Anti-ovarian cancer mechanism of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. based on network pharmacology
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摘要:目的 运用网络药理学探讨准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌的作用机制。方法 根据准噶尔乌头与乌头属植物具有化学亲缘性的特点，利用中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）、中药分子机制的生物信息学分析工具（BATMAN-TCM）等数据库并结合文献收集、筛选准噶尔乌头及其炮制品、乌头属植物有效活性成分。利用Swiss、GeneCards、基因表达数据库（GEO）等数据库预测药物和疾病的靶点。采用Draw Venn Diagram软件识别准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌关键靶点，在Cytoscape 3.6.1软件中构建“疾病-药物-成分-靶点”网络。利用String数据库和Cytoscape 3.6.1软件构建关键靶点蛋白互作网络图；利用DAVID和R软件对关键靶点进行富集分析。结果 得到准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌的有效活性成分27个，关键靶点152个。准噶尔乌头碱、脱氧乌头碱、次乌头碱等可能是主要活性成分，其作用于PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、表皮生长因子受体（EGFR）等靶点，参与癌症途径信号通路、PI3K-Akt信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路等多条信号通路，发挥抗卵巢癌作用。结论 准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌具有多成分、多靶点、多通路的特点，为开发具有民族特色的抗卵巢癌新药提供了思路。Abstract:Objective To explore the anti-ovarian cancer mechanism of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. based on network pharmacology.Methods According to the characteristics of chemical phylogeny in Aconitum soongaricum Stapf. and Aconitum, the databases such as Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) and the Bioinformatics Analysis Tool for Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine (BATMAN-TCM) in combination with literatures were used to collect and screen effective active ingredients of Aconitum soongaricum Stapf. and its processed products as well as Aconitum plants. Databases such as Swiss, GeneCards and Gene Expression Omnibus (GEO) were used to predict the targets of drugs and diseases. Draw Venn Diagram software was used to identify the key targets of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. against ovarian cancer, and a "disease-drug-component-target" network was built in the Cytoscape 3.6.1 software. String database and Cytoscape 3.6.1software were used to construct the key target protein interaction network diagram. DAVID and R software were used to perform enrichment analysis of key targets.Results A total of 27 effective active ingredients and 152 key targets of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. against ovarian cancer were obtained. Songorine, deoxyaconitine and hypoaconitine might be the main active ingredients, which acted on PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, epidermal growth factor receptor (EGFR) and other targets, and participated in cancer pathway signaling