Anti-ovarian cancer mechanism of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. based on network pharmacology
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摘要:目的 运用网络药理学探讨准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌的作用机制。方法 根据准噶尔乌头与乌头属植物具有化学亲缘性的特点，利用中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）、中药分子机制的生物信息学分析工具（BATMAN-TCM）等数据库并结合文献收集、筛选准噶尔乌头及其炮制品、乌头属植物有效活性成分。利用Swiss、GeneCards、基因表达数据库（GEO）等数据库预测药物和疾病的靶点。采用Draw Venn Diagram软件识别准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌关键靶点，在Cytoscape 3.6.1软件中构建“疾病-药物-成分-靶点”网络。利用String数据库和Cytoscape 3.6.1软件构建关键靶点蛋白互作网络图；利用DAVID和R软件对关键靶点进行富集分析。结果 得到准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌的有效活性成分27个，关键靶点152个。准噶尔乌头碱、脱氧乌头碱、次乌头碱等可能是主要活性成分，其作用于PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、表皮生长因子受体（EGFR）等靶点，参与癌症途径信号通路、PI3K-Akt信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路等多条信号通路，发挥抗卵巢癌作用。结论 准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌具有多成分、多靶点、多通路的特点，为开发具有民族特色的抗卵巢癌新药提供了思路。Abstract:Objective To explore the anti-ovarian cancer mechanism of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. based on network pharmacology.Methods According to the characteristics of chemical phylogeny in Aconitum soongaricum Stapf. and Aconitum, the databases such as Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) and the Bioinformatics Analysis Tool for Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine (BATMAN-TCM) in combination with literatures were used to collect and screen effective active ingredients of Aconitum soongaricum Stapf. and its processed products as well as Aconitum plants. Databases such as Swiss, GeneCards and Gene Expression Omnibus (GEO) were used to predict the targets of drugs and diseases. Draw Venn Diagram software was used to identify the key targets of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. against ovarian cancer, and a "disease-drug-component-target" network was built in the Cytoscape 3.6.1 software. String database and Cytoscape 3.6.1software were used to construct the key target protein interaction network diagram. DAVID and R software were used to perform enrichment analysis of key targets.Results A total of 27 effective active ingredients and 152 key targets of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. against ovarian cancer were obtained. Songorine, deoxyaconitine and hypoaconitine might be the main active ingredients, which acted on PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, epidermal growth factor receptor (EGFR) and other targets, and participated in cancer pathway