同型半胱氨酸对人冠状动脉内皮细胞中组织蛋白酶V和炎症因子表达的影响机制

郭永宏, 杨艳峰, 高放, 陈婷婷, 卢亚亨, 陈莉

郭永宏, 杨艳峰, 高放, 陈婷婷, 卢亚亨, 陈莉. 同型半胱氨酸对人冠状动脉内皮细胞中组织蛋白酶V和炎症因子表达的影响机制[J]. 实用临床医药杂志, 2022, 26(3): 39-43. DOI: 10.7619/jcmp.20214171
引用本文: 郭永宏, 杨艳峰, 高放, 陈婷婷, 卢亚亨, 陈莉. 同型半胱氨酸对人冠状动脉内皮细胞中组织蛋白酶V和炎症因子表达的影响机制[J]. 实用临床医药杂志, 2022, 26(3): 39-43. DOI: 10.7619/jcmp.20214171
GUO Yonghong, YANG Yanfeng, GAO Fang, CHEN Tingting, LU Yaheng, CHEN Li. Mechanism of homocysteine on expression of cathepsin V and inflammatory factors in human coronary artery endothelial cells[J]. Journal of Clinical Medicine in Practice, 2022, 26(3): 39-43. DOI: 10.7619/jcmp.20214171
Citation: GUO Yonghong, YANG Yanfeng, GAO Fang, CHEN Tingting, LU Yaheng, CHEN Li. Mechanism of homocysteine on expression of cathepsin V and inflammatory factors in human coronary artery endothelial cells[J]. Journal of Clinical Medicine in Practice, 2022, 26(3): 39-43. DOI: 10.7619/jcmp.20214171

同型半胱氨酸对人冠状动脉内皮细胞中组织蛋白酶V和炎症因子表达的影响机制

基金项目: 

四川省卫生和计划生育委员会科研课题 18ZD027

详细信息
    通讯作者:

    杨艳峰, E-mail: ymm810301@163.com

  • 中图分类号: R392.7;R543.3

Mechanism of homocysteine on expression of cathepsin V and inflammatory factors in human coronary artery endothelial cells

  • 摘要:
      目的  分析体外不同浓度同型半胱氨酸(Hcy)介导蛋白激酶C(PKC)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/信号转导及转录激活因子1(STAT1)信号通路对人冠状动脉内皮细胞(HCAECs)中组织蛋白酶V(CTSV)和炎症因子表达的影响机制。
      方法  实验分为4组,即对照组(生理盐水)、低浓度组(Hcy 1 mmol/L)、中浓度组(Hcy 5 mmol/L)和高浓度组(Hcy 10 mmol/L), 4组不同溶液分别与HCAECs共培养72 h。采用四氮唑蓝盐化合物(MTS)法检测细胞活力,采用蛋白质印迹法(Western blot)检测PKC、MAPK、STAT1和CTSV相对表达量,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测炎症因子[血管内皮细胞生长因子受体-1(VEGFR-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)]表达水平。
      结果  与对照组、低浓度组相比,中浓度组、高浓度组细胞活力升高, PKC、MAPK、STAT1和CTSV相对表达量增加, VEGFR-1、TNF-α和IL-1β表达水平升高,差异有统计学意义(P<0.05); 高浓度组PKC、MAPK、STAT1、CTSV相对表达量和VEGFR-1、TNF-α、IL-1β表达水平及细胞活力均高于中浓度组,差异有统计学意义(P<0.05); 对照组与低浓度组各指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
      结论  Hcy水平升高可激活HCAECs中PKC/MAPK/STAT1信号通路影响CTSV和炎症因子表达,且呈浓度依赖性。Hcy高表达与川崎病导致冠状动脉损伤有关,为疾病的临床干预提供了重要靶点。
    Abstract:
      Objective  To analyze the influences of different concentrations of homocysteine (Hcy) mediated protein kinase C (PKC)/mitogen-activated protein kinase (MAPK)/signal transducer in vitro and activator of transcription 1 (STAT1) signaling pathway on the expression of cathepsin V (CTSV) and inflammatory factors in human coronary endothelial cells (HCAECs).
      Methods  The experiment was divided into four groupscontrol group (normal saline), low-concentration (Hcy 1 mmol/L), medium-concentration (5 mmol/L) and high-concentration (10 mmol/L) groups. They were co-cultured with HCAECs at four concentrations for 72 hours. The cell viability was detected by May-Thurner syndrome (MTS), the relative expression of PKC, MAPK, STAT1 and CTSV were detected by western blot, and inflammatory factors including vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1), tumor necrosis factor-α(TNF-α) and interleukin-1 β (IL-1 β) were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.
      Results  Compared with the control group and low-concentration group, the cell viability was increased, relative expression of PKC, MAPK, STAT1 and CTSV were increased, the expression levels of VEGFR-1, TNF- α and IL-1 β were significantly increased in the medium and high-concentration group(P<0.05). The relative expression of PKC, MAPK, STAT1 and CTSV, the expression levels of VEGFR-1, TNF-α and IL-1 β and the cell viability in the high-concentration group were significantly higher than those in the medium-concentration group (P<0.05), while there were no differences between the control group and the low-concentration group in above indicators (P>0.05).
      Conclusion  The increase of Hcy concentration can activate PKC/MAPK/STAT1 signal pathway in HCAECs and affect the expression of CTSV and inflammatory factors with a concentration-dependent manner. High expression of Hcy is closely related to coronary artery injury caused by Kawasaki disease, which provides an important target for clinical intervention.
  • 冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)严重威胁人类健康与生命安全,其中女性冠心病患者的病死率更高,冠心病甚至已成为全球女性的主要死亡原因之一[1]。近年来,中国的冠心病发病率逐年升高,而女性的冠心病发病率也越来越高,其中急性心肌梗死(AMI)事件尤其多发。相关调查[2]结果显示,女性患者首次AMI发作平均较男性晚6~10年,但实际情况是越来越多的中青年女性尤其是育龄期女性罹患AMI。鉴于此,本研究分析了育龄期女性AMI患者的危险因素及冠状动脉病变特点,旨在提高对育龄期女性AMI的认知度,进而降低育龄期女性AMI发病率,提高患者生存率。

