- microRNA-185-5p /
- SOX13 /
- cutaneous malignant melanoma /
- prognosis /
- risk factors /
- pathological features
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肺癌是威胁人类生命安全的恶性肿瘤之一，其发病率与致死率均增长较快。目前，肺癌的联合治疗技术已取得巨大进步，但患者预后仍很差, 5年生存率较低[1-2]。中医药是肺癌患者良好的辅助治疗药物，治疗效果良好，且毒性较小[3-4]。左旋含羞草碱是从含羞草中提取的一种植物氨基酸，可抑制咽鳞状细胞癌细胞生长[5]。然而，左旋含羞草碱能否调控肺癌的发生与发展尚未明确。微小RNA(miRNA)约有22个核苷酸，主要通过对靶基因的翻译抑制及mRNA降解参与疾病的进展过程。研究[6]表明，微小RNA-1301-3p(miR-1301-3p)在肺癌组织和细胞中表达增加，下调miR-1301-3p能够抑制肺癌细胞生长及迁移。本研究探讨左旋含羞草碱对肺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其可能作用机制，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 材料与试剂
人正常肺上皮细胞BEAS-2B、人肺癌细胞A549均购自美国模式培养物集存库(ATCC); DMEM培养基、胎牛血清、胰蛋白酶、二甲基亚砜、磷酸盐缓冲液、多聚甲醛、结晶紫、噻唑蓝(MTT)均由上海碧云天生物提供; Nanodrop2000c超微量分光光度计、细胞裂解液、实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)试剂、96孔反转录仪器和96孔qRT-PCR仪器购自美国Thermo Fisher公司; 寡聚核苷酸包括anti-miR-NC、miR-1301-3p抑制剂、miR-NC、miR-1301-3p模拟物均由广州锐博生物合成; Lipofectamine2000购自美国Invitrogen公司; Transwell试验所用的小室以及Matrigel基质胶购自美国Corning公司; 一抗抗体和二抗抗体由美国Santa Cruz公司提供。
1.2 方法
1.2.1 实验分组
将A549细胞以4 000个/孔的密度培养于直径9.6 cm的有盖培养皿，随后向孔中加入含不同浓度(100、200、400 μmol/L)左旋含羞草碱的DMEM培养基培养24 h[7], 分别记为左旋含羞草碱低剂量组、左旋含羞草碱中剂量组、左旋含羞草碱高剂量组，另将正常培养的A549细胞记为对照组。为探讨miR-1301-3p对肺癌细胞生物学行为的影响，本研究采用脂质体转染法将miR-1301-3p抑制剂及其对照分别转染至培养的A549细胞，分别记为anti-miR-1301-3p组、anti-miR-NC组。为验证左旋含羞草碱是否可通过调控miR-1301-3p表达而影响肺癌细胞生物学行为，本研究采用脂质体转染法将miR-1301-3p模拟物及其对照分别转染至A549细胞，转染成功后将400 μmol/L左旋含羞草碱添加到每组并培养24 h, 分别记为左旋含羞草碱+miR-1301-3p组、左旋含羞草碱+miR-NC组。
1.2.2 MTT试验
一系列处理后，收集各组A549细胞以2 000个/孔的密度培养于96孔板。根据MTT试剂盒的说明书，向培养皿每孔中加入5 mg/mL MTT试剂20 μL, 并在培养箱中孵育4 h。向每孔加入150 μL二甲基亚砜，以溶解细胞中的甲瓒。随后，使用酶标仪检测样品在490 nm处的吸光度(A)值。最后，根据所测A值计算细胞增殖抑制率，公式为(对照组A-实验组A)/(对照组A-空白组A)×100%。
1.2.3 平板克隆形成实验
不同处理后，收集各组A549细胞以200个/孔的密度培养于12孔板，于5%二氧化碳的培养箱中培养14 d, 培养期间每3 d更换1次DMEM培养基。各组A549细胞用磷酸盐缓冲液洗之后，每孔加入多聚甲醛和1%结晶紫。观察细胞集落形成情况，计数细胞克隆形成数，单个集落的判断标准是细胞团直径大于1 mm, 当集落之间出现相互融合时结束计数。
1.2.4 划痕实验
铺板之前先用马克笔在6孔板背面笔直地画3条横线作为标记，经不同处理后，收集各组A549细胞以2×105个/孔的密度培养于6孔板，放置于5%二氧化碳的培养箱中培养至细胞长满。用20 μL枪头垂直于孔板背面的横线画1条笔直的道痕，以磷酸盐缓冲液洗涤，将此时作为起始时刻，拍照后将培养板放入培养箱内继续培养24 h后拍照。应用ImageJ软件计算细胞划痕愈合率，公式为(划痕起始宽度-划痕端点宽度)/划痕起始宽度×100%。
1.2.5 Transwell实验检测细胞侵袭能力
于Transwell小室提前铺上Matrigel基质胶。不同处理后，收集各组细胞并以1×105个/孔的密度铺在小室的上室，培养48 h，同时在下室加入含10%胎牛血清的培养液作为化学引诱物。用磷酸盐缓冲液洗涤后，向每孔中加入多聚甲醛和1%结晶紫，最后于显微镜下统计侵袭细胞数。
1.2.6 qRT-PCR