signaling pathways, PI3K-Akt signaling pathways, vascular endothelial growth factor (VEGF) signal pathways, hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) signaling pathways and other signaling pathways to play an anti-ovarian cancer effect.Conclusion Processed products of Aconitum soongaricum Stapf. against ovarian cancer have the characteristics of multiple components, multiple targets and multiple pathways, which can provide ideas for the development of new anti-ovarian cancer drugs with national characteristics.
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Keywords:
- Aconitum soongaricum Stapf. /
- processed products /
- ovarian cancer /
- network pharmacology /
- mechanism
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类风湿关节炎(RA)是以侵蚀性关节炎为主要表现的慢性、系统性、自身免疫性疾病，治疗不及时可导致关节损伤、肢体残疾和(或)功能丧失[1]。早期诊断RA并积极给予有效治疗是延缓或阻止关节破坏、改善预后的有效措施。目前临床主要依靠影像学资料和类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核周因子等血清标志物进行RA诊断，但诊断效能较低，有必要寻找新型标志物[2]。研究[3]表明，炎性反应参与RA发生发展。血管紧张素原(AGT)是肾素-血管紧张素系统(RAS)的一种特异性底物，能通过过度激活RAS来激活炎症反应[4]。血清淀粉样蛋白4(SAA4)是一种急性时相反应蛋白，能被肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等多种炎性因子激活，并具有促炎作用[5]。有研究[6]通过液相色谱串联质谱技术分析RA患者血清生物标志物发现, AGT、SAA4在RA患者血清中表达上调。本研究探讨RA患者血清AGT、SAA4与疾病活动度和炎性因子的关系，并进一步分析二者对RA的诊断价值，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年1月—2022年1月本院收治的43例活动期RA患者为活动期组, 37例缓解期RA患者为缓解期组。活动期组男16例，女27例; 年龄37~75岁，平均(58.62±5.68)岁; 病程1~6年，平均(3.62±1.11)年。缓解期组男14例，女23例; 年龄32~72岁，平均(59.11±5.72)岁; 病程1~6年，平均(3.52±1.03)年。选取40例以关节疼痛、肿痛为主诉入院的非RA患者为非RA组，男17例，女23例; 年龄22~74岁，平均(60.22±5.71)岁。选取同期43名体检健康者为对照组，男18例，女25例; 年龄27~73岁，平均(60.14±5.83)岁。4组性别、年龄以及活动期组与缓解期组病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准(批号: 201811074)。纳入标准: ① RA符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[7]诊断标准; ②年龄≥18岁者; ③临床资料完整者; ④患者及家属知情并签署同意书。排除标准: ①严重关节外伤史者; ②合并其他自身免疫性疾病者; ③合并造血、神经系统损害者; ④合并骨质疏松、痛风、糖尿病等代谢性疾病者; ⑤因内分泌疾病、高血压疾病引起AGT增高或肝炎、肝硬化等引起血清淀粉样蛋白增高者; ⑥妊娠期及哺乳期女性患者。
1.2 方法
1.2.1 血清指标检测
收集RA患者入院次日和对照组体检时5 mL静脉血, 3 000转/min离心10 min, 采用深圳迈瑞BS-2800M全自动生化分析仪检测血清炎性因子C反应蛋白(CRP)、TNF-α, IL-6水平，采用酶联免疫吸附法(武汉琼格生物科技有限公司，编号为EH0550、EH1155)检测血清AGT、SAA4水平。
1.2.2 病情活动度评估
RA患者入院后12 h内采用28项疾病活动度评分(DAS28)评估病情活动度，包括压痛关节数、关节肿胀数、急性期反应物水平、疼痛视觉模拟评分、总体健康5个项目共28个关节，总分>2.6分表示RA处于活动期[8]。
1.3 统计学分析
采用SPSS 28.0统计学软件进行数据分析。计数资料以[n(%)]表示，组间比较行χ2检验; 计量资料呈正态分布的以(x±s)表示，组间比较行F检验，组间两两比较行SNK-q检验; 呈偏态分布的以[M(P25, P75)]表示，组间两两比较行U检验; 采用Pearson相关检验分析RA患者血清AGT、SAA4与DAS28评分和炎性因子的相关性; 采用多因素Logistic回归分析探讨血清AGT、SAA4水平与RA发生的关系，并据此构建多因素回归风险评估模型(Log P模型); 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清AGT、SAA4水平对RA的诊断价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 4组血清AGT、SAA4水平比较
