Detection of methylation status of death-related protein kinase 1, KLF4 and O6-methylguanine-DNA methyltransferase and their relationships with humanpapillomavirus type 16
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摘要:目的 检测宫颈癌组织死亡相关蛋白激酶1(DAPK1)、KLF4、6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子区域甲基化状态，初步探讨其甲基化状态与宫颈癌人乳头瘤病毒16(HPV16)感染的关系。方法 选取宫颈癌患者103例为宫颈癌组，另选取同期年龄相匹配的慢性子宫颈炎患者110例为对照组。检测2组宫颈脱落组织DAPK1、KLF4、MGMT基因甲基化状态。通过人乳头瘤病毒检测HPV16感染情况，分析宫颈癌组织DAPK1、KLF4、MGMT基因甲基化与HPV16感染相关性。结果 与对照组相比，宫颈癌组患者HPV16感染阳性率升高，差异有统计学意义(P < 0.05); 与对照组相比，宫颈癌组DAPK1、KLF4、MGMT基因异常甲基化率升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。分化程度低、TNM分期Ⅲ~Ⅳ期、有淋巴结转移及有远处转移患者宫颈癌组织DAPK1、KLF4、MGMT甲基化率高于分化程度高、中及TNM分期Ⅰ~Ⅱ、无淋巴结转移、无远处转移患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。与HPV16感染阴性相比, HPV16感染阳性患者中APK1、KLF4、MGMT甲基化比例升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。HPV16感染情况与APK1、KLF4、MGMT甲基化相关(r=0.454, 0.497, 0.307, P < 0.05)。结论 HPV16感染可能与APK1、KLF4、MGMT甲基化有关, HPV16感染可能通过影响APK1、RAR-β、MGMT基因甲基化促进宫颈癌的发展。
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关键词:
- 宫颈癌 /
- 人乳头瘤病毒感染 /
- 死亡相关蛋白激酶1 /
- 6氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 /
- 甲基化
Abstract:Objective To detect the methylation status of death-related protein kinase 1 (DAPK1), KLF4 and O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter region in cervical cancer tissues, and to preliminarily explore the relationship between their methylation status and human papillomavirus type 16 (HPV16) infection of cervical cancer.Methods A total of 103 patients with cervical cancer were selected as cervical cancer group, and another 110 patients of chronic cervicitis with matched age in the same period were selected as control group. The methylation status of DAPK1, KLF4 and MGMT genes in cervical exfoliated tissues of the two groups were detected. HPV16 infection was detected by human papillomavirus, and the correlations of DAPK1, KLF4 and MGMT gene methylation with HPV16 infection were analyzed.Results Compared with the control group, the positive rate of HPV16 infection in cervical cancer group was significantly increased (P < 0.05); compared with the control