Clinical characteristics of pregnant woman in advanced maternal age and effect of pregnancy tests for pregnancy risks
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摘要:目的 探讨高龄孕产妇临床特征及高龄、孕检对妊娠合并症或并发症的影响。方法 选取南宁市6个城区111 804例孕产妇，按照年龄划分为低龄组(年龄<35岁)和高龄组(年龄≥35岁)，回顾性分析孕产妇临床特征、妊娠合并症或并发症等资料。结果 高龄组孕早期检查和孕检次数≥5次者占比低于低龄组，而孕次≥3次、经产、剖宫产史、人工或自然流产≥3次、辅助生殖技术受孕、多胎、孕期接触可疑致畸物质、重度高危妊娠者占比高于低龄组，差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，高龄是妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、甲状腺功能亢进或低下、贫血、卵巢或子宫肿瘤、子痫前期、胎盘早剥、前置胎盘、胎膜早破、胎位异常、产后出血、羊水过多的危险因素(P<0.05); 孕检次数≥5次是高龄孕产妇胎盘早剥和胎膜早破的保护因素(P<0.05)。结论 高龄能增加妊娠合并症和并发症的风险，临床应加强高龄孕产妇围产期保健管理工作。Abstract:Objective To investigate the clinical characteristics of pregnant woman in advanced maternal age and the effect of advanced maternal age and pregnancy tests on comorbidity and complications of pregnancy.Methods A total of 111 804 pregnant women from six urban areas of Nanning City were selected and divided into low maternal age group (age<35 years old) and advanced maternal age group (age≥35 years old). The clinical characteristics, pregnancy comorbidity or complications of pregnant women were analyzed retrospectively.Results The proportions of cases with early pregnancy examination and number of pregnancy tests ≥5 in the advanced maternal age group were significantly lower than those in the low maternal age group, while the proportions of cases with number of pregnancy ≥3, history of childbirth, history of cesarean section, artificial or spontaneous abortion ≥3 times, reproductive technology assisted pregnancy, multiple pregnancy, exposure to suspicious teratogenic substances during pregnancy and severe high-risk pregnancy were significantly higher than those in the low maternal age group (P<0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that advanced maternal age was the risk factor for gestational hypertension, gestational diabetes, hyperthyroidism or hypothyroidism, anemia, ovarian or uterine tumors, preeclampsia, placental abruption, placenta previa, premature rupture of membranes, abnormal placenta, postpartum hemorrhage and amniotic fluid, while pregnancy tests ≥5 times was the protective factor for placental abruption and premature rupture of membranes in pregnant women with advanced maternal age (P<0.05).Conclusion Advanced maternal age can increase the risk of pregnancy comorbidity and complications, so we should strengthen the perinatal health care management services for pregnant women with advanced maternal age.