pathways, PI3K-Akt signaling pathways, vascular endothelial growth factor (VEGF) signal pathways, hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) signaling pathways and other signaling pathways to play an anti-ovarian cancer effect.Conclusion Processed products of Aconitum soongaricum Stapf. against ovarian cancer have the characteristics of multiple components, multiple targets and multiple pathways, which can provide ideas for the development of new anti-ovarian cancer drugs with national characteristics.
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Keywords:
- Aconitum soongaricum Stapf. /
- processed products /
- ovarian cancer /
- network pharmacology /
- mechanism
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围产期抑郁障碍(PDD)是指女性孕期至产后1年内发生的抑郁障碍，心理层面表现为情绪消沉、思维迟缓、记忆衰退、兴趣缺失，严重时伴随悲观、绝望情绪，甚至丧失生活价值感，生理层面则表现为多种不适(但医学检查结果大多正常)，即心理疾病的躯体表现。PDD作为围产期常见疾病，其普遍性和潜在严重后果已在全球范围内受到广泛关注[1]。既往研究[2]指出, PDD的发生与遗传因素、生物化学因素、环境因素和心理社会因素等相关，可导致情绪低落、焦虑、睡眠障碍及认知功能受损，甚至增加自杀风险。PDD对婴儿的生长发育亦有潜在的负面影响，如早产、低出生体质量和发育迟缓[3]。目前，社会心理因素(如压力、社会支持、婚姻状况、生活事件、文化背景等)对PDD的影响尚未阐明，探讨这些复杂因素的交互作用对制订有效的PDD防治策略至关重要[4]。本研究分析PDD产妇妊娠晚期的社会心理因素并构建PDD预测模型，以期为PDD的早期识别、有效干预与治疗提供参考依据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2020年3月—2022年3月在铜陵市妇幼保健院接受诊疗的产妇作为研究对象，将88例确诊PDD(参照《精神障碍诊断与统计手册》，进行结构式临床访谈)的产妇纳入研究组，另按照1∶ 1的比例将正常建档产检的健康产妇88例纳入对照组。纳入标准: ①资料齐全者; ②在铜陵市妇幼保健院建档、定期产检并分娩者; ③未发生新生儿死亡或死胎情况者; ④单胎妊娠且足月生产者。排除标准: ①合并精神分裂症等其他严重精神疾病者; ②合并心脏病、糖尿病等慢性基础疾病者; ③存在认知障碍或沟通障碍者; ④既往有焦虑、抑郁病史者。PDD诊断标准: 情绪消沉，食欲减退，存在睡眠障碍，缺乏生活乐趣感，注意力分散，常伴有自我贬低、负罪感，偶尔出现自杀意念及行为。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，产妇及其家属均知情同意。
1.2 方法
采用医院设计的PDD产妇专用问卷收集产妇的一般资料和产前社会心理因素相关情况，内容包含妊娠年龄、职业、孕次、产次、不良妊娠史、是否计划内怀孕、孕前健康状况、孕期反应、文化程度、婚姻状况、性格、经期情绪、夫妻感情、抚养新生儿经验、产妇性别歧视、丈夫性别歧视、公婆性别歧视、收入满意情况、两系三代抑郁史、经前紧张史、工作/学习压力、家庭居住条件、孕期接触手机时间等。通过在线调查平台分发和收集问卷，数据录入工作由经过培训的工作人员完成，并采用双重验证方式，以减少录入差错。定期审核数据，检查数据的一致性和完整性。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0统计学软件分析数据，计数资料以[n(%)]描述, 2组间比较采用卡方检验。采用单因素分析和多因素Logistic回归分析探讨产妇发生PDD的影响因素，并据此构建PDD预测模型。采用Hosmer-Lemeshow拟合度检验评估该预测模型的拟合程度，绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估该预测模型对产妇PDD的预测价值。检验水准为α=0.05, P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料的单因素分析
单因素分析结果显示, 2组产妇在职业、孕次、是否计划内怀孕、孕前健康状况、孕期反应和文化程度方面比较，差异无统计学意义(P>0.05); 研究组妊娠年龄>35岁、产次<2次(初产妇)、有不良妊娠史者占比高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表 1。