group, the abnormal methylation rates of DAPK1, KLF4 and MGMT genes in cervical cancer group were significantly increased (P < 0.05). The methylation rates of DAPK1, KLF4 and MGMT in cervical cancer tissues in patients with low differentiation, TNM stage Ⅲ to Ⅳ, lymph node metastases and distant metastases were significantly higher than those in patients with moderate to high differentiation, TNM stage Ⅰ to Ⅱ, without lymph node metastasis and without distant metastasis (P < 0.05). Compared with the negative HPV16 infection, the methylation rates of DAPK1, KLF4 and MGMT in HPV16 positive patients were increased significantly (P < 0.05). HPV16 infection was associated with methylation of DAPK1, KLF4 and MGMT (r=0.454, 0.497 and 0.307, P < 0.05).Conclusion HPV16 infection may be related to the methylation of DAPK1, KLF4 and MGMT. HPV16 infection may promote the development of cervical cancer by influencing methylation of DAPK1, KLF4 and MGMT genes. -
高尿酸血症(HUA)是尿酸生成过多和/或排泄减少引起的代谢异常综合征, HUA与高血压、心脑血管疾病、代谢综合征、慢性肾脏疾病(CKD)密切相关[1]。同时，CKD患者SUA水平升高较为常见，并可随着肾小球滤过率的下降而升高。本文采用横断面研究设计，探讨体检人群SUA与肾小球滤过率的相关性，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2009—2010年在本院进行体检者2 753例为研究对象，收集受试者的性别、年龄、身高、体质量、血压等基本信息，记录该人群SUA、肌酐(SCr)、尿素氮、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等生化指标。排除标准: ①合并肾囊肿、泌尿系感染及结石、肾移植、血液腹膜透析、血液系统疾病、恶性肿瘤及急性感染中毒的患者; ②近期服用影响尿酸代谢药物(如噻嗪类利尿剂、阿司匹林、吡嗪酰胺等)的患者; ③心脏、肺、肝脏等主要脏器功能中度以上受损者; ④检查项目不全者。
1.2 研究方法
1.2.1 调查资料
收集体质量、体质量指数(BMI)、身高、血压、SUA、SCr、尿素氮、血糖、血脂等生化指标[2]。
1.2.2 SUA检测
采用尿酸酶过氧化物酶法。正常参考值范围: 155~357 μmol/L。SUA≥420 μmol/L定为HUA[3]。根据SUA水平的四分位数将研究人群分为4组，即Ⅰ组的SUA≤246.65 μmol/L, Ⅱ组的SUA>246.65~309.30 μmol/L, Ⅲ组的SUA>309.30~365.55 μmol/L, Ⅳ组的SUA>365.55 μmol/L。
1.2.3 估算的肾小球滤过率(eGFR)
采用2009年慢性肾病流行病学合作研究组(CKD-EPI)公式计算eGFR[4]。男性SCr≤0.9 mg/dL时, eGFr=141×(SCr/0.9)-0.411×0.993年龄; SCr>0.9 mg/dL时, eGFr=141×(SCr/0.9)-1.209×0.993年龄。女性SCr≤0.7 mg/dL时, eGFr=144×(SCr/0.7)-0.329×0.993年龄; SCr>0.7 mg/dL时, eGFr=144×(SCr/0.7)-1.209×0.993年龄。《内科学(第9版)》[5]中CKD的定义: 各种原因引起的肾脏结构或功能异常≥3个月，包括出现肾脏损伤标志(白蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关病变、组织学检查异常及影像学检查异常)或有肾移植病史，伴或不伴肾小球滤过率下降; 或不明原因的eGFR下降( <60 mL/min)≥3个月。
1.3 统计学方法