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急性心力衰竭(AHF)为临床较常见的心脏急症，心力衰竭急性发作或持续加重引发心脏负荷增大、收缩力下降、急性心排量骤降等临床综合征，严重者还可出现急性肺水肿、急性肾衰竭、心源性休克等情况。尽管AHF的药物和非药物治疗方法已取得较大进展，但患者预后仍较差[1], 这可能因为诱因存在多样性和病理机制尚未完全明确。研究[2-3]证实，心肌氧化应激时形成的过量氧自由基与心血管疾病尤其是AHF的发生发展密切相关。胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)可存在于血管内皮细胞的Weibel Palade小体上[4], 能促使血管内皮细胞产生活性氧(ROS), 加重心肌细胞氧化损伤和衰老，参与射血分数保留型心力衰竭的发生发展[5]。沉默信息调节因子4(SIRT4)是一种主要存在于线粒体中的NAD+依赖性蛋白质脱酰酶，除参与线粒体功能调节外，还参与机体炎症反应和氧化应激反应等过程[6]。LUO Y X等[7]发现, SIRT4可通过升高小鼠体内ROS水平，加速血管紧张素(AngⅡ)诱导的病理性心肌肥大，提示SIRT4可能与AHF的发生发展及预后有关。本研究探讨AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4表达水平变化情况及其与预后的关系，以期改善AHF的治疗效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年4月—2023年1月廊坊市中医医院收治的151例AHF患者纳入AHF组。纳入标准: ①符合《中国急性心力衰竭急诊临床实践指南(2017)》[8]中AHF诊断标准者; ②首次发病，纽约心脏病协会(NYHA)分级≥2级者; ③发病后24 h内入院者; ④知晓研究内容，配合治疗，签署知情同意书者。排除标准: ①入院后24 h死亡者; ②合并严重肝、肾、肺疾病者; ③合并其他心血管疾病者; ④合并自身免疫系统疾病或恶性肿瘤者。按照1∶1比例另选取151例同期同年龄段健康体检者纳入对照组，体检者均身体健康。对照组男84例，女67例; 年龄53~80岁，平均(64.30±5.23)岁; 体质量指数(BMI)18~38 kg/m2, 平均(22.83±2.59) kg/m2; 舒张压66~98 mmHg, 平均(77.81±5.81) mmHg; 收缩压93~162 mmHg, 平均(119.46±13.15) mmHg; 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)1.55~3.24 mmol/L, 平均(2.44±0.40) mmol/L; 有饮酒史37例，有吸烟史49例。AHF组男89例，女62例; 年龄53~79岁，平均(64.99±5.65)岁; BMI 18~38 kg/m2, 平均(23.13±3.17) kg/m2; 舒张压65~98 mmHg, 平均(78.12±7.20) mmHg; 收缩压93~165 mmHg, 平均(120.39±12.66) mmHg; LDL-C 1.49~3.66 mmol/L, 平均(2.46±0.44) mmol/L; 有饮酒史35例，有吸烟史52例; 病情严重程度分级[8]为Ⅱ级49例、Ⅲ级79例、Ⅳ级23例。2组研究对象的基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审核批准(批号2022-1102-01)。
1.2 研究方法
采集对照组(体检当日)和AHF组(入院次日)研究对象晨起空腹肘静脉血样3 mL, 3 000转/min离心10 min后，分离血清, -80 ℃冷冻保存。采用酶联免疫吸附法检测2组血清IGFBP-7、SIRT4、N-末端钠尿肽前体(NT-proBNP)和ROS水平，检测试剂盒购自研生生物科技有限公司，所用仪器为BioTek Synergy H1多功能酶标仪。
1.3 观察指标
① 比较对照组和AHF组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平。②比较AHF组不同病情患者的血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平。③对AHF组患者进行为期12个月的随访，记录患者不良心血管事件发生情况，包括复发性心绞痛、再发心力衰竭、心肌梗死、心源性死亡等，并据此将患者分为预后良好者和预后不良者。④比较不同预后患者的性别、年龄、BMI、血压、LDL-C、饮酒史、吸烟史、病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件分析数据。计数资料和等级资料均以[n(%)]表示，组间分析分别采用χ2检验和秩和检验。符合正态分布的计量资料以(x±s)描述, 2组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析; 不符合正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]描述，比较采用Mann-whitney U检验。相关性分析采用Pearson相关系数法; 影响因素分析采用多因素Logistic回归分析法; 预测效能采用受试者工作特征(ROC)曲线评估，效能比较行Z检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比较