    选取2010年12月—2020年12月在苏州大学附属第二医院住院治疗的中青年女性AMI患者101例作为研究对象,根据是否处于育龄期分为2组。育龄期组41例,年龄29~49岁,平均(45.51±4.37)岁; 非育龄期组60例,年龄50~59岁,平均(55.02±1.93)岁。所有患者均有持续性胸痛、心肌梗死心电图动态演变以及心肌坏死标志物变化,均符合世界卫生组织制定的AMI诊断标准,且住院期间均行冠状动脉造影术检查。

    回顾性分析2组患者的冠心病相关影响因素及临床指标的结果,包括体质量指数(BMI)、血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)]、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清肌酐(SCr)、高尿酸血症、血清尿素氮(BUN)、尿蛋白、C反应蛋白(CRP)、血清胱抑素C、妇科手术史、配偶死亡情况、糖尿病、高血压病、早发冠心病家族史,探讨育龄期女性AMI的危险因素(2组患者均无吸烟、酗酒史,故未纳入分析)。①育龄期,按照联合国人口统计标准, 15~49岁为育龄期。②高血压病, SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg, 或有明确高血压病史正在服药治疗或未服药治疗者。③糖尿病,有明确糖尿病病史正在治疗或未治疗者, AMI发病5~7 d后行FBG及餐后2 h血糖监测明确诊断糖尿病者。④高尿酸血症,空腹血清尿酸水平>420 μmol/L。⑤妇科手术,既往重大妇科手术史(包括子宫和/或双侧卵巢切除术)。

    依据美国心脏协会冠状动脉评价标准,采用Gensini积分系统对冠状动脉病变进行评分。首先对各支冠状动脉的狭窄程度进行基础评分(狭窄内径 < 25%为1分, 25%~50%为2分, > 50%~75%为4分, > 75%~90%为8分, > 90%~ < 100%为16分, 100%为32分),然后对不同冠状动脉再次评估[左主干(LM)×5; 左前降支(LAD), 近段×2.5, 中段×1.5, 远段×1, 第一对角支×1, 第二对角支×0.5; 左回旋支(LCX), 近段×2.5, 钝缘支×1, 远段×1, 后降支×1, 后侧支×0.5; 右冠状动脉(RCA), 近段×1, 中段×1, 远段×1, 后降支×1]。各支冠状动脉狭窄基础评分乘以病变部位系数的得分为该患者病变血管的积分,各病变血管得分总和为该患者冠状动脉病变狭窄程度的Gensini总积分。

    采用SPSS 23.0软件进行统计学分析,符合正态分布及方差齐性的计量资料以(x±s)表示,比较采用t检验,计数资料以[n(%)]表示,比较采用χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。