采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。对研究对象进行一般描述和假设检验，计量资料的描述采用均数(x±s)标准差表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析。计数资料的描述采用[n(%)]表示，组间比较采用卡方χ2检验。多个均数的两两比较采用SNK-q检验。采用Pearson相关分析评估SUA水平与eGFR的相关性。采用多因素Logistic回归分析探讨不同水平SUA与CKD的相关性。P <0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入2 753例受试者，平均年龄(62.27±11.65)岁，其中男1 878例(68.22%), 平均年龄(62.36±12.25)岁，女875例(31.78%), 平均年龄(62.08±10.23)岁; 合并HUA者283例，其中男258例，女25例, HUA总患病率为10.28%, 男性患病率为13.73%, 女性为2.86%, 男性患病率高于女性，差异有统计学意义(P <0.001); 40岁以上各年龄组男性HUA患病率均高于女性，差异有统计学意义(P <0.05), 其中31~40岁年龄组男性HUA患病率最高，为21.15%, 41~50岁年龄组次之，为19.69%; >70岁年龄组女性HUA患病率最高，为7.21%。见表 1。
表 1 不同性别、年龄组HUA患病率比较年龄段 男性 女性 χ2 P 人数 检出人数 检出率/% 人数 检出人数 检出率/% 21~30岁 37 2 5.41 10 0 0 0.565 0.452 31~40岁 52 11 21.15 5 0 0 1.311 0.252 41~50岁 127 25 19.69 36 1 2.78 5.981 0.014 51~60岁 676 63 9.32 405 3 0.74 32.514 0.025 61~70岁 451 78 17.29 211 6 2.84 27.097 < 0.001 > 70岁 535 79 14.77 208 15 7.21 7.735 0.005 总计 1 878 258 13.73 857 25 2.86 76.622 < 0.001 趋势性χ2 24.800 21.187 P < 0.001 0.001 2.2 不同SUA水平下的体检指标比较
根据HUA水平的四分位数将研究对象分为Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组，结果显示, 4组患者的男性比率、年龄、BMI、收缩压、舒张压、甘油三酯、低密度脂蛋白、尿素氮、SCr随SUA水平升高而升高，高密度脂蛋白、eGFR随SUA水平升高而下降，差异有统计学意义(P <0.001)。不同HUA水平下，空腹血糖、总胆固醇水平不同，差异有统计学意义(P <0.001)。4组进行两两比较，结果显示男性比率、BMI、甘油三酯、血尿素氮、SCr的差异均有统计学意义(P <0.001)。见表 2。
表 2 不同SUA水平下的体检指标比较(x±s)[n(%)]变量 Ⅰ组(n=688) Ⅱ组(n=689) Ⅲ组(n=688) Ⅳ组(n=688) χ2/ F P SUA/(μmol/L) 197.20±47.06 278.10±18.12 337.06±16.62 421.17±47.75 4 826.15 < 0.001 男 315(45.78) 433(62.84) 523(76.02) 607(88.23) 315.21 < 0.001 年龄/岁 61.13±10.41 61.51±11.94 62.63±10.67 63.81±13.19 7.45 < 0.001 BMI/(kg/m2) 23.07±2.84 23.87±3.08 24.80±2.81 25.13±2.96 69.56 < 0.001 收缩压/mmHg 123.84±19.75 125.44±21.43 129.87±18.20 130.92±17.62 21.54 < 0.001 舒张压/mmHg 76.16±11.94 77.3±12.43 80.44±10.84 81.06±10.87 29.24 < 0.001 总胆固醇/(mmol/L) 5.07±1.33 5.34±0.93 5.26±1.00 5.36±0.98 10.49 < 0.001 甘油三酯/(mmol/L) 1.29±0.84 1.45±0.79 1.63±0.87 1.86±1.45 40.75 < 0.001 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.30±0.41 1.33±0.31 1.21±0.28 1.19±0.28 29.29 < 0.001 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.11±0.91 3.29±0.68 3.30±0.74 3.33±0.73 10.96 < 0.001 