AHF组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS表达水平均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比较(x±s)[M(P25, P75)]组别 n IGFBP-7/(μg/L) SIRT4/(nU/mL) NT-proBNP/(ng/L) ROS/(ng/mL) 对照组 151 50.11±12.86 30.93±9.27 206.01(157.69, 239.64) 13.83±3.10 AHF组 151 135.60±35.23* 75.23±20.92* 2 698.91(1 487.28, 4 192.45)* 30.86±9.02* IGFBP-7: 胰岛素样生长因子结合蛋白-7; SIRT4: 沉默信息调节因子4; NT-proBNP: N-末端钠尿肽前体; ROS: 活性氧。
与对照组比较, *P < 0.05。2.2 不同病情分级AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比较
AHF组患者中，病情分级Ⅳ级者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平高于Ⅲ级者和Ⅱ级者，Ⅲ级者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平高于Ⅱ级者，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 不同病情分级患者血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP和ROS水平比较(x±s)[M(P25, P75)]病情分级 n IGFBP-7/(μg/L) SIRT4/(nU/mL) NT-proBNP/(ng/L) ROS/(ng/mL) Ⅱ级 49 107.80±35.44 57.66±12.53 1 266.79(772.82, 2 027.66) 23.13±6.50 Ⅲ级 79 141.18±22.74* 77.50±16.05* 3 047.13(1 896.74, 4 131.54)* 31.88±5.92* Ⅳ级 23 175.71±14.67*# 104.34±12.05*# 5 535.59(4 578.72, 6 461.09)*# 43.79±5.09*# 与Ⅱ级比较, *P < 0.05; 与Ⅲ级比较, #P < 0.05。 2.3 不同预后AHF患者基本资料、血清指标表达水平比较
截至随访结束, 48例AHF患者预后不良(31.79%), 其中复发性心绞痛18例(37.50%)、心力衰竭14例(29.17%)、心肌梗死12例(25.00%)、心源性死亡4例(8.33%)。预后不良者在性别、年龄、BMI、舒张压、收缩压、LDL-C、饮酒史、吸烟史方面与预后良好者比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 但预后不良者病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS表达水平均高于预后良好者，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 不同预后AHF患者基本资料、血清指标表达水平比较[n(%)](x±s)[M(P25, P75)]指标 预后良好者(n=103) 预后不良者(n=48) χ2/t/Z P 性别 男 57(55.34) 32(66.67) 1.736 0.188 女 46(44.66) 16(33.33) 年龄/岁 64.44±5.40 66.17±6.02 1.765 0.080 体质量指数/(kg/m2) 23.23±2.65 22.92±4.10 0.570 0.570 舒张压/mmHg 77.50±6.83 79.46±7.84 1.569 0.119 收缩压/mmHg 119.30±13.56 122.73±10.20 1.569 0.119 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 2.42±0.44 2.55±0.44 1.726 0.086 饮酒史 22(21.36) 13(27.08) 0.602 0.438 吸烟史 31(30.10) 21(43.75) 2.703 0.100 病情分级 Ⅱ级 41(39.81) 8(16.67) 18.961 < 0.001 Ⅲ级 54(52.43) 25(52.08) Ⅳ级 8(7.77) 15(31.25) 胰岛素样生长因子结合蛋白-7/(μg/L) 124.63±34.91 159.16±22.01 6.288 < 0.001 沉默信息调节因子4/(nU/mL) 68.28±17.78 89.87±19.57 6.727 < 0.001 N-末端钠尿肽前体/(ng/L) 2 106.30(1 207.98, 3 178.20) 4 474.21(2 810.11, 5 476.59) 5.918 < 0.001 活性氧/(ng/mL) 27.95±7.41 37.09±9.06 6.567 < 0.001 2.4 AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4与NT-proBNP、ROS的相关性分析
相关性分析结果显示, AHF患者血清IGFBP-7、SIRT4水平均分别与血清NT-proBNP、ROS水平呈正相关(r=0.523、0.498、0.578、0.557, P < 0.05), 见图 1。
2.5 AHF患者预后的影响因素分析
以患者预后为因变量(预后良好=0，预后不良=1), 以病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平为自变量(病情分级赋值: Ⅱ级=0, Ⅲ级=1, Ⅳ级=2; IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS分别原值代入)，进行多因素Logistic回归分析。分析结果显示，病情分级和血清IGFBP-7、SIRT4、NT-proBNP、ROS水平均为AHF患者预后的独立影响因素(P < 0.05), 见表 4。
