Efficacy and safety of tofacitinib in treatment of refractory moderate and severe rheumatoid arthritis
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摘要:目的
探讨托法替布联合缓解病情抗风湿药(DMARDs)治疗难治性中重度类风湿关节炎(RA)患者的疗效及安全性。
方法分析47例中重度RA患者的临床资料，患者既往均应用过2种及以上DMARDs或1种以上生物DMARDs治疗半年以上，所有患者均口服托法替布, 5 mg/次, 2次/d, 同时根据既往用药情况及病情联合小剂量激素或1~2种DMARDs治疗。记录患者一般资料，观察基线时(治疗前)和治疗4、12、24周后的相关化验指标、病情评估指标及不良反应发生情况。
结果治疗4、12、24周后，患者总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白(HDL)均高于治疗前，治疗24周后患者的血小板(PLT)低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗4、12、24周后，肿胀关节数(SJC)、压痛关节数(TJC)、C反应蛋白(CRP)、简化疾病活动指数(SDAI)、类风湿关节炎病情活动度评价表(DAS28)评分和临床疾病活动指数(CDAI)与治疗前比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗12、24周后，患者红细胞沉降率(ESR)与治疗前比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗24周后仅有5例患者使用激素治疗，且激素用量较治疗前下降，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗4、12及24周后，患者联合应用DMARDs的种类较治疗前下降，差异有统计学意义(P < 0.05)。1例患者使用托法替布24周后出现带状疱疹, 3例使用4周后出现转氨酶轻度升高, 4例使用12周后出现转氨酶轻度升高, 8例使用24周后出现转氨酶轻度升高，予以相应药物保肝治疗后肝功能均有所好转。所有患者无白细胞减少、血小板减少、心功能不全、过敏等严重不良反应发生。
结论应用托法替布治疗难治性中重度RA患者可以快速起效，显著改善患者临床症状、体征、疾病活动度等指标，减少激素和传统DMARDs种类和剂量，降低不良反应发生率，安全性高，因此是难治性RA治疗的新选择。
Abstract:ObjectiveTo investigate efficacy and safety of tofacitinib combined with Disease-modifying Antirhrumatic Drugs (DMARDs) in treatment of patients with refractory moderate-to-severe rheumatoid arthritis (RA).
MethodsThe clinical data of forty-seven patients with moderate-to-severe RA who had been treated with two or multiple kinds of DMARDs or more than one biological DMARDs for more than six months previously were analyzed. All patients were orally given tofacitinib for 5 mg every time, twice daily, the patients were given low-dose hormones or one or two kinds of DMARDs for treatment according to their conditions. The general data of the patients, relevant laboratory indicators, disease assessment indicators and the occurrence of adverse reactions before treatment, after 4, 12 and 24 weeks of treatment were recorded and observed.
ResultsAfter 4, 12 and 24 weeks of treatment, total cholesterol (TC) and high-density lipoprotein (HDL) were higher than before treatment, and platelet (PLT) after 24 weeks of treatment was lower than before treatment, and the differences were statistically significant (P < 0.05). Compared with before treatment, the swollen joint number (SJC), tender joint Number (TJC), C-reactive protein (CRP), Simplified Disease Activity Index (SDAI), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Score in 28 Joints (DAS28) score and Clinical Disease Activity Index (CDAI) after 4, 12 and 24 weeks of treatment were statistically significant (P < 0.05). Compared with before treatment, erythrocyte sedimentation rate (ESR) after 12 and 24 weeks of treatment showed statistically significant differences(P < 0.05). Only 5 patients were treated with hormones after 24 weeks of treatment, and the hormone dosage decreased compared with before treatment, and the difference was statistically significant (P < 0.05). After 4, 12 and 24 weeks of treatment, the number of DMARDs combination usage decreased compared with before treatment, and the difference was statistically significant (P < 0.05). Only one patient developed herpes zoster after 24 weeks of treatment, three patients developed mildly elevated transaminase after 4 weeks of treatment, four patients developed mildly elevated transaminase after 12 weeks of treatment, and eight patients developed mildly elevated transaminase after 24 weeks of treatment. But their liver function improved after hepatoprotective treatment with appropriate drugs. No serious adverse reactions such as leukopenia, thrombocytopenia, cardiac insufficiency and allergy occurred.