活动期组、缓解期组血清AGT、SAA4水平高于非RA组和对照组，活动期组血清AGT、SAA4水平又高于缓解期组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 4组血清AGT、SAA4水平比较(x±s) [M(P25, P75)]ng/mL 组别 n AGT SAA4 活动期组 43 3.89±0.94*# 9.20(7.08, 11.21)*# 缓解期组 37 2.80±0.89* 5.82(3.45, 8.98)* 非RA组 40 2.48±0.29 4.85(4.30, 5.48) 对照组 43 2.43±0.37 4.89(4.24, 5.33) AGT: 血管紧张素原; SAA4: 血清淀粉样蛋白4。
与对照组、非RA组比较, *P < 0.05;
与缓解期组比较, #P < 0.05。2.2 4组炎性因子水平比较
活动期组、缓解期组血清CRP、TNF-α、IL-6水平、DAS28评分高于非RA组和对照组，活动期组血清CRP、TNF-α、IL-6水平、DAS28评分又高于缓解期组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 4组炎性因子水平比较(x±s)[M(P25, P75)]组别 n CRP/(mg/L) TNF-α/(pg/mL) IL-6/(pg/mL) DAS28评分/分 活动期组 43 26.47(16.66, 54.25)*# 127.56±28.62*# 34.52±9.55*# 4.13±0.83*# 缓解期组 37 10.02(3.40, 28.17)* 89.43±27.29* 23.80±7.77* 1.67±0.54* 非RA组 40 3.06(2.16, 4.32) 59.93±16.67 6.79±2.17 0.78±0.26 对照组 43 3.22(2.20, 4.20) 59.47±14.27 6.25±2.15 — CRP: C反应蛋白; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-6: 白细胞介素-6。
与对照组、非RA组比较, *P < 0.05; 与缓解期组比较, #P < 0.05。2.3 RA患者血清AGT、SAA4与DAS28评分和炎性因子的相关性
Pearson相关检验结果显示, RA患者血清AGT、SAA4与DAS28评分、CRP、TNF-α、IL-6呈显著正相关(P < 0.05)。见表 3。
表 3 RA患者血清AGT、SAA4与DAS28评分和炎性因子的相关性因素 AGT SAA4 r P r P DAS28评分 0.517 < 0.001 0.509 < 0.001 CRP 0.462 < 0.001 0.457 < 0.001 TNF-α 0.403 < 0.001 0.512 < 0.001 IL-6 0.387 0.002 0.501 < 0.001 2.4 血清AGT、SAA4水平与RA发生的关联影响关系
建立非条件Logistic回归模型，以RA发生为因变量(赋值: 发生=1, 否=0), 以上述单因素分析中P < 0.10的指标/因素为自变量(5个指标全部入选，均以连续数值原型输入)。采用逐步后退法，设定α剔除=0.10, α入选=0.05。回归结果显示, AGT、SAA4升高及CRP、TNF-α、IL-6升高均与RA发生有显著相关性(P < 0.05)。见表 4。
表 4 血清AGT、SAA4水平与RA发生的多因素Logistic回归分析指标/因素 β SE Wald χ2 P OR(95%CI) 常数 -0.065 0.029 5.001 0.025 — CRP升高 0.329 0.121 7.432 0.006 1.390 (1.097~1.760) TNF-α升高 0.026 0.009 9.304 0.002 1.026 (1.009~1.044) IL-6升高 0.085 0.024 12.188 < 0.001 1.089 (1.038~1.142) AGT升高 0.221 0.061 13.301 < 0.001 1.247 (1.108~1.405) SAA4升高 0.123 0.042 8.672 0.003 1.131 (1.042~1.227) 2.5 血清AGT、SAA4水平对RA的诊断价值
以RA患者(活动期组和缓解期组)为阳性样本，共80例; 以非RA患者为阴性样本，共40例。进行ROC曲线分析时，单独应用时的各指标以实值输入软件，以拟合之ROC曲线计算曲线下面积(AUC)及95%CI, 并按实测样本计算敏感度、特异度、准确度; 联合应用(Log P模式)时，以上述Logistic回归结果建立风险评估/预测模型，以其Ln(P/1-P)=0.221×AGT+0.123×SAA4为联合应用的虚拟概率量指标，再行ROC曲线分析。结果显示，血清AGT、SAA4水平对RA均有一定的诊断价值; AGT、SAA4单独及联合应用时, ROC曲线的AUC(95%CI)分别为0.724(0.501~0.953)、0.778(0.600~0.932)、0.862(0.773~0.925), 其中联合应用诊断效能很高, AUC及灵敏度、特异度、准确度均较单独应用的指标显著提升。见表 5、图 1。
表 5 血清AGT、SAA4水平单独与联合诊断RA的价值指标 AUC(95%CI) 阈值 灵敏度 特异度 约登指数 准确度 AGT 0.724(0.501~0.953) 3.0 ng/mL 0.700 0.750 0.450 0.717 SAA4 0.778(0.600~0.932) 6.1 ng/mL 0.725 0.775 0.500 0.742 二者联合 0.862(0.773~0.925) 1.4 0.825 0.850 0.675 0.833 3. 讨论
