Discussion on distribution characteristics of syndrome elements of traditional Chinese medicine in patients with acute drug-induced liver injury
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摘要:目的 探讨急性药物性肝损伤患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、中医证型分布、症状分布、中医疾病以及舌脉等情况，分析证候要素特点与疾病的相关性。方法 回顾性调查陕西省5家三级甲等中医院肝病科住院且第一诊断为急性药物性肝损伤的234例患者的临床资料，根据各种标准最终纳入194例患者。观察急性药物性肝损伤发病的相关因素及中医证型的分布，分析急性药物性肝损伤中医证型的分布情况、证候特点，并初步建立辨证论治标准。结果 陕西省中医医院肝病专科急性药物性肝损伤住院患者占比为0.9%, 误诊率占17.1%; 194例急性药物性肝损伤患者中, 中药制剂导致的肝损伤患者98例(50.5%), 抗结核药30例(15.5%), 皮肤病药物47例(24.2%), 其他药物19例(9.8%)。急性药物性肝损伤与性别、吸烟、饮酒无相关性, 但19~39岁和40~60岁年龄段发生率较高。中医症状表现为乏力182例(93.8%), 食欲不振158例(81.4%), 胃脘胀满118例(60.8%), 恶心66例(34.0%), 呕吐30例(15.5%), 厌油34例(17.5%), 身目黄染84例(43.3%), 尿黄88例(45.4%), 大便干结36例(18.6%), 大便稀溏8例(4.1%), 发热8例(4.1%), 皮肤瘙痒32例(16.5%)。中医疾病以肝系疾病为主, 如黄疸病、胁痛病; 其次为脾胃疾病, 如痞满病、湿阻病、胃痛病等; 再次为肺部疾患如肺痿病、肺痨病及咳嗽病。中医证候分布主要为肝郁脾虚证(37.1%)、肝胆湿热证(33.0%)、湿热蕴脾证(20.6%)、其他证型(9.3%)。舌象以舌淡红苔薄白、舌质红苔黄腻为多见, 脉象以弦滑、弦或弦细为主。结论 急性药物性肝损伤主要由中药制剂、皮肤病治疗药物及抗结核药物诱发, 临床误诊率较高。该病的中医表现为黄疸及胁痛，常见肝郁脾虚证、肝胆湿热证等证型，因此正确判断及中医辨证论治有助于降低误诊率，提高临床疗效。Abstract:Objective To investigate situations of gender, age, smoking, drinking, distribution of traditional Chinese medicine (TCM) syndromes, symptom distribution, TCM diseases, tongue and pulse in patients with acute drug-induced liver injury, analyze the correlation between the characteristics of syndrome elements and diseases.Methods The clinical data of 234 patients with acute drug-induced liver injury who were hospitalized in the Department of Liver Diseases in five tertiary Chinese medicine hospitals in Shaanxi Province and were first diagnosed as acute drug-induced liver injury were retrospectively investigated, and 194 patients were finally included according to various criteria. The related factors of acute drug-induced liver injury and the distribution of TCM syndromes were observed, the distribution and characteristics of TCM syndromes of acute drug-induced liver injury were analyzed, and the standard of syndrome differentiation and treatment was initially established.Results The proportion of hospitalized patients with acute drug-induced liver injury in the liver disease departments of Shaanxi Province of traditional Chinese medical hospitals accounted for 0.9%, and the misdiagnosis rate accounted for 17.1%; of 194 patients with acute drug-induced liver injury, 98 patients (50.5%) had liver injury caused by traditional Chinese medical preparations, 30 cases (15.5%) by anti-tuberculosis drugs, 47 cases (24.2%) by dermatological drugs, and 19 cases (9.8%) by other drugs. Acute drug-induced liver injury was not associated with gender, smoking or drinking, but the incidence rates were higher in 19 to 39 and 40 to 60 age groups. Fatigue of TCM symptoms occurred in 182 cases (93.8%), loss of appetite in 158 cases (81.4%), epigastric fullness in 118 cases (60.8%), nausea in 66 cases (34.0%), vomiting in 30 cases (15.5%), and oil aversion in 34 cases (17.5%), yellow body and eyes in 84 cases (43.3%), yellow urine in 88 cases (45.4%), dry stool in 36 cases (18.6%), loose stool in 8 cases (4.1%), fever in 8 cases (4.1%), pruritus in 32 cases (16.5%). TCM diseases were mainly liver diseases, such as jaundice and hypochondriasis, followed by spleen and stomach diseases, such as distention and fullness, dampness blockage, stomach pain, etc., and lung diseases such as pulmonary atrophy, tuberculosis and cough. The distributions of TCM syndromes were mainly liver stagnation and spleen deficiency syndrome (37.1%), liver and gallbladder damp-heat syndrome (33.0%), damp-heat accumulating spleen syndrome (20.6%), and other syndromes (9.3%). The patients with the disease commonly presented light red tongue with thin white moss, or red tongue with yellow and greasy moss. Pulse conditions were mainly stringy and slippery, stringy or stringy and thin.Conclusion Acute drug-induced liver injury is mainly induced by TCM preparations, dermatological treatment drugs and anti-tuberculosis drugs, and is high in clinical misdiagnosis rate. The TCM manifestations of this disease are jaundice and hypochic pain, common syndromes are liver depression and spleen deficiency, damp-heat of liver and gallbladder, etc. Therefore, correct judgment and TCM syndrome differentiation are helpful to reduce the misdiagnosis rate and improve the clinical efficacy.
