Research progress on relationship between interleukin-1 family and preeclampsia
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摘要: 白细胞介素(IL)-1家族细胞因子在多种组织和细胞中均可表达, 可通过多种信号通路参与多种疾病的发生与发展，主要功能是在炎症或免疫反应中调节免疫细胞的生长、分化和激活，并参与机体的多种生理及病理反应。IL-1家族有11个成员，其中绝大多数是促炎细胞因子，主要通过刺激炎症和自身免疫疾病相关基因的表达，在免疫调节及炎症进程中扮演着重要的角色。近年来，越来越多的研究报道了IL-1家族成员在子痫前期中的作用，本研究对IL-1家族细胞因子在子痫前期中的研究进展进行综述，以期为子痫前期的诊治提供新思路。Abstract: Interleukin (IL)-1 family cytokines can be expressed in many tissues and cells and participate in the occurrence and development of many diseases through multiple signaling pathways, and their main functions are to regulate the growth, differentiation and activation of immune cells in the inflammatory or immune response as well as participate in many physiological and pathological responses of the body. IL-1 family has 11 members, most of which are proinflammatory cytokines. These cytokines play important roles in immune regulation and inflammatory process by stimulating the expression of genes related to inflammation and autoimmune diseases. In recent years, more and more studies have reported the role of IL-1 family members in preeclampsia. This study reviewed the research progress of IL-1 family cytokines in preeclampsia, in order to provide new ideas for the diagnosis and treatment of preeclampsia.
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Keywords:
- interleukin /
- preeclampsia /
- immunity /
- cytokines /
- pathological reaction
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子痫前期(PE)是一种妊娠并发症，以妊娠20周后血压增高和蛋白尿为特征[1-2]。除了高血压和蛋白尿，PE患者还存在胎盘缺血、内皮功能障碍、终末器官缺血和其他血管并发症[3-4], 其病理生理学机制尚未完全阐明。研究[1, 5-6]发现，母胎界面的促炎和抗炎细胞因子的分泌会导致一系列病理反应，如胎盘功能不良、血小板持续激活、内皮功能障碍等，这一系列的病理变化会使母体对胚胎的免疫耐受减低，从而引发PE。PE孕妇血浆和胎盘促炎细胞因子水平较高，提示细胞因子可能在PE发病中起重要作用[7]。近年来，白细胞介素(IL)在PE中的作用受到关注。本研究对IL-1家族细胞因子在PE中的研究进展进行综述，以期为PE的诊治提供新的思路。
1. IL的病理生理意义