表 4 AHF患者预后影响因素的多因素Logistic回归分析结果因素 β SE Wald χ2 P OR(95%CI) 病情分级 0.371 0.166 4.995 0.026 1.449(1.174~3.692) 胰岛素样生长因子结合蛋白-7 0.285 0.121 5.548 0.019 1.328(1.136~5.041) 沉默信息调节因子4 0.329 0.159 4.282 0.038 1.390(1.215~5.732) N-末端钠尿肽前体 0.221 0.110 4.036 0.041 1.247(1.086~3.119) 活性氧 0.432 0.183 5.573 0.019 1.540(1.352~7.415) 2.6 血清IGFBP-7、SIRT4对AHF患者预后不良的预测效能
ROC曲线分析结果显示，血清IGFBP-7、SIRT4、ROS对AHF患者预后不良均具有一定预测价值，曲线下面积(AUC)分别为0.794、0.795、0.778, 且血清IGFBP-7、SIRT4、ROS联合预测AHF患者预后不良的AUC大于单独检测(Z=2.590、2.432、2.563, P < 0.05), 见表 5、图 2。
表 5 血清IGFBP-7、SIRT4、ROS对AHF患者预后不良的预测效能指标 敏感度 特异度 最佳截断值 P AUC(95%CI) 胰岛素样生长因子结合蛋白-7/(μg/L) 0.688 0.786 149.09 < 0.001 0.794(0.722~0.864) 沉默信息调节因子4/(nU/mL) 0.792 0.641 73.94 < 0.001 0.795(0.720~0.871) 活性氧/(ng/mL) 0.667 0.816 35.77 < 0.001 0.778(0.692~0.865) 三者联合 0.917 0.864 — < 0.001 0.909(0.858~0.959) 3. 讨论
研究[9-10]证实，心肌组织氧化应激与心力衰竭的发生发展密切相关，但具体作用机制目前尚未明确。氧自由基可通过直接损伤心肌细胞及其超微结构造成心肌损伤，或通过调控细胞信号转导通路，启动心肌细胞凋亡，减少心肌细胞数目，导致心肌纤维化和心室重构，进而引发心力衰竭[2]。
IGFBP-7属于胰岛素样生长因子结合蛋白家族成员，可与胰岛素样生长因子(IGF)结合，拮抗其与相应受体结合，从而参与细胞增殖、衰老、凋亡等生理过程[11]。人类心肌细胞转录组和血浆蛋白质组综合分析[12]表明, IGFBP-7属于降解转化生长因子-β(TGF-β)下游细胞因子，可由衰竭的心肌细胞分泌，通过HtrA丝氨酸肽酶3(Htra3)-TGF-β-IGFBP-7途径调节心肌细胞稳态和心脏纤维化。BARROSO M C等[13]研究发现, IGFBP-7在健康体检者、无症状左室舒张功能不全者、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)患者体内的表达水平呈显著升高趋势，且IGFBP-7表达水平升高可能反映舒张功能恶化、心脏代谢紊乱和结构不良等。HAGE C等[5]研究显示, IGFBP-7可能通过炎症和氧化应激反应促进心力衰竭的发生发展, HFpEF者体内IGFBP-7轻微上调表达，且其表达水平与心脏舒张功能障碍、心力衰竭病情严重程度和预后均显著相关; IGFBP-7在射血分数降低的心力衰竭患者体内显著升高，且其表达水平与病情严重程度有关，但与患者预后无关。SIRT4属于Ⅱ型Sirtuins家族成员之一，主要分布于线粒体中，可通过乙酰辅酶A广泛参与机体代谢调控。研究[14]证实，沉默信息调节因子(SIRT)3和SIRT7可调节心肌细胞凋亡和氧化应激反应，抑制心肌肥大, SIRT6可减轻心脏肥厚，但SIRT4在心脏中的作用尚未明确。ZHANG S J等[15]研究显示, SIRT4敲除能显著逆转参附强心饮对新生大鼠心肌细胞氧化应激、炎症和凋亡的影响。KOENTGES C等[16]研究显示, SIRT4表达增加会加速小鼠心力衰竭发展，这可能与其加重细胞线粒体氧化应激有关。
本研究结果显示, AHF组血清IGFBP-7、SIRT4水平显著高于对照组, IGFBP-7、SIRT4表达水平随着AHF患者病情分级的增加而显著升高，且与NT-proBNP、ROS表达水平呈正相关，提示血清IGFBP-7、SIRT4在AHF患者体内呈高表达，与既往研究[5, 16]结论相似。本研究还发现, AHF组预后不良者血清IGFBP-7、SIRT4水平显著高于预后良好者，且血清IGFBP-7、SIRT4高表达是AHF患者预后不良的危险因素，提示血清IGFBP-7、SIRT4水平对AHF患者预后具有一定预测作用。此外，本研究通过ROC曲线评估血清IGFBP-7、SIRT4、ROS水平对AHF患者预后的预测效能，发现血清IGFBP-7、SIRT4、ROS联合预测AHF预后不良的AUC为0.909, 预测效能较高。因此，临床应重视血清IGFBP-7、SIRT4高表达的AHF患者的长期管理工作，积极预防不良心血管事件的发生，从而降低患者再入院率和病死率。
综上所述, IGFBP-7、SIRT4在AHF患者血清中呈高表达，且其表达水平与病情分级和预后显著相关，两者联合检测对患者预后具有较高的预测价值，或可为AHF发生发展机制、靶向治疗方法研究等提供新的思路。然而本研究未纳入治疗因素、生活条件、心理健康状况、自我管理能力等因素对预后进行预测，导致结果可能存在一定偏倚性，后续应扩大样本量开展更深入的研究加以验证。
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表 1 高龄组和低龄组孕产妇基本特征[n(%)]
基本特征 低龄组
(n=97 756)高龄组