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岛素依赖[1]。研究[2]表明, B细胞在自身免疫性糖尿病中发挥着不可替代的作用。B细胞消耗性抗体利妥昔单抗可延迟近期发病患者的T1DM进展。程序性死亡受体配体1(PD-L1)被认为是调节性B细胞的重要特征，其可通过与程序性死亡受体-1(PD-1)的直接相互作用调节免疫应答[3]。研究[4]表明, PD-L1阻断加速了非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的糖尿病发病，提示PD-L1在T1DM中具有关键的保护作用。本课题组既往研究[5]发现，T1DM患者血清中的可溶性PD-L1水平降低。虽然B细胞的自身抗原递呈被认为可以启动自身免疫，但目前尚不清楚B细胞上的PD-L1是否参与了T1DM的发生。相关研究[6]表明，自身免疫性糖尿病患者循环中B细胞的频率发生了改变。本研究深入探讨这些B细胞，以期能更好地了解T1DM患者循环B细胞中PD-L1的表达。
1. 资料与方法
1.1 样本收集
本研究收集了2023年在苏州大学附属第二医院内分泌科就诊的患者血样。T1DM的诊断标准参照参考文献[7]。患者来自T1DM的各个阶段(T1DM组, n=25)。选取年龄、性别与T1DM患者相匹配的健康人群(健康对照组, n=25)。此外，健康人群自述健康，并经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)证实无糖尿病，所有糖尿病自身抗体阴性，同时除外炎症、传染病、癌症或任何其他自身免疫性疾病。参与者知情并同意本研究。本研究已获得苏州大学附属第二医院伦理审查委员会批准。
1.2 临床指标收集
记录受试者的年龄、性别和病程等信息。检测肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(UA)、白蛋白/肌酐(ACR)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹c肽(FCP)。采用放射配体法检测胰岛自身抗体[谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA)、胰岛素瘤相关抗原2自身抗体(IA-2A)、锌转运蛋白8自身抗体(ZnT8A)]。
1.3 流式细胞术
通过静脉穿刺收集受试者4 mL外周血样本，采集的真空管中含有EDTA抗凝。在50 μL全血中加入异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE)、降钙素原(PCT)和藻蓝蛋白(APC)标记的抗人单抗，并以相应荧光标记的IgG1或IgG2作为同型对照。具体标色方案为: ① CD19-PE，PD-L1-FITC; ② CD19-PE，CD27-APC，PD-L1-FITC; ③ CD19-PE, CD5-APC, CD1d-PCT，PD-L1-FITC; ④ CD19-PE，CD21-APC, CD23-PCT, PD-L1-FITC。在室温避光孵育30 min后，用Beckman Coulter OptiLyse C裂解液进行红细胞溶解和细胞固定。磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤2次后，取细胞悬液(500 μL/次)，用COULTER Epics XL流式细胞仪(Beckman COULTER)检测。
1.4 统计学分析
流式细胞仪数据采用FlowJo软件进行分析。使用IBM SPSS 22.0和GraphPad Prism 6.0软件进行统计学分析。所有符合正态分布定量数据均以(x±s)表示。PD-L1在T1DM组和健康对照组之间的差异表达采用双侧t检验进行统计学分析。其他连续变量比较采用Mann-Whitney U检验。采用Pearson相关分析或Spearman非参数相关分析探讨PD-L1水平与其他指标的相关性。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组B细胞和B细胞亚群表达
采用流式细胞术检测外周血CD19+细胞(B细胞)。T1DM组和健康对照组的B细胞频数比较，差异无统计学意义(P=0.08)。流式细胞术在外周血样本中识别出6个主要的CD19+ B细胞亚群: 幼稚B细胞(CD19+CD27+)、记忆B细胞(CD19+CD27+)、B10 (CD19+CD5+CD1d+)、边缘区B细胞(MZB)(CD19+CD23-CD21+)、滤泡B细胞(FoB)(CD19+CD23+CD21-)和过渡性T2-边缘区前体B细胞(T2-MZP)(CD19+CD23+CD21+)。T1DM组和健康对照组的B细胞亚群频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在T1DM患者中，B细胞亚群的频率无系统性差异。见图 1。