表 1 2组产妇一般资料比较[n(%)]指标 分类 研究组(n=88) 对照组(n=88) χ2 P 妊娠年龄 ≤35岁 41(46.59) 54(61.36) 3.865 0.049 >35岁 47(53.41) 34(38.64) 职业 体力劳动型 27(30.68) 25(28.41) 0.109 0.741 脑力劳动型 61(69.32) 63(71.59) 孕次 ≥2次 55(62.50) 61(69.32) 0.910 0.340 <2次 33(37.50) 27(30.68) 产次 <2次 52(59.09) 34(38.64) 7.367 0.007 ≥2次 36(40.91) 54(61.36) 不良妊娠史 有 49(55.68) 31(35.23) 7.425 0.006 无 39(44.32) 57(64.77) 计划内怀孕 是 56(63.64) 58(65.91) 0.100 0.752 否 32(36.36) 30(34.09) 孕前健康状况 良好 66(75.00) 72(81.82) 1.208 0.272 较差 22(25.00) 16(18.18) 孕期反应 强烈 33(37.50) 42(47.73) 1.882 0.170 轻微 55(62.50) 46(52.27) 文化程度 高中及以上 68(77.27) 64(72.73) 0.485 0.486 高中以下 20(22.73) 24(27.27) 2.2 产前社会心理因素的单因素分析
单因素分析结果显示, 2组产妇在婚姻状况、性格、夫妻感情、抚养新生儿经验、丈夫性别歧视、工作/学习压力方面比较，差异无统计学意义(P>0.05); 研究组经期情绪不良、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入不满意、有两系三代抑郁史、有经前紧张史、家庭居住条件不满意、孕期接触手机时间≥15 min/次者占比高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表 2。
表 2 2组产妇产前社会心理因素的单因素分析[n(%)]因素 分类 研究组(n=88) 对照组(n=88) χ2 P 婚姻状况 已婚 81(92.05) 85(96.59) 1.696 0.193 离异/单身 7(7.95) 3(3.41) 性格 内向型 47(53.41) 35(39.77) 3.288 0.070 外向型 41(46.59) 53(60.23) 经期情绪 不良 78(88.64) 49(55.68) 23.785 <0.001 良好 10(11.36) 39(44.32) 夫妻感情 亲密 82(93.18) 86(97.73) 2.095 0.148 一般 6(6.82) 2(2.27) 抚养新生儿经验 有 53(60.23) 59(67.05) 0.884 0.347 无 35(39.77) 29(32.95) 产妇性别歧视 有 9(10.23) 2(2.27) 4.752 0.029 无 79(89.77) 86(97.73) 丈夫性别歧视 有 11(12.50) 13(14.77) 0.193 0.660 无 77(87.50) 75(85.23) 公婆性别歧视 有 28(31.82) 15(17.05) 5.201 0.023 无 60(68.18) 73(82.95) 收入满意情况 满意 16(18.18) 35(39.77) 9.966 0.002 不满意 72(81.82) 53(60.23) 两系三代抑郁史 有 8(9.09) 1(1.14) 5.738 0.017 无 80(90.91) 87(98.86) 经前紧张史 有 51(57.95) 24(27.27) 16.938 <0.001 无 37(42.05) 64(72.73) 工作/学习压力 大 8(9.09) 6(6.82) 0.310 0.577 不大 80(90.91) 82(93.18) 家庭居住条件 满意 32(36.36) 65(73.86) 25.012 <0.001 不满意 56(63.64) 23(26.14) 孕期接触手机时间 ≥15 min/次 85(96.59) 69(78.41) 13.299 <0.001 <15 min/次 3(3.41) 19(21.59) 2.3 产妇发生PDD的多因素Logistic回归分析
以产妇是否发生PDD为因变量(是=1, 否=0), 以单因素分析中差异有统计学意义的因素(妊娠年龄、产次、不良妊娠史、经期情绪、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入满意情况、两系三代抑郁史、经前紧张史、家庭居住条件、孕期接触手机时间)为自变量(赋值情况见表 3), 进行多因素Logistic回归分析。分析结果显示，妊娠年龄、经期情绪、不良妊娠史、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入满意情况、两系三代抑郁史均为产妇发生PDD的独立影响因素(P<0.05), 见表 4。
表 3 自变量赋值情况自变量 赋值 妊娠年龄 ≤35岁=0,>35岁=1 产次 <2次=1, ≥2次=0 不良妊娠史 有=1, 无=0 经期情绪 不良=1, 良好=0 产妇性别歧视 有=1, 无=0 公婆性别歧视 有=1, 无=0 收入满意情况 满意=0, 不满意=1 两系三代抑郁史 有=1, 无=0 经前紧张史 有=1, 无=0 家庭居住条件 不满意=1, 满意=0 孕期接触手机时间 ≥15 min/次=1,<15 min/次=0 表 4 产妇发生围产期抑郁障碍的多因素Logistic回归分析因素 B SE Wald P OR 95%CI 下限 上限 孕期接触手机时间 -0.379 1.459 0.068 0.795 0.684 0.039 11.949 家庭居住条件 -0.486 0.554 0.767 0.381 0.615 0.208 1.824 产次 2.079 1.768 1.384 0.239 8.000 0.250 255.750 经前紧张史 1.019 0.769 1.757 0.185 2.771 0.614 12.507 妊娠年龄 1.599 0.329 23.666 <0.001 4.946 2.597 9.417 经期情绪 1.744 0.488 12.792 <0.001 5.720 2.200 14.875 不良妊娠史 0.837 0.310 7.315 0.007 2.310 1.259 4.238 产妇性别歧视 1.589 0.797 3.974 0.046 4.899 1.027 23.366 公婆性别歧视 0.820 0.364 5.069 0.024 2.271 1.112 4.638 收入满意情况 1.089 0.352 9.579 0.002 2.972 1.491 5.923 两系三代抑郁史 2.163 1.072 4.073 0.044 8.700 1.064 71.110 2.4 产妇PDD预测模型构建