依据Trizol试剂说明书提取细胞RNA，使用微量核酸蛋白分析仪分析RNA浓度，以A260 nm与A280 nm比值(A260/A280)分析RNA纯度，RNA完整性通过将RNA样品在2%琼脂糖凝胶中电泳进行分析, miRNA反转录盒子用于RNA反转录。将SYBR Green试剂10 μL、上游引物0.6 μL、下游引物0.6 μL、模板2 μL、双蒸水6.8 μL混合后，按照95 ℃预变性2 min, 95 ℃变性30 s, 60 ℃退火30 s, 72 ℃延伸30 s, 共40个循环的反应条件，在仪器上进行qRT-PCR。以 U6 为内参，采用2-△△Ct法计算miR-1301-3p相对表达量。
1.2.7 蛋白质印迹法(Western blot)
依据RIPA裂解液说明书提取细胞蛋白，将部分蛋白样品与上样缓冲液混合均匀以100 ℃水煮12 min。使用Nanodrop2000c超微量分光光度计分析剩余一部分蛋白样品浓度。根据测定的蛋白浓度计算40 μg蛋白所需体积，随后按照40 μg蛋白的量对样品进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE), 5%脱脂牛奶封闭膜2 h, 分别加入E-cadherin(1∶ 800)、N-cadherin(1∶ 800)和GAPDH(1∶ 2 000)一抗抗体稀释液，再加入二抗稀释液(1∶ 3 000), 滴加eyoECL Plus, 暗室内曝光显影。
1.3 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析, P < 0.05表示差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 左旋含羞草碱对肺癌A549细胞增殖的影响
与对照组比较，左旋含羞草碱低剂量组、中剂量组、高剂量组的肺癌A549细胞增殖抑制率均升高，细胞克隆形成数均减少，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1、图 1。
表 1 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞增殖的影响(x±s)组别 n 细胞增殖抑制率/% 细胞克隆形成数/个 对照组 3 0±0 98.39±7.12 左旋含羞草碱低剂量组 3 27.46±2.38* 77.95±6.21* 左旋含羞草碱中剂量组 3 45.82±4.42*# 61.11±5.97*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 64.85±5.54*#△ 49.16±4.39*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05;与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 2.2 左旋含羞草碱对肺癌A549细胞迁移、侵袭的影响
与对照组比较，左旋含羞草碱低剂量组、中剂量组、高剂量组的肺癌A549细胞的划痕愈合率、N-cadherin蛋白水平和侵袭细胞数均降低, E-cadherin蛋白水平均升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 2、表 2。
表 2 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞迁移、侵袭能力的影响(x±s)组别 n 划痕愈合率/% 侵袭细胞数/个 E-cadherin蛋白 N-cadherin蛋白 对照组 3 71.78±6.12 122.72±11.04 0.23±0.03 0.57±0.05 左旋含羞草碱低剂量组 3 55.12±4.17* 91.25±7.95* 0.38±0.03* 0.43±0.04* 左旋含羞草碱中剂量组 3 41.05±4.07*# 73.72±6.15*# 0.52±0.05*# 0.31±0.03*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 27.55±2.62*#△ 53.57±5.01*#△ 0.68±0.05*#△ 0.19±0.02*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05; 与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 2.3 miR-1301-3p在BEAS-2B细胞和肺癌A549细胞中的表达
A549细胞的miR-1301-3p表达量为(3.59±0.28), 高于BEAS-2B细胞的(1.00±0), 差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.4 左旋含羞草碱对肺癌A549细胞miR-1301-3p表达的影响