RA是临床常见的自身免疫性疾病，以滑膜炎、血管翳形成为基本病理表现，可逐渐引起关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形甚至功能丧失，严重降低患者生活质量[9-10]。目前RA发生发展机制仍未完全明确，尚无有效根治方法，以最大限度地阻止或减缓关节滑膜及软骨病变为主要目标，改善患者临床症状和关节损害[11]。免疫异常引起的炎性反应贯穿RA始终，疾病初期时的炎性反应通过引起滑膜炎导致滑膜间质大量炎性细胞浸润，随后侵犯软骨和骨组织形成侵袭性血管翳，导致软骨和骨破坏，随着炎性反应进展还能引起关节外病理改变，导致多脏器功能损害[12]。
CRP、TNF-α、IL-6是RA常见的炎性指标，均与RA疾病活动度和组织细胞损伤密切相关，同时TNF-α、IL-6还能通过激活核因子κB信号通路放大炎性反应，是RA过程中2个关键的炎性因子[13-14]。本研究结果显示，活动期组、缓解期组血清CRP、TNF-α、IL-6水平显著高于非RA组和对照组，活动期组血清CRP、TNF-α、IL-6水平又显著高于缓解期组，符合RA病理变化。RAS是人体重要的体液调节系统，由2个以血管紧张素(Ang)为最终产物的轴组成，其中经典血管紧张素转换酶以AngⅡ为最终产物，具有促炎性反应、氧化应激、血管结构和功能损伤等作用，而血管紧张素转换酶2能通过介导AngⅡ水解为Ang-(1-7), 发挥抗炎、抗纤维化、抗细胞增殖和促进血管舒张等作用，当RAS过度激活可导致两轴失衡，产生大量AngⅡ参与病理过程[15]。
AGT是肝脏合成和分泌的RAS的一种重要成分，也是所有Ang的唯一前体，能在RAS中经连续酶裂解生成多种具备活性的Ang, 结合Ang受体发挥相应的生物学效应[4]。研究[16]发现, AngⅡ能通过刺激免疫细胞介导RA炎性反应过程，抑制AngⅡ能有效抑制RA炎性反应。AGT作为AngⅡ的前体，能诱导下游AngⅡ合成增加[4], 亦参与RA的进展。本研究结果显示，活动期组、缓解期组血清AGT水平高于非RA组和对照组，是RA发生的独立危险因素，说明AGT参与RA发生，符合MUN S等[6]研究结果。进一步分析显示，活动期组血清AGT水平高于缓解期组，且AGT水平与DAS28评分呈正相关，说明RA患者血清AGT水平随着疾病活动性增加而升高。本研究结果还显示, RA患者血清AGT水平与CRP、TNF-α、IL-6呈正相关，提示RA患者血清AGT水平升高可能通过炎性反应参与RA进展，其机制可能是血清AGT水平升高会诱导AngⅡ大量合成, AngⅡ通过激活炎性反应参与RA发展[17]。
SAA是组织淀粉样蛋白A的前体物质，在机体发生急性时相反应时肝脏会合成和分泌, SAA也能快速激活和诱导趋化因子，促进T淋巴细胞、肥大细胞、中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞迁移，加速机体炎性反应[18]。SAA存在SAA1、SAA2、SAA3和SAA4共4个异构体，其中SAA1和SAA2已被证实是各类炎性反应中的重要活性因子[19-20]; SAA3由于基因存在碱基插入被认为是假基因; 关于SAA4的作用报道较少。有研究[21-22]证实, SAA在RA过程中大量表达，对RA有一定的诊断价值。本研究结果显示，活动期组、缓解期组血清SAA4水平高于非RA组和对照组，为RA发生的独立危险因素，说明SAA4参与RA发生，也符合MUN S等[6]研究结果。进一步分析显示，活动期组血清SAA4水平高于缓解期组，且SAA4水平与DAS28评分呈正相关，说明RA患者血清SAA4水平随着疾病活动性增加而升高。研究[23-24]发现, SAA4在TNF-α、IL-6作用下被大量转录，参与炎性反应。本研究结果也显示, RA患者血清SAA4水平与CRP、TNF-α、IL-6呈正相关，提示RA患者血清SAA4水平升高可能通过炎性反应参与RA进展。
本研究以RA组为阳性样本(合并了活动期组和缓解期组)，以非RA组为阴性样本，进行了ROC曲线分析，结果显示血清AGT、SAA4对诊断RA有一定的评估价值，尤其是二者联合应用的Log P模型的诊断价值较高, AUC(95%CI)为0.862(0.773~0.925), 提示其可能成为RA辅助诊断手段，而联合检测血清AGT、SAA4水平将有助于提升对RA的诊断价值。
综上所述, RA患者血清AGT、SAA4水平明显升高，与疾病活动性和炎性因子密切相关，且联合检测血清AGT、SAA4水平对RA的诊断价值较高，可能成为RA的辅助诊断指标。
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表 1 数据库、分析平台及软件
名称 网址 版本 中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP) https://lsp.nwu.edu.cn/tcmp.php 2.3 中药综合数据库(TCM-ID) http://www.megabionet.org/tcmid/ 2.03 中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMAN-TCM) http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/ 更新于2016.01 治疗靶点数据库(TTD) http://db.idrblab.net/ttd/ 更新于2020.06.01 疾病基因数据库(DisGeNET) https://www.disgenet.org/home/ 更新于2020.05 基因名片数据库(GeneCards) https://www.genecards.org/ 5.0 基因表达数据库(GEO) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ 更新于2020.11.16 靶标预测在线平台(SwissTargetPrediction) http://swisstargetprediction.ch/ 瑞士生物信息研究所-2020 