IL是一种细胞因子，最初认为仅由白细胞分泌表达，但后续研究发现可由许多其他体细胞产生。IL在免疫细胞的激活、分化以及细胞的增殖、成熟、迁移和黏附中起着至关重要的作用，可能具有促炎或抗炎的作用。众所周知，IL的主要功能是在炎症或免疫反应中调节免疫细胞的生长、分化和激活，IL通过与细胞表面的高亲和力受体结合，在细胞和组织中引发多种反应，具有自分泌和旁分泌功能。此外，IL还参与机体的多种生理及病理反应，根据其细胞因子的结构同源性可分为IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、肿瘤坏死因子家族和造血因子家族。IL-1家族成员包括IL-1α、IL-1β、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)、IL-18、IL-33、IL-36Ra、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-37、IL-38, 这些IL与相同的受体结合并发挥相似的生物学功能，但又是不完全相同的[8]。
2. IL的简介及与PE的关系
2.1 IL-1与PE
IL-1是在炎症和内皮功能中发挥核心作用的细胞因子之一[9]。IL-1主要包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra。IL-1α主要是膜结合型，包括细胞内前体和细胞膜型，很少有分泌型。IL-1β在正常生理条件下不产生，只在炎症信号下分泌，有活性的IL-1β是分泌型，且IL-1β没有膜结合形式。在正常生理条件下, IL-1α存在于细胞质和细胞膜上，当发生炎症时，其表达水平升高[10]。KIMYA Y等[11]研究发现, PE孕妇的血浆IL-1α水平高于无并发症的孕妇，但与病情的严重程度无关。IL-1β是一种促炎细胞因子，来源于辅助性T细胞1(Th1)细胞因子家族，有助于B细胞增殖和成熟、自然杀伤细胞激活以及随后的T细胞刺激[12], IL-1β可调节滋养层细胞的运动性和侵袭性[13], 从而调节滋养细胞入侵的深度，若入侵过浅，则可能导致PE的发生[14]。TAUBER Z等[15]研究发现, HBCs中IL-1β表达随着胎龄的增加而减少。KRVSSEL J S等[16]认为，潜在的低氧和局部缺血的胎盘导致炎性细胞因子IL-1α、IL-1β释放增加，触发内皮功能障碍并导致PE的发生。
2.2 IL-18与PE
IL-18是一种促进动脉粥样硬化斑块形成的促炎细胞因子，主要由巨噬细胞和单核细胞合成[17], 参与先天免疫和获得性免疫，并在辅助T细胞类型中发挥重要作用，主要通过诱导T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)产生IFN-c的能力，在控制NK细胞对小鼠和人类螺旋动脉重塑的作用中起关键作用[18]。IL-18也可能在细胞的最终分化和保护细胞免受应激诱导方面发挥作用。IL-18在Th1发育过程中起重要作用，例如调节两者先天和后天免疫反应以及刺激Th1免疫[19]。血清IL-18水平在正常妊娠中显著升高，在分娩和一些妊娠并发症中进一步升高[19]。于松等[20]研究发现, PE孕妇IL-18血清浓度明显低于正常组，且与Th1/Th2细胞比值呈相反变化。SEOL H J等[21]研究提示，IL-18可能与活化的巨噬细胞和PE胎盘动脉粥样硬化过程有关。LASKOWSKA M等[18]研究结果提示, PE孕妇血清中IL-18水平的降低可能与PE发病机制有关。HUANG X D等[19]研究发现，PE患者血清和胎盘中IL-18水平均显著高于对照组。血清IL-18升高可能是单核细胞和巨噬细胞的激活并增强母体免疫反应的结果。IL-18以及其他促炎细胞因子可能导致内皮功能障碍，因此可能与PE的发病机制有关，但这与LASKOWSKA M等[18]的研究结果有差异。
2.3 IL-33与PE
2005年, IL-1细胞因子家族的新成员被鉴定为IL-33, 由定位于9号染色体短臂(9p24.1)上的IL-33基因编码[22], 其受体ST2有4种亚型, IL-33通过与其关键受体成分ST2结合，作为自分泌或旁分泌配体[23], 诱导Th2细胞因子分泌，进入细胞核通过绑定核转录因子-κB(NF-κB), 抑制其磷酸化，从而起抗炎作用[24]。IL-33有胞内和胞外2种存在形式，在固有免疫和适应性免疫中发挥着重要作用[25-26]。IL-33自最初发现以来，在宿主对不同病原体和过敏原的反应中的作用得到了广泛的研究。研究[27]发现IL-33在机体稳态条件下高表达，而在炎症状态下表达进一步增高。孕早期时, IL-33表达于子宫内膜细胞，并在蜕膜化时表达增加; 在PE患者中，血清和胎盘组织IL-33水平下降[28], 低于正常对照组，且重度组进一步降低[29]。IL-33随着病情的进展不断降低，同时与患者收缩压、舒张压均呈负相关，提示IL-33可能参与子痫的发生发展过程。研究[30]表明IL-33可以促进CD4+Foxp3+调节性T细胞增殖，进而发挥免疫抑制功能。
