Relationship of vitamin D deficiency with risk factors of cardiovascular and metabolic disorders in obese children
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摘要:目的 探讨肥胖儿童维生素D缺乏与心血管及代谢紊乱危险因素的关系。方法 选择50例肥胖儿童为肥胖组, 另选健康儿童50例为对照组。比较肥胖组和对照组儿童、肥胖组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童、对照组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童心血管及代谢紊乱危险因素指标差异。分析25-羟基维生素D水平与其他指标的相关性。结果 肥胖组体质量指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、维生素D缺乏者占比、右侧颈动脉内膜中层厚度(CIMT)、左侧CIMT均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。所有入组儿童中, 25-羟基维生素D水平与年龄、体质量、BMI、左侧CIMT呈负相关(P < 0.05); 肥胖儿童中, 25-羟基维生素D水平与年龄、体质量、BMI、左侧CIMT呈负相关(P < 0.05)。结论 肥胖儿童血清25-羟基维生素D水平与CIMT心血管危险因素显著相关，而与HOMA-IR、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、LDL-C等代谢紊乱危险因素无关。Abstract:Objective To investigate the relationship of vitamin D deficiency with risk factors of cardiovascular and metabolic disorders in obese children.Methods Fifty obese children were selected as obese group and 50 healthy children were selected as control group. The risk factors of cardiovascular and metabolic disorders were compared in children between the obese group and the control group, vitamin D deficiency and non-vitamin D deficiency children in the obese group, and children with vitamin D deficiency and non-vitamin D deficiency in the control group. The correlations between 25-hydroxyvitamin D level and other indexes were analyzed.Results Body mass index (BMI), the homeostasis model assessment-estimated insulin resistance (HOMA-IR), triglyceride, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), alanine transaminase (ALT), ratio of vitamin D deficiency, right carotid intima-media thickness (CIMT) and left CIMT in the obesity group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). The 25-hydroxyvitamin D level was negatively correlated with age, body mass, BMI and left CIMT of all enrolled children (P < 0.05). In the obese children, 25-hydroxyvitamin D level was negatively correlated with age, body mass, BMI and left CIMT (P < 0.05).Conclusion Serum 25-hydroxyvitamin D level in the obese children is significantly correlated with cardiovascular risk factors of CIMT. It is not associated with HOMA-IR, total cholesterol, triglyceride, high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C and other risk factors for metabolic disorders.