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图 1 T1DM和健康对照组受试者的B细胞和B细胞亚群表达A: B细胞; B: 记忆B细胞; C: 幼稚B细胞; D: B10细胞; E: MZB细胞; F: FoB细胞; G: T2-MZP细胞。2.2 B细胞亚群上PD-L1的表达
与健康对照组的(14.06±5.72)相比, T1DM组CD19+细胞上PD-L1的表达频率为(6.51±3.92), 差异有统计学意义(P＜0.05)。T1DM组患者CD19+CD27+细胞上PD-L1表达为(13.43±10.45), CD19+CD27-细胞上PD-L1表达为(11.17±7.69); 健康对照组CD19+CD27+细胞上PD-L1表达为(23.57±9.81), CD19+CD27-细胞上PD-L1表达为(15.59±6.14)。T1DM组CD19+CD27+细胞、CD19+CD27-细胞上PD-L1的表达频率低于健康对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见图 2、图 3。2组PD-L1在B10[T1DM组为(18.15±8.48), 健康对照组为(23.44±17.75), P=0.19]、MZB[T1DM组为(19.71±12.89), 健康对照组为(21.22±8.04), P=0.62]和FoB[T1DM组为(41.50±24.15), 健康对照组为(41.77±23.08), P=0.97]细胞上的频率比较，差异无统计学意义。T1DM组PD-L1在T2-MZP细胞中表达频率(35.48±18.17)低于健康对照组(44.92±14.62), 差异有统计学意义(P=0.048 6), 见图 4、图 5。
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图 2 CD19+细胞表面PD-L1表达的流式细胞分析A: CD19+ B细胞的门控策略; B: CD19+细胞中PD-L1表达的门控策略; C: T1DM组与健康对照组CD19+ B细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体PD-L1的百分比，水平线表示平均值。![]()
图 3 CD19+CD27+和CD19+CD27-细胞表面PD-L1表达的流式细胞术分析A: CD19+CD27+和CD19+CD27-细胞中PD-L1表达的门控策略; B: T1DM组与健康对照组CD19+ CD27+细胞上PD-L1的表达比较; C: T1DM组与健康对照组PD-L1在CD19+ CD27-细胞上的表达比较。![]()
图 4 CD19+CD5+CD1D+细胞表面PD-L1表达的流式细胞术分析A: CD19+CD5+CD1D+细胞中PD-L1表达的门控策略; B: T1DM组与健康对照组CD19+CD5+CD1D+细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体PD-L1的比例。水平线表示平均值。![]()
图 5 MZB、FoB和T2-MZP B细胞上PD-L1表达的流式细胞分析A: FoB、T2-MZP和MZB细胞中PD-L1的门控策略; B、C、D: T1DM组与健康对照组FoB、T2-MZP和MZB细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体的PD-L1比例，水平线表示平均值。2.3 临床特征与B细胞亚群PD-L1的相关性
T1DM患者的临床特征见表 1。MZB细胞表面PD-L1表达与BUN呈正相关(P＜0.01); FoB细胞表面PD-L1表达与LDL水平呈负相关(P=0.016), 与HDL水平无相关性(P=0.268), 见表 2。