2.4 IL-36与PE
IL-36是IL-1超家族的成员，包括3种激动剂(IL-36α、IL-36β和IL-36γ)和1种拮抗剂(IL-36Ra)。IL-36激动剂与异二聚体受体复合物结合, IL-36细胞因子在多种细胞类型(如角质形成细胞、支气管上皮细胞、神经元细胞、胶质细胞、树突状细胞和巨噬细胞)中大量表达[31]。IL-36β诱导炎症细胞因子如IL-6和IL-8的产生，并增强中性粒细胞的炎症反应[32-33]。IL-36γ促进T细胞向Th9细胞的极化，由于失去自我耐受性而导致强烈的T细胞介导的肠道炎症[34]。IL-36Ra具有多种抗炎作用，包括减少外周血单核细胞中IL-17和IL-22的产生，以及减少趋化因子，如肝脏中的趋化因子配体20(CCL20)[35-36]。除诱导细胞因子外, IL-36还可以调节Th17细胞因子的表达并增强其功能[37-38]。IL-36细胞因子是Th1反应的有效激活剂，刺激树突状细胞产生细胞因子，并在非特异免疫和适应性免疫之间发挥关键作用[39]。正常妊娠孕妇血浆中IL-36Ra水平升高，可抑制I型炎症和免疫细胞的聚集[40], 但是关于PE的研究目前尚无报道。
2.5 IL-37与PE
IL-37是2000年由基因数据库的硅内研究[41]首次发现，是IL-1细胞因子家族的成员，在非特异性免疫反应中起着重要作用。IL-37在通过下调促炎分子引起的先天免疫反应和获得性免疫反应中都具有抗炎特性。IL-37可抑制多种促炎细胞因子，这一作用是通过交联介导的，与IL-18结合蛋白结合，从而抑制IL的作用[42]。IL-37除了具有细胞外功能，还具有细胞内因子的功能。在巨噬细胞内, IL-37前体被caspase-1切割后，在脂多糖(LPS)刺激下易位到细胞核[42]。研究[40]发现，与健康孕妇相比, PE孕妇胎盘中IL-37水平显著升高，是正常胎盘水平的5倍，并且在缺氧条件下, IL-37在滋养层细胞系中上调。IL-37的过度表达降低了对促炎刺激的反应，而阻断外周血单核细胞中IL-37的表达导致对LPS更重的炎症反应[43]。因此, IL-37被认为通过反馈回路来限制炎症。此外, IL-37水平成功地预测了高血压合并PE, IL-37活性增加似乎是参与PE的病理生理学过程, IL-37被认定为PE的独立预测因子[44]。
2.6 IL-38与PE
IL-38作为IL-1家族中的新细胞因子，需要经过加工才能获得充分的生物活性，在IL-38发挥其功能之前，需要进行n端切割[45]。然而，切割位点和介导这一过程的蛋白酶尚未确定, IL-38以全长IL-38(aa 1~152)和截短的IL-38(aa 20~152)这2种形式存在[46]。IL-38被认为是一种抗炎细胞因子，可以抑制多种细胞因子产生促炎细胞因子，而在不同的细胞类型中响应不同刺激的激活。类似于IL-1Ra和IL-36Ra, IL-38在外周血单个核细胞(PBMC)中显著抑制许多促炎细胞因子，如IL-17、IL-22。IL-38在PBMC中的作用已被广泛研究，其抗炎作用的证据通过转基因技术得到了进一步加强[47]。IL-38是一种强大的抗炎细胞因子，但在某些特定情况下也会诱导一些促炎细胞因子，这取决于IL-38的形式、浓度和外部刺激。IL-1激动剂(IL-1α、IL-1β)与IL-1受体1的结合招募IL-1受体并诱导MyD88衔接蛋白，然后释放IRAKs触发促炎级联反应，激活NF-κB通路和MAPK通路，而IL-38在与IL-1R1结合后可抑制这些途径。IL-36激动剂(IL-36-α、IL-36-β和IL-36-γ)与IL-36R结合，导致类似IL-1R1途径的结果。当IL-38与IL-36R结合时，以上反应可以被阻止。2种形式的IL-38都可以结合IL-1RAPL1, 然后抑制JNK/AP1途径[45]。IL-38与PE的关系尚无研究报道。
3. 小结与展望
综上所述, PE孕妇的血浆IL-1α、IL-1β水平增高，PE孕妇血清IL-18水平降低，PE孕妇血清和胎盘组织IL-33水平均呈下降趋势, PE患者的血清及胎盘中IL-37浓度均升高，被认定为PE的独立预测因子。目前, IL-36与PE的关系尚无研究报道，仍需进一步探索。随着研究的深入，越来越多的炎症因子被发现，关于IL-1家族的研究也越来越多，其功能研究逐渐从炎症延伸到免疫系统疾病。IL-1家族与PE密切相关，但其机制仍需进一步研究，这将为PE的预测及诊疗等提供新的思路。
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