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肥胖会增加心血管及代谢紊乱发生风险，严重影响患者生活质量，但其具体机制尚不明确[1-2]。维生素D已被证实在自身免疫性疾病、传染病、心血管疾病、癌症、炎症和肝脏疾病等多种疾病进程中可发挥调节骨形成、免疫应答、钙磷及糖脂代谢及炎症反应的作用[3]。儿童25-羟基维生素D缺乏症的患病率为15.5%~60.0%, 且与肥胖有关[4]。此外，青少年维生素D水平低与非肥胖的代谢综合征发生有关[5]。研究[6]发现，维生素D缺乏与2型糖尿病和心血管疾病发生风险有关。在亚洲人群中，25-羟基维生素D状态与代谢综合征呈负相关[7]。目前，肥胖儿童维生素D缺乏与心血管及代谢紊乱危险因素关系的研究较少。本研究探讨肥胖儿童维生素D缺乏与体成分、胰岛素抵抗、代谢综合征各组分、心血管危险因素等指标的相关性，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2020年1月—12月于江苏省淮安市妇幼保健院门诊就诊和体检的儿童作为研究对象。参照《中国0~18岁儿童青少年体块指数的生长曲线》[8]中肥胖筛查标准，筛选肥胖儿童50例为肥胖组，另选取健康儿童50例为对照组。纳入标准: 健康状况良好者; 甲状腺功能正常者。排除标准: 既往使用抗惊厥药者; 既往使用可能影响维生素D代谢的药物者，如类固醇、维生素D和钙补充剂等; 肝脏疾病、肾脏疾病患者; 吸收障碍综合征者; 骨或钙代谢紊乱者; 下丘脑疾病者; 易患肥胖症的遗传性疾病者; 1型或2型糖尿病者。肥胖组男32例，女18例; 年龄(10.85±3.55)岁。对照组男30例，女20例; 年龄(10.24±3.27)岁。2组儿童一般资料比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)。本研究符合世界医学协会《赫尔辛基宣言》相关要求。
1.2 方法及观察指标
1.2.1 检测指标
抽取所有儿童空腹静脉血3~6 mL, 3 000转/min离心10 min(离心半径15 cm)后分离血清、血浆。当日采用日立7600全自动生化仪及配套试剂盒按照说明书要求进行实验室指标检测，包括空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、25-羟基维生素D。以25-羟基维生素D水平代表儿童机体维生素D水平。25-羟基维生素D采用定量酶免疫分析法测定，血糖采用氧化酶法测定，总胆固醇、甘油三酯采用酶法测定，LDL-C、HDL-C采用直接法测定。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mIU/L)/22.5。以25-羟基维生素D < 20 ng/dL作为判断维生素D缺乏的标准。
1.2.2 颈动脉超声检查
所有儿童颈动脉超声检查均由同一人操作，采用美国ALT-HDI5000型彩色多普勒超声诊断仪，设置探头频率5~12 MHz。测定位置距颈动脉球部膨大起始处10 mm内最厚处，分别记录左右两侧颈动脉内膜中层厚度(CIMT)。
1.2.3 心脏超声检查
所有儿童心脏超声检查均由同一人操作，采用美国HP5500型彩色多普勒超声诊断仪，设置探头频率2.5~4.0 MHz。卧床休息30 min后取仰卧位或左侧卧位，于呼气状态下选择连续3个心动周期，测量左心室舒张末内径、左心室收缩末期内径、左心室后壁舒张末期厚度、室间隔舒张末期厚度，取平均值。左心室质量=0.80×[1.04×(室间隔舒张末期厚度+左心室后壁舒张末期厚度+左心室舒张末内径)3-(左心室舒张末内径)3]+0.6。左心室质量指数(LVMI)=左心室质量/(身高)2。
1.3 统计学分析
采用SPSS 18.0软件进行统计分析，计数资料以[n(%)]表示，行χ2检验; 计量资料以(x±s)表示，行t检验。25-羟基维生素D水平与其他指标的相关性采用Pearson′s相关性分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 肥胖组和对照组儿童临床指标比较
肥胖组BMI、HOMA-IR、甘油三酯、LDL-C、ALT、维生素D缺乏比例、右侧CIMT、左侧CIMT高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组年龄、性别、空腹血糖、总胆固醇、总胆固醇≥200 mg/dL占比、HDL-C、LDL-C≥130 mg/dL占比、AST、ALT > 40 U/L占比、25-羟基维生素D、LVMI比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 1。