左旋含羞草碱低剂量组、左旋含羞草碱中剂量组、左旋含羞草碱高剂量组的miR-1301-3p表达量均高于对照组，且剂量越高, miR-1301-3p表达量越低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞miR-1301-3p表达的影响(x±s)组别 n miR-1301-3p 对照组 3 1.00±0.00 左旋含羞草碱低剂量组 3 0.81±0.06* 左旋含羞草碱中剂量组 3 0.63±0.05*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 0.47±0.04*#△ 与对照组比较, * P < 0.05;与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05;与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 2.5 下调miR-1301-3p对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的影响
与anti-miR-NC组比较, anti-miR-1301-3p组的细胞增殖抑制率、E-cadherin蛋白表达升高, miR-1301-3p表达、细胞克隆形成数、侵袭细胞数、划痕愈合率和N-cadherin蛋白表达降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 3、表 4。
表 4 干扰miR-1301-3p对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的影响(x±s)指标 anti-miR-NC组(n=3) anti-miR-1301-3p组(n=3) miR-1301-3p 1.00±0.00 0.35±0.04* 细胞增殖抑制率/% 6.24±0.45 55.33±5.12* 细胞克隆形成数/个 95.55±7.12 54.38±5.13* 划痕愈合率/% 73.11±6.41 33.51±3.26* 侵袭细胞数/个 124.04±11.35 60.53±5.34* E-cadherin蛋白 0.21±0.02 0.61±0.05* N-cadherin蛋白 0.59±0.04 0.25±0.02* 与anti-miR-NC组比较, * P < 0.05。 2.6 miR-1301-3p过表达可逆转左旋含羞草碱(400 μmol/L)对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的作用
与左旋含羞草碱+miR-NC组相比，左旋含羞草碱+miR-1301-3p组的细胞增殖抑制率、E-cadherin蛋白表达降低, miR-1301-3p表达、细胞克隆形成数、侵袭细胞数、划痕愈合率和N-cadherin蛋白表达升高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 4、表 5。
表 5 miR-1301-3p过表达逆转左旋含羞草碱对肺癌A549细胞的调控作用(x±s)指标 左旋含羞草碱+miR-NC组(n=3) 左旋含羞草碱+miR-1301-3p组(n=3) miR-1301-3p 1.00±0.00 2.77±0.25* 细胞增殖抑制率/% 66.27±5.62 29.12±2.81* 细胞克隆形成数/个 47.38±4.21 89.27±6.57* 划痕愈合率/% 26.45±2.59 60.63±6.12* 侵袭细胞数/个 52.13±5.13 106.63±11.63* E-cadherin蛋白 0.69±0.05 0.35±0.03* N-cadherin蛋白 0.18±0.02 0.48±0.04* 与左旋含羞草碱+miR-NC组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
中医药具有抗炎、抗氧化应激与抗肿瘤等功效，可用于减缓肺癌发展进程，其作用机制与调控多种基因或多条信号通路表达有关[8]。miRNA可通过靶向结合靶基因而抑制其表达或翻译，进而调控肺癌细胞生物学行为，相关研究[9-10]已证实miRNA具有作为肺癌诊断及预后生物学标志物的潜力。
左旋含羞草碱可抑制人头颈鳞状细胞癌细胞增殖，并诱导细胞凋亡[11]。研究[12]报道，左旋含羞草碱可通过介导caspase-9表达而促进骨肉瘤细胞凋亡。目前，左旋含羞草碱与肺癌相关性的研究尚极少见，本研究发现左旋含羞草碱可抑制肺癌细胞增殖。上皮-间充质转化(EMT)是一种有助于癌细胞转移的进程，在此转化过程中，癌细胞能同时具有间质性和上皮性特征，另外还涉及N-cadherin表达上调和E-cadherin下调[13-14]。本研究结果显示，左旋含羞草碱能够降低肺癌细胞中N-cadherin蛋白水平和细胞侵袭能力，并增加E-cadherin表达，表明左旋含羞草碱能够抑制肺癌细胞迁移及侵袭，这可能与其能抑制EMT有关。
研究[15]显示, miR-1301-3p能促进胃癌细胞增殖和克隆形成。miR-1301-3p在非小细胞肺癌组织和细胞中表达水平升高，并可通过靶向调控Thy-1表达而促进非小细胞肺癌发展，或可作为评估患者预后的潜在生物学标志物[16]。本研究结果显示，肺癌细胞中miR-1301-3p表达量升高，而左旋含羞草碱可抑制肺癌细胞中的miR-1301-3p表达。本研究还发现，下调miR-1301-3p能够抑制肺癌细胞增殖、迁移和侵袭，而miR-1301-3p过表达可逆转左旋含羞草碱对肺癌细胞恶性表型的抑制作用。由此提示，左旋含羞草碱可通过下调miR-1301-3p表达而抑制肺癌细胞增殖、迁移及侵袭。
综上所述，左旋含羞草碱通过下调miR-1301-3p表达而抑制肺癌细胞增殖、侵袭和迁移能力，或可成为治疗肺癌的新型药物。但本研究未探讨miR-1301-3p调控肺癌进程的具体机制，未来还需进一步深入研究。