以是否发生PDD为结局变量，根据多因素Logistic分析结果构建产妇PDD预测模型，模型方程为$ P=\frac{1}{1+e-\operatorname{logit}(P)} $，其中logit(P)=1.599× 妊娠年龄+1.744×经期情绪不良+0.837×不良妊娠史+1.589×产妇性别歧视+0.820×公婆性别歧视+1.089×收入不满意+2.163×两系三代抑郁史-3.211。
2.5 预测模型对产妇PDD的预测价值
ROC曲线分析结果显示，该预测模型预测产妇发生PDD的曲线下面积为0.955, 95%CI为0.907~0.998, 灵敏度为0.964, 特异度为0.731, 最佳截断值为5.154。以logit(P)为检验变量，以产妇发生PDD为状态变量, Hosmer-Lemeshow拟合度检验结果显示该预测模型的拟合度较好(Hosmer-Lemeshow χ2=3.687, P=0.821)。见图 1。
3. 讨论
PDD是在女性妊娠期或分娩后1年内出现的心理健康问题，表现为长期的沮丧、焦虑或失眠等症状[5-6]。PDD不仅会威胁孕产妇的身心健康，还可能对新生儿的健康及早期发育产生负面影响。目前，临床常采取爱丁堡产后抑郁量表定期筛查、心理支持、药物治疗、社会支持网络建设等措施防治PDD, 但干预效果往往不够理想。胡海萍等[7]将患者健康问卷抑郁症状群量表(PHQ-9)和广泛性焦虑量表(GAD-7)评分作为联合预测因子构建PDD风险预测模型，胡建梅等[8]则基于社会心理风险因素构建预测产后抑郁症的Nomogram模型。与上述模型相比，本研究构建的预测模型专注于妊娠晚期PDD, 且结合了更广泛的社会心理因素(如妊娠年龄、孕期并发症、性别歧视、家庭收入满意度和家族抑郁病史等)，有助于更全面地预测PDD。
本研究结果显示，研究组妊娠年龄>35岁、产次<2次(初产妇)、有不良妊娠史者占比显著高于对照组。分析原因为高龄孕妇面临生育能力降低、妊娠并发症风险增加等问题，可能产生更多的负面情绪[9]。此外，高龄孕妇对孕期健康、胎儿发育状况、自身育儿能力的担忧也会导致心理压力增大，进而升高抑郁风险[10]。初产妇常因对分娩过程的恐惧及对新生儿护理知识的不熟悉等产生焦虑、抑郁情绪，且在初为人母的过程中需面对角色转变、自我认同、工作与家庭平衡的多重挑战，导致心理负担加重[11]。既往不良妊娠史可引发心理创伤，对孕妇的情绪健康造成不良影响，促使其在妊娠过程中过度担忧妊娠结局，增加抑郁障碍发生风险[12]。
本研究发现，研究组经期情绪不良、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入不满意、有两系三代抑郁史、有经前紧张史、家庭居住条件不满意、孕期接触手机时间≥15 min/次者占比显著高于对照组。经期情绪不良和经前紧张史可反映产妇对激素水平波动的高度敏感性，该现象在妊娠期间会加剧，从而增加抑郁风险。产妇从配偶或公婆处感受到的性别歧视可使其产生心理压力及孤立感，对自身自尊感和身份认同感造成负面影响，从而增加抑郁发生风险[13-14]。经济负担重和居住条件不满意，不仅会导致生活压力大和家庭关系紧张，还会限制产妇获取必要医疗和心理支持的途径[15]。有家族抑郁史表明孕妇可能存在遗传易感性，且其家庭氛围可能比较压抑，增加了抑郁障碍发生风险[16]。长时间接触手机主要与睡眠习惯不良、日常生活压力大有关，可间接增加抑郁风险，且过度依赖手机和社交媒体会导致社交隔离和现实社交支持缺乏[17-18]。
本研究多因素Logistic回归分析结果显示，妊娠年龄、经期情绪、不良妊娠史、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入满意情况、两系三代抑郁史均为产妇发生PDD的独立影响因素(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示，基于多因素Logistic回归方程构建的预测模型具有较高的预测效能，其预测产妇PDD的曲线下面积为0.955。该预测模型可以更准确地识别出PDD高风险产妇，从而及时实施干预措施，降低PDD发生风险。
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表 1 数据库、分析平台及软件
名称 网址 版本 中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP) https://lsp.nwu.edu.cn/tcmp.php 2.3 中药综合数据库(TCM-ID) http://www.megabionet.org/tcmid/ 2.03 中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMAN-TCM) http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/ 更新于2016.01 治疗靶点数据库(TTD) http://db.idrblab.net/ttd/ 更新于2020.06.01 疾病基因数据库(DisGeNET) https://www.disgenet.org/home/ 更新于2020.05 基因名片数据库(GeneCards) https://www.genecards.org/ 5.0 基因表达数据库(GEO) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ 更新于2020.11.16 靶标预测在线平台(SwissTargetPrediction) http://swisstargetprediction.ch/ 