表 1 肥胖组和对照组儿童临床指标比较(x±s)[n(%)]指标 肥胖组(n=50) 对照组(n=50) 年龄/岁 10.85±3.55 10.24±3.27 男性 32(64.00) 28(56.00) BMI/(kg/m2) 22.15±4.62* 19.44±3.05 空腹血糖/(mg/dL) 84.16±12.62 83.41±13.02 HOMA-IR 4.54±1.58* 2.19±0.48 总胆固醇/(mg/dL) 185.26±25.85 180.55±26.87 总胆固醇≥200 mg/dL 12(24.00) 8(16.00) 甘油三酯/(mg/dL) 125.36±31.55* 98.14±26.15 HDL-C/(mg/dL) 40.52±13.02 42.02±14.15 LDL-C/(mg/dL) 110.65±31.08* 89.62±25.05 LDL-C≥130 mg/dL 10(20.00) 6(12.00) AST/(U/L) 25.26±8.22 26.03±7.91 ALT/(U/L) 18.62±5.06* 11.55±3.41 ALT>40 U/L 3(6.00) 1(2.00) 25-羟基维生素D/(ng/dL) 19.48±5.11 18.02±4.62 维生素D缺乏 < 20 ng/dL 35(70.00)* 22(44.00) CIMT/mm 右侧 0.55±0.11* 0.45±0.07 左侧 0.55±0.12* 0.44±0.06 LVMI(g/m2) 27.54±6.18 25.64±7.49 BMI: 体质量指数; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数;
HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇;
AST: 谷草转氨酶; ALT: 谷丙转氨酶; CIMT: 颈动脉内膜中层厚度;
LVMI: 左心室质量指数。与对照组比较, *P < 0.05。2.2 肥胖组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童临床指标比较
肥胖组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童中空腹血糖、HOMA-IR、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、CIMT、LVMI比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。
表 2 肥胖组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童临床指标比较(x±s)指标 维生素D缺乏
(n=35)非维生素D缺乏
(n=15)空腹血糖/(mg/dL) 83.87±11.52 84.37±11.68 HOMA-IR 4.48±1.53 4.56±1.67 总胆固醇/(mg/dL) 184.12±26.02 187.55±25.17 甘油三酯/(mg/dL) 124.53±30.74 127.05±32.49 HDL-C/(mg/dL) 41.02±12.33 39.84±14.01 LDL-C/(mg/dL) 111.85±30.52 109.11±32.05 CIMT/mm 右侧 0.54±0.10 0.55±0.12 左侧 0.54±0.11 0.55±0.09 LVMI/(g/m2) 27.11±6.02 27.84±6.33 HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数;
HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇;
CIMT: 颈动脉内膜中层厚度; LVMI: 左心室质量指数。2.3 对照组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童临床指标比较
对照组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童中空腹血糖、HOMA-IR、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、CIMT、LVMI比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 3。
表 3 对照组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童临床指标比较(x±s)指标 维生素D缺乏
(n=22)非维生素D缺乏
(n=28)空腹血糖/(mg/dL) 84.55±12.62 83.01±13.37 HOMA-IR 2.24±0.51 2.11±0.45 总胆固醇/(mg/dL) 181.02±26.44 179.22±26.93 甘油三酯/(mg/dL) 99.32±28.11 98.01±25.94 HDL-C/(mg/dL) 41.78±12.59 42.32±14.33 LDL-C/(mg/dL) 90.15±24.62 88.61±25.31 CIMT/mm 右侧 0.45±0.10 0.45±0.06 左侧 0.45±0.12 0.44±0.04 LVMI/(g/m2) 26.38±6.68 25.07±7.76 HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇;
LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; CIMT: 颈动脉内膜中层厚度;
LVMI: 左心室质量指数。2.4 入组儿童25-羟基维生素D水平与其他指标的相关性
所有入组儿童中, 25-羟基维生素D水平与年龄、体质量、BMI、左侧CIMT呈负相关(P < 0.05); 肥胖儿童中, 25-羟基维生素D水平与年龄、体质量、BMI、左侧CIMT呈负相关(P < 0.05); 对照儿童中, 25-羟基维生素D水平与所有指标无相关性(P > 0.05)。见表 4。