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图 4 Kaplan-Meier生存曲线分析CMM组织中miR-185-5p和SOX13表达水平与CMM患者生存率的关系
A: miR-185-5p高表达和miR-185-5p低表达患者累计生存曲线; B: SOX13阴性表达和SOX13阳性表达患者累计生存曲线。
表 1 qRT-PCR检测的引物序列
基因 上游引物5′-3′ 下游引物5′-3′ SOX13 CCAGAGGGTAATGGGTCCC TGGCTTCCATAGAGTTCCTTCC miR-185-5p GGTGGAGAGAAAGGCAGT TGCGTGTCGTGGAGTC U6 AACGCTTCACGAATTTGCGT TTGCGAAGTGCTTAAACGCA GAPDH GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG 
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表 2 SOX13蛋白在CMM组织与色素痣组织中的表达
指标 组织 n - + 阳性率/% SOX13蛋白 色素痣组织 61 53 8 13.11 CMM组织 61 25 36 59.02* 与色素痣组织比较, *P < 0.05。
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表 3 miR-185-5p、SOX13与CMM临床病理特征的关系[n(%)]
临床病理特征 n miR-185-5p
高表达组(n=31)miR-185-5p
低表达组(n=30)χ2 P SOX13
阳性表达组(n=36)SOX13
阴性表达组(n=25)χ2 P 性别 男 38 18(47.37) 20(52.63) 0.480 0.488 21(55.26) 17(44.74) 0.587 0.444 女 23 13(56.52) 10(43.48) 15(65.22) 8(34.78) 年龄 < 60岁 36 21(55.26) 15(44.74) 1.984 0.159 23(63.89) 13(36.11) 0.862 0.353 ≥60岁 25 10(46.94) 15(53.06) 13(52.00) 12(48.00) 肿瘤直径 < 2 cm 27 11(40.74) 16(59.26) 1.969 0.161 14(51.85) 13(48.15) 1.028 0.311 ≥2 cm 34 20(58.82) 14(41.18) 22(64.71) 12(35.29) 发病部位 头颈部 26 11(42.31) 15(57.69) 1.324 0.516 17(65.38) 9(24.62) 1.962 0.375 躯干部 12 7(58.33) 5(41.67) 5(41.67) 7(58.33) 四肢 23 13(56.52) 10(43.48) 14(60.87) 9(39.13) 浸润程度 原位 20 14(70.00) 6(30.00) 4.380 0.036 8(40.00) 12(60.00) 4.449 0.035 浸润 41 17(41.46) 24(58.54) 28(68.29) 13(31.71) 肿瘤分期 Ⅰ~Ⅱ期 29 16(55.17) 13(44.83) 0.419 0.517 20(68.97) 9(31.03) 2.262 0.133 Ⅲ~Ⅳ期 32 15(46.88) 17(53.12) 16(50.00) 16(50.00) 淋巴结转移 有 33 12(36.36) 21(63.64) 6.011 0.014 25(75.76) 8(24.24) 8.331 0.004 无 28 19(67.86) 9(32.14) 11(39.29) 17(60.71)
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表 4 影响CMM患者预后的单因素和多因素Cox分析结果
影响因素 单因素分析 多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 性别 1.147 0.358~3.672 0.121 － － － 年龄 1.027 0.256~4.123 0.113 － － － 肿瘤直径 1.352 0.621~2.945 0.205 － － － 发病部位 1.071 0.252~4.554 0.271 － － － 浸润程度 1.180 0.305~4.567 0.153 － － － 肿瘤分期 2.611 1.603~4.255 0.017 1.842 0.619~5.482 0.071 淋巴结转移 2.400 1.521~3.788 0.005 2.227 1.357~3.654 0.007 miR-185-5p 0.478 0.291~0.784 0.003 0.556 0.372~0.831 0.004 SOX13 2.239 1.384~3.621 0.011 2.437 1.556~3.816 0.005
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