瑞士生物信息研究所-2020 有机小分子生物活性数据(PubChem) https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 更新于2020.10.19 蛋白质数据库(UniProt) https://www.uniprot.org/ 更新于2020.08.03 Cytoscape软件 https://cytoscape.org/ 3.6.1 Draw Venn Diagram在线软件 http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/ — R语言 https://www.r-project.org/ 3.6.3 生物信息数据库(DAVID) https://david.ncifcrf.gov/ 6.8 蛋白质相互作用数据库(String) https://string-db.org/ 11.0b 
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表 2 准噶尔乌头炮制品有效活性成分信息
成分代码 活性成分 MW OB/% DL MOL000131 EIC(亚油酸) 280.50 41.90 0.14 MOL000359 sitosterol(谷甾醇) 414.79 36.91 0.75 MOL000538 hypaconitine(次乌头碱) 615.79 31.39 0.26 MOL001641 methyl linoleate(亚油酸甲酯) 294.53 41.93 0.17 MOL001676 vilmorrianine C(黄草乌碱丙) 627.85 33.96 0.22 MOL002086 1-[(5R, 8R, 9S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-12-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta (a) phenanthren-17-yl]ethanone {1-[(5R, 8R, 9S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-12-羟基-10, 13-甲基l-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-十四氢-1H-环戊烷(a)菲-17-基]乙酮} 318.55 33.47 0.42 MOL002087 delta4, 16-Androstadien-3-one(4, 16-雄甾烷-3-酮) 270.45 37.63 0.31 MOL002211 11, 14-eicosadienoic acid(11, 14-二十碳二烯酸) 308.56 39.99 0.20 MOL002392 deltoin(石防风素) 328.39 46.69 0.37 MOL002395 deoxyandrographolide(去氧穿心莲内酯) 334.50 56.30 0.31 MOL002397 karakoline(多根乌头碱) 377.58 51.73 0.73 MOL002398 karanjin(水黄皮次素) 292.30 69.56 0.34 MOL002401 neokadsuranic acid B(新南五味子酸B) 452.74 43.10 0.85 MOL002402 senbusine A(川附子碱A) 423.61 22.26 0.71 MOL002410 benzoylnapelline(苯甲酰萘啉) 463.67 34.06 0.53 MOL002416 deoxyaconitine(脱氧乌头碱) 629.82 30.96 0.24 MOL002419 (R)-norcoclaurine(去甲乌药碱) 271.34 82.54 0.21 MOL002420 hokbusine A 603.78 21.74 0.26 MOL002421 ignavine(惰碱) 449.59 84.08 0.25 MOL002417 fuzitine(附子亭) 342.45 25.79 0.54 MOL002423 jesaconitine(结乌头根碱) 675.85 33.41 0.19 MOL002431 songorine(准噶尔乌头碱) 357.54 24.46 0.27 MOL002433 (3R, 8S, 9R, 10R, 13R, 14S, 17R)-3-hydroxy-4, 4, 9, 13, 14-pentamethyl-17-{(E, 2R)-6-methyl-7-【(2R, 3R, 4S, 5S, 6R)-3, 4, 5-trihydroxy-6-〔[(2R, 3R, 4S, 5S, 6R)-3, 4, 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) oxan-2-yl]oxymethyl〕oxan-2-yl】oxyhept-5-en-2-yl}-1, 2, 3, 7, 8, 10, 12, 15, 16, 17-decahydr 781.10 41.52 0.22 MOL002590 karacolidine(多根乌头定碱) 393.58 60.53 0.71 MOL004749 3-acetylaconitine(3-乙酰乌头碱) 687.86 37.05 0.20 MOL004756 crassicauline A(草乌甲素A) 643.85 34.13 0.21 MOL004757 yunaconitine(滇乌头碱) 659.85 33.56 0.20 MOL004759 napelline(纳哌林) 359.56 34.48 0.72 MOL004763 izoteolin 327.41 39.53 0.51 MOL005257 penniclavin 270.36 48.15 0.31