空腹血糖/(mmol/L) 5.49±1.65 5.68±1.18 5.80±1.18 5.67±0.89 6.97 < 0.001 尿素氮/(mmol/L) 5.25±1.60 5.57±1.47 5.82±1.32 6.06±1.87 33.43 < 0.001 SCr/(μmol/L) 64.32±30.26 72.04±14.85 79.63±15.11 89.49±41.92 101.88 < 0.001 eGFR/[mL/(min·1.73 m2)] 94.16±23.40 93.44±17.83 86.66±17.28 80.87±18.37 71.94 < 0.001 分组标准: Ⅰ组SUA≤246.65 μmol/L, Ⅱ组SUA>246.65~309.30 μmol/L, Ⅲ组SUA>309.30~365.55 μmol/L,
Ⅳ组SUA>365.55 μmol/L。SUA: 血尿酸; BMI: 体质量指数; eGFR: 估算的肾小球滤过率。组间两两比较采用SNK法。2.3 SUA与eGFR的相关性分析
将eGFR与年龄、BMI、收缩压、舒张压、SUA、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、尿素氮、SCr进行Pearson相关性分析，结果显示, SUA与eGFR呈显著负相关(r=-0.186, P <0.001), 见表 3。
表 3 eGFR与体检指标的相关性分析变量 总人群(n=2 753) r P 年龄 -0.564 < 0.001 体质量指数 -0.089 < 0.001 收缩压 -0.197 < 0.001 舒张压 -0.017 0.381 总胆固醇 0.154 < 0.001 甘油三酯 -0.007 0.721 高密度脂蛋白 0.216 < 0.001 低密度脂蛋白 0.130 < 0.001 空腹血糖 0.056 0.004 尿素氮 -0.229 < 0.001 肌酐 -0.449 < 0.001 血尿酸 -0.186 < 0.001 2.4 SUA水平与eGFR <60 mL/(min·1.73 m2) 的相关性分析
以eGFR <60 mL/(min·1.73 m2)为因变量, SUA为自变量，进行多因素Logistics回归分析，不校正混杂因素显示，与Ⅰ组相比, Ⅱ、Ⅳ组患CKD的OR值分别是0.487(95%CI为0.265~0.897, P <0.05)、2.621(95%CI为1.712~4.013, P <0.01), 提示SUA在246.66~309.30 μmol/L时，其为CKD的保护性因素; 当SUA>365.55 μmol/L时，其为CKD的危险因素。在模型a中, SUA在246.66~309.30 μmol/L时，其仍为CKD的保护性因素; SUA>365.55 μmol/L时，其仍为CKD的危险因素。在模型b中，与Ⅰ组相比, Ⅱ、Ⅳ组患CKD的OR值分别是0.622(95%CI为0.305~1.272, P>0.05)、3.089(95%CI为1.735~5.500, P <0.01), 当SUA>365.55 μmol/L时，其仍为CKD的危险因素，而SUA在246.66~309.30 μmol/L时，其对CKD无保护作用。见表 4。
表 4 SUA水平与eGFR <60 mL/(min·1.73 m2)的Logistic回归分析变量 Ⅰ组(n=688) Ⅱ组(n=689) Ⅲ组(n=688) Ⅳ组(n=688) SUA/(μmol/L) ≤246.65 > 246.65~309.30 > 309.30~365.55 > 365.55 CKD 32 16 40 78 未校正 1.000 0.487(0.265~0.897) * 1.265(0.785~2.040) 2.621(1.712~4.013) ** 模型a 1.000 0.396(0.209~0.748) ** 1.207(0.728~1.999) 2.101(1.302~3.390) ** 模型b 1.000 0.622(0.305~1.272) 1.748(0.971~3.148) 3.089(1.735~5.500) ** 模型a: 校正年龄和性别; 模型b: 校正年龄、性别、BMI、舒张压、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素氮。
与Ⅰ组比较, *P <0.05, **P <0.01。3. 讨论