表 1 T1DM患者临床特征(n=25)(x±s)[M(IQR)]临床特征 数值 女性例数 12 胰岛自身抗体阳性例数 18 病程*/年 4.00(6.00) 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.54±0.68 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.61±1.01 胆固醇/(mmol/L) 4.42±1.43 甘油三酯*/(mmol/L) 0.77(0.57) 丙氨酸氨基转移酶/(U/L) 18.28±15.03 天冬氨酸转移酶/(U/L) 17.84±8.15 肌酐/(μmol/L) 56.04±14.19 尿素/(mmol/L) 4.88±1.53 尿酸/(μmol/L) 254.00±97.49 空腹血糖/(mmol/L) 9.80±4.85 空腹c肽*/(ng/mL) 0.08(0.34) 糖化血红蛋白/% 8.28±2.59 尿微量白蛋白肌酐比*/(mg/g) 11.45(12.50) *数据以中位数(四分位数间距)表示。 表 2 B细胞亚群PD-L1水平与临床特征之间的相关性指标 CD19+CD27+ CD19+CD27- B10 MZB FoB T2-MZP 女性 0.061 0.178 0.308 -0.233 -0.033 -0.044 胰岛自身抗体 0.259 0.080 0.178 0.074 0.321 0.012 病程 -0.114 0.196 -0.080 0.078 -0.138 -0.12 高密度脂蛋白 -0.31 0.024 0.287 0.101 -0.23 0.033 4 低密度脂蛋白 -0.062 -0.007 -0.133 -0.124 -0.477 -0.384 胆固醇 -0.042 -0.047 0.021 -0.075 -0.316 -0.163 甘油三酯 -0.011 0.115 0.022 -0.192 -0.325 -0.227 丙氨酸氨基转移酶 -0.017 0.128 0.095 -0.138 -0.296 -0.311 天冬氨酸转移酶 -0.067 0.156 0.11 -0.211 -0.333 -0.317 肌酐 0.097 0.022 -0.17 0.339 0.145 0.019 尿素 0.166 0.129 -0.108 0.619 0.138 0.199 尿酸 0.161 -0.089 -0.045 0.122 0.055 -0.125 空腹血糖 -0.017 -0.068 0.225 -0.188 0.273 0.048 空腹c肽 -0.041 -0.214 -0.212 0.320 0.330 0.214 糖化血红蛋白 -0.093 -0.130 -0.326 -0.259 0.104 -0.149 尿微量白蛋白肌酐比 -0.219 -0.335 0.109 -0.218 -0.120 -0.229 MZB: 边缘区B细胞; FoB: 滤泡B细胞; T2-MZP: 过渡性T2-边缘区前体B细胞。 3. 讨论
B细胞通过体液免疫直接发挥作用，并作为关键抗原提呈细胞在T细胞介导的自身免疫性糖尿病的启动过程中发挥作用[8]。研究[9]发现, T1DM患者的胰岛功能和血糖水平与B细胞亚群相关。自身免疫性糖尿病与抗PD-1/PD-L1抗体治疗有关，研究[10-11]表明T1DM患者CD4+ T细胞中PD-1的表达显著降低，表明PD-1/PD-L1通路在T1DM中对破坏β细胞起关键作用。本研究旨在探讨T1DM患者外周血中不同B细胞亚群上PD-L1的表达情况。本研究的主要发现为T1DM患者外周血B细胞，尤其是T2-MZP B细胞和记忆B细胞上PD-L1的表达水平降低。
B细胞在T1DM发生发展中的重要性已经在NOD小鼠中得到证实，缺乏B细胞的NOD小鼠不会发生T1DM[12]。同样，通过抗CD20单克隆抗体选择性消耗B细胞，可防止糖尿病的发生[2]。提示B细胞在T1DM的发生发展中有重要作用。B细胞亚群在免疫调节方面也发挥了重要作用，调节性B细胞通过白细胞介素-10 (IL-10)依赖的方式调节T细胞应答，在炎症、感染和自身免疫性疾病中发挥调节功能[13]。MZB细胞和FoB细胞作为重要的抗原递呈细胞，尤其是抗原特异性抗原递呈细胞，能够有效激活并促进CD4+ T细胞增殖[14]。自身抗原通过Toll样受体(TLR)激活B细胞，通过FasL诱导致病性T细胞凋亡，并通过分泌TGF-β抑制抗原递呈细胞的功能来破坏免疫耐受。本研究发现, CD19+ B细胞频率在T1DM组和健康对照组中无显著差异，这与既往研究结果相一致。本研究中, B细胞亚群频率在T1DM组和健康对照组中无显著差异。有研究[9]表明，与健康对照组和2型糖尿病(T2DM)患者相比, T1DM或LADA患者MZB细胞百分比增加，FoB细胞百分比降低。研究人群数量不足可能是导致这种差异的原因。