ConclusionFor patients with refractory moderate to severe RA, the application of tofacitinib can significantly improve clinical symptoms, signs, disease activity and other indicators, reduce the incidence of adverse reactions, and have a high safety. Therefore, tofacitinibis is a new choice for the treatment of refractory RA.
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类风湿关节炎(RA)是一种病因未明，以多关节受累、慢性侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫疾病。近年来，随着对RA发病机制的深入研究, RA治疗有了很大进展，但仍有部分RA患者对传统缓解病情抗风湿药(DMARDs)联合用药或者1种DMARDs联合1种生物制剂如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂的治疗效果欠佳，表现为进行性关节破坏和功能损害。对以上患者常规治疗半年及以上应答不佳或者无应答通常被定义为难治性RA。难治性RA亟需疗效好的先进治疗方法。新型靶向合成小分子药物Janus激酶(JAK)抑制剂——托法替布，能够通过直接和间接抑制或阻断多种炎症因子细胞内信号传导抑制炎症反应产生的级联放大效应，对中重度RA疗效显著。本研究选取47例采用传统DMARDs或联合生物制剂治疗但效果不佳的中重度RA患者为研究对象，根据病情状况联合小剂量激素或1~2种DMARDs类药物治疗，分析治疗中重度RA的疗效及安全性，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2017年11月—2020年11月辽宁省大连市中心医院风湿免疫科收治的47例中重度RA患者为研究对象。入选标准: ①年龄≥18周岁，男性或非孕期、非哺乳期女性，符合2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿联盟关于RA的分类诊断标准和评分系统者; ②类风湿关节炎病情活动度评价表(DAS28)评分>3.2分(疾病活动度为中重度)者; ③接受托法替布治疗前均接受过2种以上传统抗风湿药物联合治疗半年或者传统抗风湿药物与1种生物制剂[TNF-α抑制剂或白细胞介素(IL)-6单克隆抗体]联合治疗3个月以上且应答不佳者; ④自愿签署知情同意书者; ⑤在门诊定期随诊者。所有患者均经过T细胞酶联免疫斑点法、胸部高分辨CT检查等方法排除潜在结核感染及乙肝等其他感染性疾病。排除有严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变及恶性肿瘤病史的患者，同时妊娠期和哺乳期妇女及正在备孕的男性或女性均予以排除。
1.2 方法
所有患者均口服托法替布, 5 mg/次, 2次/d, 根据病情及既往用药情况联合1种或2种DMARDs, 能耐受甲氨蝶呤的患者首选此药，不能耐受的患者选用既往用过的来氟米特或者艾拉莫德、雷公藤、硫酸羟氯喹(可2种任意组合)。既往应用激素的患者继续应用激素治疗，停用其他生物制剂至少1个月，且连续治疗半年以上。
1.3 观察指标
收集患者的一般资料、化验指标、病情评估指标。①一般资料包括年龄、性别、RA病程，并记录患者使用托法替布前应用DMARDs的数量及是否应用过生物制剂; ②化验指标包括白细胞(WBC)计数、血小板(PLT)计数、肝功能、肌酐、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、类风湿因子(RF); ③病情评估指标包括肿胀关节数(SJC)、压痛关节数(TJC)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、简化疾病活动指数(SDAI)、DAS28评分和临床疾病活动指数(CDAI)。比较患者基线时(治疗前)和治疗4、12、24周后的相关化验指标、病情评估指标及治疗方案。
1.4 统计学方法
采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析，数据采用(x±s)表示，定量资料的治疗前后比较采用配对t检验，等级资料比较采用秩和检验，定性资料比较采用卡方检验, P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