表 4 入组儿童25-羟基维生素D水平与其他指标的相关性因素 全部(n=100) 肥胖组(n=50) 对照组(n=50) r P r P r P 年龄 -0.31 0.01 -0.36 0.02 -0.18 0.14 体质量 -0.26 0.03 -0.51 0.00 -0.17 0.16 BMI -0.25 0.04 -0.54 0.00 -0.18 0.15 空腹血糖 -0.07 0.61 -0.01 0.96 0.06 0.78 HOMA-IR -0.06 0.73 -0.07 0.72 -0.05 0.72 总胆固醇 -0.06 0.65 -0.08 0.62 -0.22 0.09 甘油三酯 -0.19 0.13 -0.17 0.30 -0.09 0.68 HDL-C 0.11 0.38 -0.01 0.97 0.22 0.10 LDL-C -0.12 0.36 -0.17 0.32 -0.28 0.09 ALT -0.63 0.61 -0.01 0.98 -0.07 0.63 右侧CIMT -0.18 0.15 -0.06 0.73 -0.06 0.66 左侧CIMT -0.25 0.04 -0.35 0.03 -0.20 0.12 LVMI -0.08 0.59 -0.16 0.35 -0.12 0.24 BMI: 体质量指数; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇;
ALT: 谷丙转氨酶; CIMT: 颈动脉内膜中层厚度; LVMI: 左心室质量指数。3. 讨论
既往研究[4]表明，维生素D水平低下与肥胖有关。肥胖儿童维生素D缺乏者占比15.5%~60.0%, 并受种族和气候的影响[9]。维生素D水平随季节变化而变化，春夏季含量较高，秋冬季含量较低[9]。本研究入组儿童的血液样本均为春夏季采集，研究发现肥胖儿童中维生素D缺乏的比例高于性别、年龄相匹配的对照组儿童，表明维生素D缺乏在肥胖儿童中较为常见。
研究[10]证实，维生素D缺乏的成人有更高的胰岛素抵抗和代谢综合征发生风险。维生素D缺乏与胰岛素抵抗、B细胞功能障碍以及1型和2型糖尿病的发病机制有关[11-12]。ALEMZADEH R等[13]研究指出，成人维生素D缺乏与胰岛素敏感性指数呈正相关。此外，补充维生素D可改善维生素D缺乏和非糖尿病或2型糖尿病患者的胰岛素分泌[14]。本研究发现，肥胖组和对照组儿童在HOMA-IR、甘油三酯、LDL-C、ALT方面有显著差异，与相关研究[15]结果一致。本研究入组儿童肝功能指标良好，无肝硬化或服用影响肝脏维生素D代谢的药物。因此，在本研究结果中，由于非酒精性脂肪肝引起的肝脏维生素D代谢异常所起的作用可能微乎其微。
CIMT是亚临床动脉粥样硬化的一个可靠指标，流行病学研究[16-17]表明CIMT与心血管疾病存在显著相关性。本研究发现，肥胖组和对照组儿童在CIMT方面存在差异; 所有入组儿童及肥胖儿童中, 25-羟基维生素D水平与左侧CIMT呈负相关，而与代谢综合征的其他组分无关。研究结果表明，肥胖儿童中维生素D缺乏可能导致心血管疾病发生风险升高。
左室肥厚是心血管疾病发病率和病死率的独立危险因素。研究[18]表明，成人和儿童的肥胖是LVMI的一个重要决定因素。作为左室肥厚和心血管风险增加的预测因子，LVMI可能在生命早期就已经存在，特别是与肥胖有关[19]。本研究发现肥胖组儿童LVMI高于对照组，但差异不显著，这表明肥胖儿童已经具有未来心血管疾病增加的风险。但本研究未发现25-羟基维生素D水平与LVMI存在相关性。本研究证实，维生素D缺乏和CIMT增加的肥胖儿童表现出更高的心血管风险和LVMI。由于左室肥厚和CIMT增加都是心血管相关死亡的重要预测因素，因此在超声心动图上增加CIMT测量，可能有助于维生素D缺乏和心血管危险因素升高的肥胖儿童的危险分层。
综上所述，与正常儿童相比，肥胖儿童HOMA-IR、甘油三酯、LDL-C、ALT、CIMT的测量值以及患心血管疾病的风险更高。25-羟基维生素D水平与年龄、BMI、左侧CIMT呈负相关，故良好的膳食结构调整以及维生素D补充至关重要。此外，肥胖儿童维生素D缺乏与心血管及代谢紊乱危险因素的关系还需要前瞻性随机对照研究进一步证实。
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表 1 肥胖组和对照组儿童临床指标比较(x±s)[n(%)]
指标 肥胖组(n=50) 对照组(n=50) 年龄/岁 10.85±3.55 10.24±3.27 男性 32(64.00) 28(56.00) BMI/(kg/m2) 22.15±4.62* 19.44±3.05 空腹血糖/(mg/dL) 84.16±12.62 83.41±13.02 HOMA-IR 4.54±1.58* 2.19±0.48 总胆固醇/(mg/dL) 185.26±25.85 180.55±26.87 总胆固醇≥200 mg/dL 12(24.00) 8(16.00) 甘油三酯/(mg/dL) 125.36±31.55* 98.14±26.15 HDL-C/(mg/dL) 40.52±13.02 42.02±14.15 LDL-C/(mg/dL) 110.65±31.08* 89.62±25.05 LDL-C≥130 mg/dL 10(20.00) 6(12.00) AST/(U/L) 25.26±8.22 26.03±7.91 ALT/(U/L) 18.62±5.06* 11.55±3.41 ALT>40 U/L 3(6.00) 1(2.00) 25-羟基维生素D/(ng/dL) 19.48±5.11 18.02±4.62 维生素D缺乏 < 20 ng/dL 35(70.00)* 22(44.00) CIMT/mm 右侧 0.55±0.11* 0.45±0.07 左侧 0.55±0.12* 0.44±0.06 LVMI(g/m2) 27.54±6.18 25.64±7.49 BMI: 体质量指数; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数;
HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇;
AST: 谷草转氨酶; ALT: 谷丙转氨酶; CIMT: 颈动脉内膜中层厚度;
LVMI: 左心室质量指数。与对照组比较, *P < 0.05。
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表 2 肥胖组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童临床指标比较(x±s)
指标 维生素D缺乏
(n=35)非维生素D缺乏
(n=15)空腹血糖/(mg/dL) 83.87±11.52 84.37±11.68 HOMA-IR 4.48±1.53 4.56±1.67 总胆固醇/(mg/dL) 184.12±26.02 187.55±25.17 甘油三酯/(mg/dL) 124.53±30.74 127.05±32.49 HDL-C/(mg/dL) 41.02±12.33 39.84±14.01 LDL-C/(mg/dL) 111.85±30.52 109.11±32.05 CIMT/mm 右侧 0.54±0.10 0.55±0.12 左侧 0.54±0.11 0.55±0.09 LVMI/(g/m2) 27.11±6.02 27.84±6.33 HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数;
HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇;
CIMT: 颈动脉内膜中层厚度; LVMI: 左心室质量指数。
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表 3 对照组维生素D缺乏和非维生素D缺乏儿童临床指标比较(x±s)
指标 维生素D缺乏
(n=22)非维生素D缺乏
(n=28)空腹血糖/(mg/dL) 84.55±12.62 83.01±13.37 HOMA-IR 2.24±0.51 2.11±0.45 总胆固醇/(mg/dL) 181.02±26.44 179.22±26.93 甘油三酯/(mg/dL) 99.32±28.11 98.01±25.94 HDL-C/(mg/dL) 41.78±12.59 42.32±14.33 LDL-C/(mg/dL) 90.15±24.62 88.61±25.31 CIMT/mm 右侧 0.45±0.10 0.45±0.06 左侧 0.45±0.12 0.44±0.04 LVMI/(g/m2) 26.38±6.68 25.07±7.76 HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇;
LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; CIMT: 颈动脉内膜中层厚度;
LVMI: 左心室质量指数。
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表 4 入组儿童25-羟基维生素D水平与其他指标的相关性
因素 全部(n=100) 肥胖组(n=50) 对照组(n=50) r P r P r P 年龄 -0.31 0.01 -0.36 0.02 -0.18 0.14 体质量 -0.26 0.03 -0.51 0.00 -0.17 0.16 BMI -0.25 0.04 -0.54 0.00 -0.18 0.15 空腹血糖 -0.07 0.61 -0.01 0.96 0.06 0.78 HOMA-IR -0.06 0.73 -0.07 0.72 -0.05 0.72 总胆固醇 -0.06 0.65 -0.08 0.62 -0.22 0.09 甘油三酯 -0.19 0.13 -0.17 0.30 -0.09 0.68 HDL-C 0.11 0.38 -0.01 0.97 0.22 0.10 LDL-C -0.12 0.36 -0.17 0.32 -0.28 0.09 ALT -0.63 0.61 -0.01 0.98 -0.07 0.63 右侧CIMT -0.18 0.15 -0.06 0.73 -0.06 0.66 左侧CIMT -0.25 0.04 -0.35 0.03 -0.20 0.12 LVMI -0.08 0.59 -0.16 0.35 -0.12 0.24 BMI: 体质量指数; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇;
ALT: 谷丙转氨酶; CIMT: 颈动脉内膜中层厚度; LVMI: 左心室质量指数。
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