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[1] SAVANEVICH A, ASHURYK O, CYBULSKI C, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in ovarian cancer patients from Belarus: update[J]. Hered Cancer Clin Pract, 2021, 19(1): 13. doi: 10.1186/s13053-021-00169-y
[2] GORODNOVA T V, SOKOLENKO A P, KOTIV K B, et al. Neoadjuvant therapy of BRCA1-driven ovarian cancer by combination of cisplatin, mitomycin C and doxorubicin[J]. Hered Cancer Clin Pract, 2021, 19(1): 14. doi: 10.1186/s13053-021-00173-2
[3] ITTIUDOMRAK T, PUTHONG S, ROYTRAKUL S, et al. Α-mangostin and apigenin induced cell cycle arrest and programmed cell death in SKOV-3 ovarian cancer cells[J]. Toxicol Res, 2019, 35(2): 167-179. doi: 10.5487/TR.2019.35.2.167
[4] MA R Q, TANG Z J, YE X, et al. Overexpression of GPNMB predicts an unfavorable outcome of epithelial ovarian cancer[J]. Arch Gynecol Obstet, 2018, 297(5): 1235-1244. doi: 10.1007/s00404-018-4699-3
[5] CHEN Y, BI F, AN Y, et al. Identification of pathological grade and prognosis-associated lncRNA for ovarian cancer[J]. J Cell Biochem, 2019, 120(9): 14444-14454. doi: 10.1002/jcb.28704
[6] 张佳艺, 闫梓乔, 杜璐瑶, 等. 乌头抗肿瘤的应用及研究[J]. 中医药导报, 2019, 25(10): 45-49. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-HNZB201910014.htm [7] 胡世文, 罗静, 况刚, 等. 长江三峡地区乌头属药用植物资源分布及其综合利用研究[J/OL]. 中药材, 2020, 43(9): 2137-2140. [8] 徐新, 巴哈尔古丽·黄尔汗, 巴杭·扎卡里亚, 等. 哈萨克药志[M]. 北京: 民族出版社, 2009: 447-449. [9] 吾买尔夏提, 魏岩. 新疆药用乌头的民族植物学[J]. 中国野生植物资源, 2004, 23(4): 29-30. doi: 10.3969/j.issn.1006-9690.2004.04.010 [10] 赵翡翠. 新疆准噶尔乌头亲缘关系、炮制毒效活性及化学成分研究[D]. 乌鲁木齐: 新疆医科大学, 2015. [11] 张丽娟. 新疆准噶尔乌头生物碱及水解产物抗肿瘤活性研究[D]. 乌鲁木齐: 新疆医科大学, 2019. [12] 赵炳聪, 李亚鸿, 解红霞. 网络药理学在中药复方作用机制研究中的应用[J]. 中国中医药信息杂志, 2020, 27(3): 133-136. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XXYY202003034.htm [13] 赵翡翠, 闫向君, 王伟, 等. 新疆准噶尔乌头高效液相色谱指纹图谱的建立[J]. 中国医院药学杂志, 2015, 35(6): 485-490. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGYZ201506005.htm [14] ZHAO F C, NIE J H, CHEN M Z, et al. Assessment of genetic characteristics of Aconitum germplasms in Xinjiang Province (China) by RAPD and ISSR markers[J]. Biotechnol Biotechnol Equip, 2015, 29(2): 309-314. doi: 10.1080/13102818.2015.1004899
[15] 肖培根, 王锋鹏, 高峰, 等. 中国乌头属植物药用亲缘学研究[J]. 植物分类学报, 2006, 44(1): 1-46. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZWFX200601000.htm [16] 郑洋, 王佳慧, 梁天坚, 等. 基于网络药理学分析莪术的作用机制[J]. 中华中医药学刊, 2020, 38(2): 15-18, 260. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZYHS202002005.htm [17] 曹建, 朱晓燃, 杨振寰, 等. 基于网络药理学探讨清肝化瘀颗粒对非酒精性脂肪性肝病和肝癌"异病同治"的作用机制[J]. 中国实验方剂学杂志, 2021, 27(7): 151-160. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZSFX202107022.htm [18] 于迎春, 赵阳, 梁素萍, 等. 