47例患者平均年龄(58.45±13.67)岁，使用托法替布前的RA病程为(7.33±6.84)年。应用托法替布前，所有患者均使用过DMARDs半年以上，其中22例患者使用了1种DMARDs(包括甲氨蝶呤、来氟米特等，且服用时间均超过6个月), 17例患者使用了2种DMARDs(其中甲氨蝶呤联合来氟米特4例，甲氨蝶呤联合雷公藤5例，来氟米特联合雷公藤5例，甲氨蝶呤联合艾拉莫德3例), 5例患者使用了3种DMARDs(甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶和硫酸羟氯喹2例，甲氨蝶呤联合硫酸羟氯喹和艾拉莫德2例，来氟米特联合雷公藤和硫酸羟氯喹1例), 3例患者先后使用了3种DMARDs(2例患者应用甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹联合雷公藤3个月效果不佳后改用甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹联合艾拉莫德3个月, 1例患者应用甲氨蝶呤联合来氟米特3个月效果不佳后改用来氟米特、雷公藤联合硫酸羟氯喹3个月)。14例患者应用托法替布前曾使用生物制剂3个月以上，且均为TNF-α抑制剂(益赛普9例，阿达木单抗4例，戈利木单抗1例)。
2.2 治疗前后相关化验指标比较
相关化验指标比较发现，治疗后患者WBC水平与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗4、12、24周后，患者TC和HDL均高于治疗前，治疗24周后患者的PLT低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗前后患者RF比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 治疗前后患者相关化验指标比较(x±s)指标 治疗前 治疗4周后 治疗12周后 治疗24周后 白细胞/(×109/L) 6.45±1.97 6.11±2.00 6.32±1.81 5.94±2.21 血小板/(×109/L) 270.13±100.98 254.95±92.63 254.56±64.34 246.70±66.33* 类风湿因子/(IU/mL) 328.29±676.98 335.23±560.57 231.99±644.45 308.31±664.14 总胆固醇/(mmol/L) 4.92±1.17 5.52±1.22* 5.29±0.87* 5.33±0.82* 甘油三酯/(mmol/L) 1.25±0.56 1.33±0.63 1.34±0.62 1.38±0.73 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.40±0.42 1.82±0.70* 1.62±0.31* 1.56±0.34* 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.16±1.04 3.33±0.73 3.28±0.96 3.20±0.86 与治疗前比较, *P < 0.05。 2.3 治疗前后病情评估指标比较
治疗4、12、24周后, 患者SJC、TJC、CRP、DAS28评分、CDAI、SDAI水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗12、24周后，患者ESR与治疗前比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 治疗前后患者相关病情评估指标比较(x±s)指标 治疗前 治疗4周后 治疗12周后 治疗24周后 压痛关节数/个 11.85±4.08 8.57±2.69* 6.11±2.34* 3.43±1.64* 肿胀关节数/个 6.89±3.27 4.45±2.24* 2.94±1.89* 1.28±1.10* 红细胞沉降率/(mm/h) 35.11±21.27 31.65±24.44 26.07±21.40* 20.44±16.52* C反应蛋白/(mg/L) 29.02±34.11 11.93±23.86* 8.62±11.56* 8.58±14.92* 类风湿关节炎病情活动度评价表评分/分 5.95±0.85 4.88±0.95* 4.34±0.87* 3.52±0.89* 简化疾病活动指数 34.75±8.85 24.58±6.39* 19.00±4.71* 12.52±3.58* 临床疾病活动指数 31.85±7.51 23.62±5.57* 18.19±4.67* 11.83±3.09* 与治疗前比较, *P < 0.05。 2.4 治疗前后指标比较
使用托法替布治疗前, 12例患者使用激素治疗，治疗24周后仅有5例患者使用激素治疗，且激素用量较治疗前下降，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗4、12及24周后，患者联合应用DMARDs的种类数较治疗前下降，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗24周后, 8例患者未使用DMARDs类药物, 34例患者仅使用1种DMARDs类药物，见表 3。