本研究还关注了B细胞上PD-L1的表达。PD-1/PD-L1在T细胞上的研究较多，在B细胞上的研究较少，但已知PD-1及其配体PD-L1可参与调节B细胞功能[15]。一项研究[16]表明, Treg上PD-1上调需要B细胞上PD-L1的表达，即B细胞通过PD-L1向Treg提供激活信号，从而抑制免疫应答。同时, B细胞可通过上调PD-L1的表达，抑制自身免疫病中的炎症反应，高表达PD-L1的B细胞通过减弱T细胞的活化和抗体的产生[17]而显著抑制体液反应。相反，缺乏PD-L1可能向T细胞提供抑制信号，导致免疫应答的激活。本研究发现, T1DM患者CD19+ B细胞上PD-L1的表达低于健康对照组，提示PD-L1的表达减低，导致对免疫应答的抑制减弱，进而导致了T1DM的发生。除总B细胞(CD19+)外，本研究还评估了B细胞亚群上PD-L1的表达。研究发现，与健康对照组相比，初始B细胞上的PD-L1表达无差异，但记忆性B细胞上的PD-L1表达较低。已有研究[18]表明，记忆性B细胞比初始B细胞反应更快、更剧烈。首先，记忆性B细胞比初始B细胞被更早招募进入分裂，经历更多的分裂轮数；其次，记忆B细胞具有更多细胞表面受体，如CD21、CD27和TACI, 这使得记忆B细胞能够更快、更迅速地对共刺激信号做出反应[19-20]; 再次，记忆性B细胞表达高水平的CD80和CD86, 这有助于向辅助性T细胞寻求帮助。因此提出以下假设: 由于PD-L1的表达水平减低，使记忆B细胞在T1DM的发病机制中发挥了更强的作用。
研究[21]表明，产生IL-10的B细胞(Breg)在T1DM的启动中发挥着不可或缺的作用。相关研究[22-23]在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，发现分泌IL-10的B细胞表型为CD21+ CD23+。Breg细胞可以通过增加PD-L1的表达来抑制自身免疫病中的炎症反应[17]。因此, Breg细胞上PD-L1表达的降低可能促进自身免疫性糖尿病的炎症反应。本研究纳入的B细胞亚群中，只有T2-MZP上的PD-L1表达降低。这表明抑制T1DM中炎症的Breg可能是T2-MZP。探究B细胞亚群PD-L1水平与临床特征之间的相关性时，发现PD-L1在FoB细胞上的表达与LDL呈负相关，与既往研究[24]中血糖、血脂与免疫细胞相关的结果一致。
综上所述, T1DM患者B细胞表面PD-L1的表达频率较健康对照组低。PD-L1可能在T1DM的发病中起保护作用。PD-L1高表达的B细胞可能为自身免疫性糖尿病的治疗提供新的有效策略。但本研究存在一定局限，本研究未检测到IL-10和TGFb等炎性细胞因子，因此无法直接探讨PD-L1对B细胞功能的影响，还需进一步深入研究。
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表 1 2015—2018年陕西省5家三级甲等中医医院肝病科住院人次情况
住院人次 陕西省中医医院 陕西省西安市中医医院 陕西省安康市中医医院 陕西省榆林市中医医院 陕西中医药大学附属医院 合计 急性药物性肝损伤住院人次 46 25 43 48 32 194 总住院人次/次 5 400 2 640 5 280 3 129 5 115 21 564 急性药物性肝损伤住院人次占比/% 0.9 0.9 0.8 1.5 0.6 0.9 
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表 2 急性药物性肝损伤与年龄、性别的关系
急性药物性肝损伤 年龄 性别 19~39岁 40~60岁 61~78岁 合计 男 女 合计 例数/例 73 104 17 194 80 114 194 占比/% 37.6 53.6 8.8 100.0 41.2 58.8 100.0
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表 3 急性药物性肝损伤与吸烟、饮酒的关系
急性药物性肝损伤 吸烟 饮酒 例数/例 百分比/% 例数/例 百分比/% 是 12 6.2 22 11.3 否 182 93.8 172 88.7 合计 194 100.0 194 100.0
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表 4 急性药物性肝损伤的主要中医证侯分布情况
中医证候 n 占比/% 肝郁脾虚证 72 37.1 肝胆湿热证 64 33.0 湿热蕴脾证 40 20.6 其他证 18 9.3 总计 194 100.0
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