山茱萸-肉苁蓉药对治疗帕金森的网络药理学研究[J]. 中成药, 2020, 42(11): 3034-3040. doi: 10.3969/j.issn.1001-1528.2020.11.041 [19] 骆帝, 梁学振, 刘金豹, 等. 乌头汤治疗骨关节炎作用机制的网络药理学研究[J]. 中国药房, 2019, 30(19): 2632-2638. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGYA201919009.htm [20] 周毅, 陈跃平, 章晓云, 等. 复方中药圣愈汤治疗股骨头坏死机制的网络药理学分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(17): 2687-2696. doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.3138 [21] 黄越燕, 周吉芳, 徐佳颖. 有毒中药抗肿瘤作用的研究进展[J]. 山东医药, 2017, 57(2): 108-112. doi: 10.3969/j.issn.1002-266X.2017.02.037 [22] 赵翡翠, 姜林, 刘淑敏, 等. 新疆乌头属植物中双酯型生物碱的含量测定[J]. 中国医院药学杂志, 2012, 32(20): 1603-1606. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGYZ201220004.htm [23] 姜婷, 轩辕欢, 付玲, 等. 准噶尔乌头中4种生物碱在炮制过程中的含量变化[J]. 中成药, 2016, 38(12): 2641-2646. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZCYA201612024.htm [24] 李潇. YWHAE与HE4相互作用调控PI3K/AKT和MAPK信号通路影响卵巢癌恶性生物学行为及其机制研究[D]. 沈阳: 中国医科大学, 2020. http://cdmd.cnki.com.cn/article/cdmd-10159-1020384097.htm [25] KLUPP F, SASS M, BERGMANN F, et al. Impact of EGFR and EGFR ligand expression on treatment response in patients with metastatic colorectal cancer[J]. Oncol Lett, 2021, 21(6): 448. doi: 10.3892/ol.2021.12709
[26] XU B, TAO T, WANG Y, et al. Hsa-miR-135a-1 inhibits prostate cancer cell growth and migration by targeting EGFR[J]. Tumour Biol, 2016, 37(10): 14141-14151. doi: 10.1007/s13277-016-5196-6
[27] POURSHEIKHANI A, YOUSEFI H, TAVAKOLI-BAZZAZ J, et al. EGFR blockade reverses cisplatin resistance in human epithelial ovarian cancer cells[J]. Iran Biomed J, 2020, 24(6): 370-378. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32660222/
[28] 王一子, 任芳, 栾南南. 姜黄素作用于卵巢癌靶基因的生物信息学预测[J]. 现代肿瘤医学, 2017, 25(24): 3924-3928. doi: 10.3969/j.issn.1672-4992.2017.24.002 [29] 凌晨, 刘蜀, 王勇, 等. CDK6在早期卵巢癌中表达及其临床意义[J]. 南方医科大学学报, 2016, 36(9): 1271-1275. doi: 10.3969/j.issn.1673-4254.2016.09.19 [30] 徐利本, 吴朝阳, 王远东. PI3K/Akt信号传导通路在肿瘤发生发展及治疗中的作用[J]. 现代肿瘤医学, 2021, 29(1): 177-180. doi: 10.3969/j.issn.1672-4992.2021.01.040 [31] LIU L, WU N, WANG Y, et al. TRPM7 promotes the epithelial-mesenchymal transition in ovarian cancer through the calcium-related PI3K/AKT oncogenic signaling[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2019, 38(1): 106. doi: 10.1186/s13046-019-1061-y
[32] HUANG T T, LAMPERT E J, COOTS C, et al. Targeting the PI3K pathway and DNA damage response as a therapeutic strategy in ovarian cancer[J]. Cancer Treat Rev, 2020, 86: 102021. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102021