表 3 治疗前后指标比较(x±s)[n(%)]指标 治疗前 治疗4周后 治疗12周后 治疗24周后 使用激素 12(25.53) 9(19.15) 8(17.02) 5(10.64)* 激素用量/mg 3.67±6.93 1.93±3.40 1.02±2.34 0.40±1.24* 未使用DMARDs 0 2(4.26) 2(4.26) 8(17.02) 使用1种DMARDs 22(46.81) 35(74.47) 39(82.98) 34(72.34) 使用2种DMARDs 17(36.17) 10(21.28) 6(12.77) 5(10.64) 联合应用DMARDs的种类/种 1.77±0.89 1.17±0.48* 1.09±0.41* 0.94±0.53* DMARDs: 缓解病情抗风湿药。与治疗前比较, *P < 0.05。 2.5 不良反应
47例患者中，仅1例患者使用托法替布24周后出现带状疱疹。3例使用4周后出现转氨酶轻度升高, 4例使用12周后出现转氨酶轻度升高, 8例使用24周后出现转氨酶轻度升高，予以相应药物保肝治疗后肝功能均有所好转。所有患者无白细胞减少、血小板减少、心功能不全、过敏等严重不良反应发生。
3. 讨论
RA是一种以滑膜增生、骨侵蚀为特点的自身免疫性疾病，全球发病率为0.5%~1.0%[1], 中国该病的发病率为0.34%~0.36%, 女性患病率高于男性[2]。RA病情长期控制不佳会造成患者关节功能丧失，严重时出现残疾，影响患者生活质量。RA的病因尚不明确，已知的发病机制涉及众多免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞)和非免疫细胞(成纤维细胞、软骨细胞)共同参与所致的免疫紊乱，导致软骨和骨的损伤[3]。细胞因子在细胞内信号传导也是RA发病的原因之一，许多至关重要的细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α、IL-23等)都与关节炎症的产生相关[3], 其中TNF和IL-6是RA的细胞因子网络的中心枢纽[4]。
RA的治疗药物主要包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素、传统DMARDs、生物制剂和靶向小分子药物[5]。JAK属于酪氨酸蛋白激酶家族，在多种细胞因子、生长因子和激素的信号通路中发挥重要作用，参与RA的发病过程。托法替布作为JAK抑制剂是一类新型口服靶向合成小分子药物，是最早在RA中开展临床研究的JAK抑制剂，可选择性抑制JAK1、JAK3, 于2012年被批准用于RA患者的治疗[6]。2020年更新的《欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗指南》建议将JAK抑制剂作为生物制剂的替代品用于对传统DMARDs治疗无效且预后因素较差[7]以及那些未能通过先前生物制剂治疗取得一定疗效的RA患者[8]。
使用口服的JAK抑制剂托法替布治疗RA的各种临床试验[9-11]结果早已在世界范围内被报道。随机对照实验和临床数据证实, JAK抑制剂可以迅速显现药理效应，并在一段时间内保持不变，疗效和安全性与生物制剂相当，甚至优于生物制剂[12], 且作为单一疗法也是有效的[13]。研究[14]显示，托法替布对信号转导因子和转录激活因子(STAT)的抑制在停止治疗24 h后是可逆的，而在接受至少连续4周治疗的患者中，这种抑制作用可持续2周。体外实验[12]已经证明，采用托法替布治疗12~24周后, IL-6基因的表达降低，而对IL-8、TNF-α和IL-10基因的表达有不同影响。随机对照试验安全性数据证明，无论与甲氨蝶呤还是其他DMARDs联合应用, JAK抑制剂都具有快速和持续的疗效，其安全性与其他治疗RA的药物一致。
本研究发现，患者治疗后SJC、TJC、ESR、CRP、DAS28、CDAI、SDAI与治疗前相比均改善，差异有统计学意义(P < 0.05); 使用托法替布4周后，患者病情就得到改善。治疗后24周, 47例患者中7例达到了病情缓解(DAS28评分 < 2.60分), 10例达到了低疾病活动(DAS28评分2.60~3.20分)，未发现重度疾病活动者(DAS28评分>5.10分), 证实了难治性中重度RA患者采用托法替布治疗可以快速并有效地改善病情，持续应用可以进一步改善患者关节症状及相关病情评估指标。本研究所有患者都曾经应用过激素、多种传统DMARDs, 甚至1种或2种以上生物制剂，因此使用托法替布后激素的用量较治疗前减少，使用托法替布24周后，47例中仅有5例尚需使用小剂量激素，其余患者均在加用托法替布1~3个月激素逐渐减量至停用。使用托法替布后，联合使用DMARDs的种类也较基线时减少，大部分患者仅需使用1种DMARDs即可控制病情进展，有部分患者治疗后期可单独使用托法替布控制病情。因此，托法替布的长期使用在显著改善中重度RA患者病情的同时，可以显著减少激素的用量和DMARDs的使用，极大程度减轻激素副作用和DMARDs不良反应。