    育龄期组BMI、TG水平、妇科手术率高于非育龄期组, LDL水平低于非育龄期组,差异均有统计学意义(P < 0.05)。2组高血压病、糖尿病、配偶死亡情况、尿蛋白阳性率、早发冠心病家族史、高尿酸血症发生率比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。2组SBP、DBP、TC、HDL、血清胱抑素C、FBG、HbA1c、SCr、BUN、Hb、PLT、CRP水平比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 1。由此提示,高BMI、高TG水平、妇科手术史、低LDL水平是育龄期女性AMI的危险因素。

    表  1  2组患者冠心病危险因素及临床指标的结果比较(x±s)[n(%)]
    指标 育龄期组(n=41) 非育龄期组(n=60) t/χ2 P
    BMI/(kg/m2) 26.90±3.53 24.92±2.63 7.273 0.003
    SBP/mmHg 128.56±16.61 126.03±22.75 1.916 0.544
    DBP/mmHg 79.10±12.14 75.02±11.94 0.114 0.097
    TC/(mmol/L) 4.38±1.62 4.88±1.36 0.001 0.094
    LDL/(mmol/L) 1.23±0.49 2.97±1.06 10.425 < 0.001
    HDL/(mmol/L) 1.08±0.28 1.17±0.39 2.344 0.211
    TG/(mmol/L) 2.56±1.11 1.52±0.91 0.018 < 0.001
    血清胱抑素C/(mg/L) 0.90±0.25 0.93±0.26 0.227 0.533
    FBG/(mmol/L) 7.12±3.95 7.12±2.63 3.152 0.970
    HbA1c/% 6.74±1.95 6.35±1.48 5.835 0.286
    SCr/(μmol/L) 60.34±44.31 57.83±20.45 0.807 0.505
    BUN/(mmol/L) 4.29±1.87 5.28±2.35 2.956 0.057
    Hb/(g/L) 117.71±22.20 120.43±15.36 2.766 0.467
    PLT/(×109/L) 204.29±71.54 198.00±69.76 0.928 0.660
    CRP/(mg/L) 19.60±46.89 19.91±31.16 0.366 0.966
    高血压病 20(48.78) 39(65.00) 2.638 0.104
    糖尿病 4(9.76) 8(13.33) 0.295 0.757
    妇科手术 8(19.51) 2(3.33) 7.076 0.008
    配偶死亡 0 2(3.33) 1.38 0.513
    尿蛋白阳性 12(29.27) 11(18.33) 1.656 0.198
    早发冠心病家族史 6(14.63) 12(20.00) 2.766 0.096
    高尿酸血症 6(14.63) 7(11.67) 0.191 0.662
    BMI: 体质量指数; SBP: 收缩压; DBP: 舒张压; TC: 总胆固醇; LDL: 低密度脂蛋白; HDL: 高密度脂蛋白; TG: 甘油三酯; FBG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白; SCr: 肌酐; BUN: 尿酸氮; Hb: 血红蛋白; PLT: 血小板; CRP: C反应蛋白。
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    2组单支病变、无粥样硬化病变冠状动脉、左主干病变及罪犯血管为前降支者占比比较,差异无统计学意义(P > 0.05); 2组冠状动脉病变Gensini总积分及罪犯血管Gensini积分比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2

    表  2  2组冠状动脉造影结果比较(x±s)[n(%)]
    造影结果 育龄期组(n=41) 非育龄期组(n=60) t/χ2 P
    单支病变 15(36.59) 12(20.00) 3.421 0.064
    无病变 4(9.76) 2(3.33) 1.78 0.220
    左主干病变 6(14.63) 4(6.67) 1.716 0.309
    罪犯血管为前降支 21(51.22) 30(50.00) 0.014 0.904
    Gensini总积分/分 30.05±30.10 40.00±27.51 0.102 0.089
    罪犯血管Gensini积分/分 18.46±19.69 23.15±18.26 0.627 0.223
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    INTERHEART研究[3]确定了女性9种可控制的冠心病危险因素(吸烟、高血压、糖尿病、腹型肥胖、高风险饮食、运动、中度饮酒、高脂血症和心理社会压力因素),其中突出因素为高血压、糖尿病、体力活动和中度饮酒,且其与年轻女性的关联性相对更强[4]。本研究纳入中青年女性AMI患者作为研究对象,发现育龄期女性的与生活方式相关的、可控制的冠心病危险因素如TG、BMI水平显著高于非育龄期女性;此外, 2组罹患高血压病的比率均较高,且患者均无吸烟、饮酒习惯。TG水平升高通常与生活方式有关,如饮酒、不良饮食方式或缺乏运动,常见于肥胖、代谢综合征或2型糖尿病患者[5-7]。对于更年轻的女性而言, TG、BMI水平更有参考意义,这些因素可导致冠状动脉硬化斑块的形成。