近年来，随着社会发展和饮食结构的变化，中国HUA的患病率呈明显上升和年轻化趋势[3]。中国HUA的总体患病率为13.3%[6], 不同性别、年龄、地区、种族、文化程度、家庭收入的人群的HUA患病率不同[7-12]。WU J等[7]调查显示, 2011年中国6个省成年居民的HUA患病率为13.0%(男性为18.5%, 女性为8.0%)。另一项调查[8]显示, 2015年中国15个省份18~59岁居民HUA患病率为9.8%(男性为15.1%, 女性为5.8%)。王丹晨等[9]研究显示, 2017年北京协和医院体检人群HUA患病率为17.4%(男性为25.6%, 女性为8.5%)。卢永新等[10]调查发现，云南高原地区城区居民HUA患病率为25.9%(男性为34.1%, 女性为15.5%)。2014年爱尔兰≥18岁居民的HUA患病率为24.5%(男性为25.0%, 女性为24.1%)[11]。2016年美国≥20岁成年人群HUA患病率为20.1%(男性为20.2%, 女性为20.0%)[12]。本研究人群HUA患病率为10.28%, 略低于国内总患病率，显著低于国外报道的患病率，可能与本研究人群中年轻女性比率低、本研究所在地区与其他人群特点如地域、种族、饮食习惯不同等因素有关。本研究男性、女性患病率分别为13.73%、2.86%, 且男性在31~40岁患病率最高，为21.15%, 41~50岁次之，为19.69%, 青中年患病率相对较高，推测与青中年男性雄性激素分泌多、尿酸重吸收多以及青中年男性存在饮酒多、进食富含嘌呤食物多等诸多不良生活行为有关[13]。雌激素可促进尿酸排泄，女性随年龄升高，雌激素水平下降，肾小球滤过率降低，肾脏排泄尿酸减少[14], 这是导致本研究老年女性患病率高的重要原因。
CKD患者中HUA常见，尿酸主要经过肾脏进行排泄，由于CKD患者的肾小球滤过率降低及存在肾间质功能障碍，导致尿酸在肾脏的排泄减少，从而引起HUA[15]。中国CKD人群中HUA的患病率为36.6%~50.0%[16]。胡艳等[17]研究显示, CKD 1~5期HUA的患病率分别为31.0%、37.0%、53.2%、68.4%、59.4%, CKD患者HUA患病率显著高于普通人群。爱尔兰的一项队列研究[11]显示，随着CKD的进展，HUA患病率增加。KORATALA A等[18]研究提示SUA水平与肾小球滤过率呈负相关，与本研究一致。
HUA可引起内皮功能障碍、血管损伤和炎症、肾小球高血压、肾小管细胞的上皮间充质转化和肾间质炎症浸润，导致肾小球硬化、全身性高血压和肾纤维化，从而引起慢性肾功能不全[15]。HUA作为独立危险因素参与CKD的发生与发展[19-20]。OH T R等[21]研究显示，SUA水平每升高1 mg/dL，发生肾功能不全的风险增加28%。LI L等[22]进行的Meta分析表明，HUA患者新发CKD的风险增加了2倍。卢永新等[10]、TSUJI T等[23]研究证实，积极有效的降尿酸治疗有利于减少CKD发生，延缓CKD进展及降低死亡率。2019年中国HUA与痛风诊疗指南[3]建议，当SUA≥540 μmol/L或SUA≥480 μmol/L且伴有高血压、糖尿病、冠心病、CKD等合并症时，应开始给予降尿酸治疗。SIVERA F等[24]综述了1998—2010年欧美国家多项研究，建议降尿酸治疗时SUA水平最低控制目标应 <360 μmol/L，2017年《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》[16]采用了这一控制目标。本研究中，当SUA>365.55 μmol/L时，患CKD的风险为基础的2.6倍，在校正相关混杂因素后，患CKD的风险为基础的3.1倍，故建议对本地区人群SUA>365.55 μmol/L时，考虑起始降尿酸治疗，以降低患CKD的风险。
2020年KUWABARA M等[25]研究发现，SUA与肾功能不全呈U型关系，稍低于生理浓度的SUA可作为CKD发展的独立保护因素[15]。本研究中，当SUA在246.66~309.30 μmol/L时，在未校正混杂因素及校正年龄和性别后，其可作为患CKD的保护性因素; 而校正混杂因素后，其CKD的保护性作用消失，考虑与研究人群中eGFR <60 mL/(min·1.73 m2)的例数(n=166)较少且Ⅱ组中eGFR <60 mL/(min·1.73 m2)的例数(n=16)更少有关。今后可通过扩大研究人群以进一步证实这一保护作用，这对本地区SUA水平控制在最佳目标值范围具有积极作用。2018年BELLOMO G等[26]亦提出，降尿酸治疗时应将SUA控制在一定范围(5.0~6.0 mg/dL), 而非越低越好。
总之，临床工作中无症状HUA患者的降尿酸治疗越来越受到重视，无论是饮食控制还是早期药物干预，均显示出重要作用，但针对何时开始干预治疗及SUA最佳控制目标值范围的研究仍较少，这也为后续的研究指出了方向。
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表 1 引物序列
引物 正向5′-3′ 反向5′-3′ 甲基化DAPK1 TTATTAGAGGGTGGGGCGGATCGC GACCCCGAACCGCGACCGTAA 非甲基化DAPK1 TTATTAGAGGGTGGGGTGGATTGT CAACCCGAACCGACAACCATAA 甲基化KLF4 -GAGAGCGCGTTTTGTTTGTC AACGACGTAAACGAAAATATCG 非甲基化KLF4 TTTTTTAGATTGTTTGGAGAGTG AACTAACAACATAAACAAAAATATC 甲基化MGMT TTGAGAATGTGAGTGATTTA AACCAATCCAACCAAAACAA 非甲基化MGMT TCGAGAACGCGAGCGATTCG GACCAATCCAACCGAAACGA 