托法替布最常见的副作用是感染(如鼻咽炎等)、总胆固醇升高、转氨酶和血清肌酐升高，也可见少量带状疱疹、肺结核和肺孢子虫肺炎等[15]。本研究中的47例患者经过托法替布治疗4周后, HDL出现升高，此外TC也显著升高，但经过24周治疗HDL有下降趋势，与国外的托法替布治疗活动期RA的单中心实验[16]结果一致。托法替布对血脂影响的2期和3期临床试验综合分析[17]表明，这可能与HDL浓度增加10%~20%的基准值有关。本研究3例患者治疗4周后出现转氨酶轻度升高, 4例患者治疗12周后出现转氨酶轻度升高，8例患者治疗24周后出现转氨酶轻度升高，但均未超过正常最高值的2倍，予以保肝治疗后肝功能均有所好转。另外, 1例患者治疗24周后出现带状疱疹，临床表现轻微，予以抗病毒治疗后症状好转，无患者出现血清肌酐升高。
目前小分子靶向药物正在临床广泛应用，与生物制剂相比，具有使用方便和患者依从性更高的优点。托法替布联合DMARDs可以作为一种治疗难治性中重度RA患者的治疗方案，具有快速、有效和副作用小等特点，但本实验患者数量仍较少，随诊评估时间较短，不能确切反映长期疗效和观察患者可能出现的严重不良反应。因此，对使用托法替布联合DMARDs与单用DMARDs或单用托法替布治疗的患者进行对照研究十分必要。此外，本研究所得到的结果仍需大样本量和长时间研究进一步证实。
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表 1 治疗前后患者相关化验指标比较(x±s)
指标 治疗前 治疗4周后 治疗12周后 治疗24周后 白细胞/(×109/L) 6.45±1.97 6.11±2.00 6.32±1.81 5.94±2.21 血小板/(×109/L) 270.13±100.98 254.95±92.63 254.56±64.34 246.70±66.33* 类风湿因子/(IU/mL) 328.29±676.98 335.23±560.57 231.99±644.45 308.31±664.14 总胆固醇/(mmol/L) 4.92±1.17 5.52±1.22* 5.29±0.87* 5.33±0.82* 甘油三酯/(mmol/L) 1.25±0.56 1.33±0.63 1.34±0.62 1.38±0.73 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.40±0.42 1.82±0.70* 1.62±0.31* 1.56±0.34* 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.16±1.04 3.33±0.73 3.28±0.96 3.20±0.86 与治疗前比较, *P < 0.05。 
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表 2 治疗前后患者相关病情评估指标比较(x±s)
指标 治疗前 治疗4周后 治疗12周后 治疗24周后 压痛关节数/个 11.85±4.08 8.57±2.69* 6.11±2.34* 3.43±1.64* 肿胀关节数/个 6.89±3.27 4.45±2.24* 2.94±1.89* 1.28±1.10* 红细胞沉降率/(mm/h) 35.11±21.27 31.65±24.44 26.07±21.40* 20.44±16.52* C反应蛋白/(mg/L) 29.02±34.11 11.93±23.86* 8.62±11.56* 8.58±14.92* 类风湿关节炎病情活动度评价表评分/分 5.95±0.85 4.88±0.95* 4.34±0.87* 3.52±0.89* 简化疾病活动指数 34.75±8.85 24.58±6.39* 19.00±4.71* 12.52±3.58* 临床疾病活动指数 31.85±7.51 23.62±5.57* 18.19±4.67* 11.83±3.09* 与治疗前比较, *P < 0.05。
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表 3 治疗前后指标比较(x±s)[n(%)]
指标 治疗前 治疗4周后 治疗12周后 治疗24周后 使用激素 12(25.53) 9(19.15) 8(17.02) 5(10.64)* 激素用量/mg 3.67±6.93 1.93±3.40 1.02±2.34 0.40±1.24* 未使用DMARDs 0 2(4.26) 2(4.26) 8(17.02) 使用1种DMARDs 22(46.81) 35(74.47) 39(82.98) 34(72.34) 使用2种DMARDs 17(36.17) 10(21.28) 6(12.77) 5(10.64) 联合应用DMARDs的种类/种 1.77±0.89 1.17±0.48* 1.09±0.41* 0.94±0.53* DMARDs: 缓解病情抗风湿药。与治疗前比较, *P < 0.05。
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