[33] ZHOU J, JIANG Y Y, CHEN H, et al. Tanshinone I attenuates the malignant biological properties of ovarian cancer by inducing apoptosis and autophagy via the inactivation of PI3K/AKT/mTOR pathway[J]. Cell Prolif, 2020, 53(2): e12739. doi: 10.1111/cpr.12739
[34] MOMENY M, SABOURINEJAD Z, ZARRINRAD G, et al. Anti-tumour activity of tivozanib, a Pan-inhibitor of VEGF receptors, in therapy-resistant ovarian carcinoma cells[J]. Sci Rep, 2017, 7: 45954. doi: 10.1038/srep45954
[35] WIND S, SCHMID U, FREIWALD M, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of nintedanib[J]. Clin Pharmacokinet, 2019, 58(9): 1131-1147. doi: 10.1007/s40262-019-00766-0
[36] KOIZUME S, ITO S, NAKAMURA Y, et al. Lipid starvation and hypoxia synergistically activate ICAM1 and multiple genes in an Sp1-dependent manner to promote the growth of ovarian cancer[J]. Mol Cancer, 2015, 14: 77. doi: 10.1186/s12943-015-0351-z
[37] 施宣忍, 刘群, 王莉, 等. 缺氧微环境下HIF-1α对卵巢癌A2780细胞侵袭转移的影响及分子机制[J]. 现代妇产科进展, 2017, 26(3): 174-178. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XDFC201703004.htm [38] LAGORY E L, GIACCIA A J. The ever-expanding role of HIF in tumour and stromal biology[J]. Nat Cell Biol, 2016, 18(4): 356-365. doi: 10.1038/ncb3330
[39] 李恬, 靳明明, 宋少莉, 等. 雷公藤甲素通过调控糖酵解途径抑制人肝癌SMMC-7721细胞的研究[J]. 世界中西医结合杂志, 2020, 15(6): 981-985, 990. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SJZX202006001.htm [40] YU L, LU M, JIA D, et al. Modeling the genetic regulation of cancer metabolism: interplay between glycolysis and oxidative phosphorylation[J]. Cancer Res, 2017, 77(7): 1564-1574. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2074
[41] VRIEND J, REITER R J. Melatonin and the von Hippel-Lindau/HIF-1 oxygen sensing mechanism: a review[J]. Biochim Biophys Acta, 2016, 1865(2): 176-183. http://smartsearch.nstl.gov.cn/paper_detail.html?id=19970b6385ccbb72c82e0946a785d254
[42] LIU J, ZHANG X, CHEN K, et al. CCR7 chemokine receptor-inducible lnc-Dpf3 restrains dendritic cell migration by inhibiting HIF-1α-mediated glycolysis[J]. Immunity, 2019, 50(3): 600-615, e15. doi: 10.1016/j.immuni.2019.01.021
[43] CIMMINO F, AVITABILE M, LASORSA V A, et al. HIF-1 transcription activity: HIF1A driven response in normoxia and in hypoxia[J]. BMC Med Genet, 2019, 20(1): 37. doi: 10.1186/s12881-019-0767-1
[44] SHI J, YE J, FEI H, et al. YWHAZ promotes ovarian cancer metastasis by modulating glycolysis[J]. Oncol Rep, 2019, 41(2): 1101-1112. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30535456
[45] 宋玲, 付琼. 紫云英苷通过抑制HIF-1α诱导的糖酵解途径发挥抗卵巢肿细胞作用的研究[J]. 实用肿瘤学杂志, 2018, 32(6): 503-509. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYZL201806006.htm
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