(n=14 048)孕早期检查 55 887(57.17) 7 607(54.15)* 孕检次数 0~4次 63 411(64.87) 9 847(70.10)* ≥5次 34 345(35.13) 4 201(29.90)* 孕次 1~2次 68 136(69.70) 5 223(37.18)* ≥3次 29 620(30.30) 8 825(62.82)* 产次 初产 58 294(59.63) 3 889(27.68)* 经产 39 462(40.37) 10 159(72.32)* 早产史 324(0.33) 53(0.38) 剖宫产史 4 475(4.58) 1 700(12.10)* 人工或自然流产 ≤1次 93 571(95.72) 12 600(89.69)* 2次 2 906(2.97) 849(6.04)* ≥3次 1 279(1.31) 599(4.26)* 辅助生殖技术受孕 829(0.85) 365(2.60)* 多胎 2 815(2.88) 670(4.77)* 孕期接触可疑致畸物质 37(0.04) 14(0.10)* 重度高危妊娠 7 704(7.88) 3 301(23.50)* 与低龄组比较, * P<0.05。 
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表 2 高龄组和低龄组孕产妇妊娠合并症和并发症发生情况[n(%)]
合并症/并发症 低龄组(n=97 756) 高龄组(n=14 048) 妊娠期高血压 999(1.02) 368(2.62)* 妊娠期糖尿病 4 020(4.11) 1 232(8.77)* 妊娠合并心脏病 105(0.11) 20(0.14) 甲状腺功能亢进或低下 647(0.66) 136(0.97)* 贫血 1 260(1.29) 254(1.81)* 卵巢或子宫肿瘤 414(0.42) 212(1.51)* 子痫前期 1 426(1.46) 458(3.26)* 胎盘早剥 296(0.30) 71(0.51)* 前置胎盘 830(0.85) 281(2.00)* 胎膜早破 3 763(3.85) 611(4.35)* 胎儿窘迫 3 606(3.69) 499(3.55) 胎位异常 1 676(1.71) 360(2.56)* 产后出血 1 632(1.67) 475(3.38)* 羊水过多 266(0.27) 78(0.56)* 与低龄组比较, * P<0.05。
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表 3 以低龄为对照的妊娠合并症和并发症的非条件Logistic回归分析
变量 单因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析* P OR 95%CI P OR 95%CI 妊娠期高血压 < 0.001 2.61 2.31~2.94 < 0.001 2.50 2.20~2.85 妊娠期糖尿病 < 0.001 2.24 2.10~2.40 < 0.001 2.27 2.11~2.44 甲状腺功能亢进或低下 < 0.001 1.47 1.22~1.77 < 0.001 1.47 1.21~1.79 贫血 < 0.001 1.41 1.23~1.62 0.005 1.23 1.06~1.42 卵巢或子宫肿瘤 < 0.001 3.60 3.05~4.26 < 0.001 4.44 3.70~5.34 子痫前期 < 0.001 2.28 2.05~2.53 < 0.001 2.28 2.03~2.55 胎盘早剥 < 0.001 1.67 1.29~2.17 < 0.001 1.67 1.27~2.21 前置胎盘 < 0.001 2.38 2.08~2.73 < 0.001 2.01 1.74~2.33 胎膜早破 0.004 1.14 1.04~1.24 < 0.001 1.43 1.31~1.57 胎位异常 < 0.001 1.51 1.34~1.69 < 0.001 1.36 1.20~1.53 产后出血 < 0.001 2.06 1.86~2.29 < 0.001 1.74 1.56~1.95 羊水过多 < 0.001 2.05 1.59~2.64 0.001 1.60 1.23~2.09 *表示妊娠合并症和并发症经过孕早期检查、孕检次数、孕次、产次、早产史、剖宫产史、人工或自然流产史、辅助生殖技术受孕、多胎、孕期接触可疑致畸物质等因素调整后的多因素分析。
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表 4 以孕检次数<5次为对照的高龄孕产妇妊娠并发症的非条件Logistic回归分析
变量 单因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析* P OR 95%CI P OR 95%CI 子痫前期 0.758 0.97 0.79~1.19 0.329 0.89 0.71~1.12 胎盘早剥 0.001 0.30 0.14~0.62 0.003 0.30 0.14~0.66 前置胎盘 0.696 1.05 0.81~1.36 0.714 0.95 0.71~1.26 胎膜早破 0.215 0.89 0.74~1.07 0.048 0.82 0.67~1.00 胎位异常 < 0.001 2.02 1.64~2.50 < 0.001 1.66 1.30~2.11 产后出血 0.220 0.88 0.72~1.08 0.160 0.85 0.67~1.07 羊水过多 0.936 0.98 0.60~1.60 0.757 1.09 0.63~1.91 *表示妊娠并发症经过孕早期检查、孕检次数、孕次、产次、早产史、剖宫产史、人工或自然流产史、辅助生殖技术受孕、多胎、孕期接触可疑致畸物质等因素调整后的多因素分析。
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