有机小分子生物活性数据(PubChem) https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 更新于2020.10.19 蛋白质数据库(UniProt) https://www.uniprot.org/ 更新于2020.08.03 Cytoscape软件 https://cytoscape.org/ 3.6.1 Draw Venn Diagram在线软件 http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/ — R语言 https://www.r-project.org/ 3.6.3 生物信息数据库(DAVID) https://david.ncifcrf.gov/ 6.8 蛋白质相互作用数据库(String) https://string-db.org/ 11.0b 
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表 2 准噶尔乌头炮制品有效活性成分信息
成分代码 活性成分 MW OB/% DL MOL000131 EIC(亚油酸) 280.50 41.90 0.14 MOL000359 sitosterol(谷甾醇) 414.79 36.91 0.75 MOL000538 hypaconitine(次乌头碱) 615.79 31.39 0.26 MOL001641 methyl linoleate(亚油酸甲酯) 294.53 41.93 0.17 MOL001676 vilmorrianine C(黄草乌碱丙) 627.85 33.96 0.22 MOL002086 1-[(5R, 8R, 9S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-12-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta (a) phenanthren-17-yl]ethanone {1-[(5R, 8R, 9S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-12-羟基-10, 13-甲基l-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-十四氢-1H-环戊烷(a)菲-17-基]乙酮} 318.55 33.47 0.42 MOL002087 delta4, 16-Androstadien-3-one(4, 16-雄甾烷-3-酮) 270.45 37.63 0.31 MOL002211 11, 14-eicosadienoic acid(11, 14-二十碳二烯酸) 308.56 39.99 0.20 MOL002392 deltoin(石防风素) 328.39 46.69 0.37 MOL002395 deoxyandrographolide(去氧穿心莲内酯) 334.50 56.30 0.31 MOL002397 karakoline(多根乌头碱) 377.58 51.73 0.73 MOL002398 karanjin(水黄皮次素) 292.30 69.56 0.34 MOL002401 neokadsuranic acid B(新南五味子酸B) 452.74 43.10 0.85 MOL002402 senbusine A(川附子碱A) 423.61 22.26 0.71 MOL002410 benzoylnapelline(苯甲酰萘啉) 463.67 34.06 0.53 MOL002416 deoxyaconitine(脱氧乌头碱) 629.82 30.96 0.24 MOL002419 (R)-norcoclaurine(去甲乌药碱) 271.34 82.54 0.21 MOL002420 hokbusine A 603.78 21.74 0.26 MOL002421 ignavine(惰碱) 449.59 84.08 0.25 MOL002417 fuzitine(附子亭) 342.45 25.79 0.54 MOL002423 jesaconitine(结乌头根碱) 675.85 33.41 0.19 MOL002431 songorine(准噶尔乌头碱) 357.54 24.46 0.27 MOL002433 (3R, 8S, 9R, 10R, 13R, 14S, 17R)-3-hydroxy-4, 4, 9, 13, 14-pentamethyl-17-{(E, 2R)-6-methyl-7-【(2R, 3R, 4S, 5S, 6R)-3, 4, 5-trihydroxy-6-〔[(2R, 3R, 4S, 5S, 6R)-3, 4, 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) oxan-2-yl]oxymethyl〕oxan-2-yl】oxyhept-5-en-2-yl}-1, 2, 3, 7, 8, 10, 12, 15, 16, 17-decahydr 781.10 41.52 0.22 MOL002590 karacolidine(多根乌头定碱) 393.58 60.53 0.71 MOL004749 3-acetylaconitine(3-乙酰乌头碱) 687.86 37.05 0.20 MOL004756 crassicauline A(草乌甲素A) 643.85 34.13 0.21 MOL004757 yunaconitine(滇乌头碱) 659.85 33.56 0.20 MOL004759 napelline(纳哌林) 359.56 34.48 0.72 MOL004763 izoteolin 327.41 39.53 0.51 MOL005257 penniclavin 270.36 48.15 0.31
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