    相关研究[8]表明,在正常年龄范围内自然绝经不会增加心血管事件的发生风险,但双侧卵巢切除术和/或子宫切除术会增加心血管事件的发生风险。一般认为,女性首次发生AMI的年龄较晚是由于女性性激素的保护作用[9]。雌激素预处理可防止年轻女性动脉粥样硬化加速,而卵巢切除术后雌激素骤减可导致动脉粥样硬化风险大大增加[10]。绝经后女性发生冠心病与雌激素(雌二醇)水平降低有关,故雌二醇水平可作为绝经后女性冠心病风险评估和冠状动脉狭窄程度判断的重要指标[11]。本研究发现,育龄期女性若既往有妇科手术(如双侧卵巢切除术和/或子宫切除术)史,罹患AMI的风险相较非育龄期女性更大,与上述研究结论相符。

    本研究结果显示, 2组患者冠状动脉病变比较,差异无统计学意义(P > 0.05), 且2组患者的Gensini总积分及罪犯血管Gensini积分均较低,表明中青年女性冠状动脉病变程度较轻,多为轻中度冠状动脉粥样硬化基础上出现斑块不稳定、破裂所致AMI。本研究结果显示,冠心病传统危险因素(高血压病、糖尿病、超重、血脂异常等)在2组患者AMI发病中均占据重要地位,且超重、血清TG、LDL在育龄期女性AMI的发生中扮演着更加重要的角色。分析原因,育龄期女性对冠心病危险因素的重视程度不够,未能很好地控制生活方式和进行冠心病一级预防,而存在高危因素者缺乏动脉粥样硬化筛查,也未及时进行冠心病二级预防,最终导致AMI的发生。

    综上所述,临床医生对于存在传统冠心病危险因素的育龄期女性应予以重视,存在多个传统危险因素者应控制好血压、血糖、体质量等,而合并重大妇科手术史导致提前绝经者更应及时做好一级预防和动脉粥样硬化筛查。

  • 图  1   各组PKC、MAPK、STAT1和CTSV蛋白电泳图

    表  1   各组细胞活力比较(x±s)

      组别 n 细胞活力(OD490 nm)
    对照组 6 0.523±0.165
    低浓度组 6 0.598±0.201
    中浓度组 6 0.758±0.265*#
    高浓度组 6 0.901±0.354*#△
    OD490 nm: 490 nm波长处的光密度值。
    与对照组比较, *P<0.05; 与低浓度组比较, #P<0.05; 与中浓度组比较, △P<0.05。
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    表  2   各组PKC、MAPK、STAT1和CTSV相对表达量比较(x±s)

    组别 n PKC MAPK STAT1 CTSV
    对照组 6 0.201±0.113 0.323±0.165 0.396±0.176 0.125±0.067
    低浓度组 6 0.256±0.137 0.355±0.178 0.421±0.200 0.146±0.098
    中浓度组 6 0.489±0.221*# 0.501±0.236*# 0.656±0.298*# 0.358±0.102*#
    高浓度组 6 0.568±0.257*#△ 0.754±0.298*#△ 0.814±0.310*#△ 0.524±0.168*#△
    PKC: 蛋白激酶C; MAPK: 丝裂原活化蛋白激酶; STAT1: 信号转导及转录激活因子1; CTSV: 组织蛋白酶V。
    与对照组比较, *P<0.05; 与低浓度组比较, #P<0.05; 与中浓度组比较, △P<0.05。
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    表  3   各组炎症因子表达水平比较(x±s)  i

    Table  3   mmol/L

    组别 n VEGFR-1 TNF-α IL-1β
    对照组 6 0.065±0.022 0.120±0.069 0.165±0.088
    低浓度组 6 0.078±0.039 0.134±0.078 0.196±0.093
    中浓度组 6 0.212±0.097*# 0.398±0.154*# 0.301±0.123*#
    高浓度组 6 0.385±0.121*#△ 0.495±0.256*#△ 0.562±0.289*#△
    VEGFR-1: 血管内皮细胞生长因子受体-1; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-1β: 白细胞介素-1β。
    与对照组比较, *P<0.05; 与低浓度组比较, #P<0.05; 与中浓度组比较, △P<0.05。
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出版历程
  • 收稿日期:  2021-10-24
  • 网络出版日期:  2022-03-04
  • 发布日期:  2022-02-14

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