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表 2 对照组与宫颈癌组患者HPV感染情况比较
组别 n HPV16感染情况 阳性率/% 阴性 阳性 对照组 110 96 14 12.7 宫颈癌组 103 54 49 47.6* 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 3 对照组与宫颈癌组DAPK1、KLF4、MGMT基因甲基化情况比较[n(%)]
组别 n DAPK1 KLF4 MGMT 甲基化 非甲基化 甲基化 非甲基化 甲基化 非甲基化 对照组 110 25(22.7) 85(77.3) 31(28.2) 79(71.8) 18(16.4) 92(83.6) 宫颈癌组 103 47(45.6)* 56(54.4) 53(51.5)* 50(48.5) 31(30.1)* 72(69.9) 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 4 DAPK1、KLF4、MGMT基因甲基化状态与临床病理特征关系[n(%)]
临床病理特征 n DAPK1 P KLF4 P MGMT P 甲基化组
(n=47)非甲基化组
(n=56)甲基化组
(n=53)非甲基化组
(n=50)甲基化组
(n=31)非甲基化组
(n=72)年龄 < 50岁 47 23(48.9) 24(51.1) 0.537 26(55.3) 21(44.7) 0.472 12(25.5) 35(74.5) 0.355 ≥50岁 56 24(42.9) 32(57.1) 27(48.2) 29(51.8) 19(33.9) 37(66.1) 分化程度/cm 高、中分化 82 30(36.6) 52(63.4) < 0.001 38(46.3) 44(53.7) 0.040 20(24.4) 62(75.6) 0.013 低分化 21 17(81.0) 4(19.0) 15(71.4) 6(28.6) 11(52.4) 10(47.6) 淋巴结转移 无 55 15(27.3) 40(72.7) < 0.001 23(41.8) 32(58.2) 0.036 9(16.4) 46(83.6) < 0.001 有 48 32(66.7) 16(33.3) 30(62.5) 18(37.5) 22(45.8) 26(54.2) 远处转移 无 64 21(32.8) 43(67.2) 0.001 28(43.8) 36(56.3) 0.045 12(18.8) 52(81.3) 0.001 有 39 26(66.7) 13(33.3) 25(64.1) 14(35.9) 19(48.7) 20(51.3) 临床分期 Ⅰ~Ⅱ 34 8(23.5) 26(76.5) 0.002 10(29.4) 24(70.6) 0.002 11(32.4) 23(67.6) 0.017 Ⅲ~Ⅳ 69 39(56.5) 30(43.5) 43(62.3) 26(37.7) 20(29.0) 49(71.0) 类型 鳞癌 31 14(45.2) 17(54.8) 0.056 15(48.4) 16(51.6) 0.290 7(22.6) 24(77.4) 0.551 腺癌 57 22(38.6) 35(61.4) 25(43.9) 32(56.1) 19(33.3) 38(66.7) 腺鳞癌 15 11(73.3) 4(26.7) 10(66.7) 5(33.3) 5(33.3) 10(66.7) 肿瘤大小 < 4 cm 43 21(48.8) 22(51.2) 0.580 25(58.1) 18(41.9) 0.251 12(27.9) 31(72.1) 0.682 ≥4 cm 60 26(43.3) 34(56.7) 28(46.7) 32(53.3) 19(31.7) 41(68.3)
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表 5 宫颈癌组织APK1、KLF4、MGMT甲基化与HPV16感染相关性[n(%)]
基因 n HPV16阳性
(n=49)HPV16阴性
(n=54)DAPK1甲基化 47 34(72.3)* 13(27.7) DAPK1非甲基化 56 15(26.8) 41(73.2) KLF4甲基化 53 38(71.7)* 15(28.3) KLF4非甲基化 50 11(22.0) 39(78.0) MGMT甲基化 31 22(71.0)* 9(29.0) MGMT非甲基化 72 27(37.5) 45(62.5) 与HPV16阴性比较, *P < 0.05。
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