Correlations between expressions of SEPT9 gene methylation, growth differentiation factor 15, carbohydrate antigen 199 and clinicopathologic features, prognosis in patients with colorectal cancer
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摘要:目的 探讨结直肠癌患者血浆SEPT9基因甲基化（mSEPT9）、生长分化因子15（GDF15）、糖类抗原199（CA199）表达与临床病理特征和预后的关系。方法 回顾性分析218例肛肠科住院患者的血液样本，将106例结直肠癌患者纳入癌症组，将112例结直肠腺瘤患者纳入腺瘤组。另将同期体检中心的100例健康体检者纳入对照组。比较3组研究对象的mSEPT9、GDF15、CA199阳性率，探讨mSEPT9、GDF15、CA199与结直肠癌患者临床病理特征及预后的关系。结果 癌症组mSEPT9阳性率和GDF15、CA199水平高于腺瘤组和对照组，且腺瘤组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；mSEPT9、GDF15、CA199在TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期、浸润深度为浆膜层以下、分化程度为低分化、有淋巴结转移和远处转移密切的患者中表达更高，差异有统计学意义（P < 0.05）；Pearson相关性分析显示，mSEPT9、GDF15、CA199与TNM分期、浸润深度、分化程度、淋巴结转移、远处转移显著相关（P < 0.05）；临床分期高、分化程度低、淋巴结转移、远处转移以及mSEPT9、GDF15、CA199阳性表达是结直肠癌患者预后不良的独立危险因素（P < 0.05）。结论 结直肠癌患者mSEPT9、GDF15、CA199表达显著升高，且与不同临床病理特征密切相关，mSEPT9、GDF15、CA199阳性表达是患者预后不良的独立危险因素，临床应加强干预，从而改善患者预后，提高其生存率。Abstract:Objective To investigate the expressions of SEPT9 gene methylation (mSEPT9), growth differentiation factor 15 (GDF15) and carbohydrate antigen 199 (CA199) in patients with colorectal cancer, and to analyze their relationships with clinicopathological features and prognosis.Methods Blood samples from 218 inpatients admitted to the Anorectal Department were retrospectively analyzed, including 106 patients with colorectal cancer in cancer group and 112 patients with colorectal adenoma in adenoma group. A total of 100 healthy people were collected as control group. The positive rates of mSEPT9, GDF15 and CA199 in the three groups were compared, and the relationships between mSEPT9, GDF15, CA199 and clinicopathological features, prognosis of colorectal cancer patients were investigated.Results The positive rate of mSEPT9, levels ofGDF15 and CA199 in the cancer group were significantly higher than those in the adenoma group and the control group, and were higher in the adenoma group than those in the control group (P < 0.05). The levels of mSEPT9, GDF15 and CA199TNM in patients in stage Ⅲ to Ⅳ, infiltration depth below serosal layer, low differentiation, lymph node metastasis and distant metastasis were significantly increased (P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that mSEPT9, GDF15, CA199 were significantly correlated with TNM stage, infiltration depth, differentiation degree, lymph node metastasis and distant metastasis (P < 0.05). High clinical stage, low degree of differentiation, lymph node metastasis, distant metastasis and positive expressions of mSEPT9, GDF15 and CA199 were independent risk factors for poor prognosis in colorectal cancer patients (P < 0.05).Conclusion The expressions of mSEPT9, GDF15, and CA199 in colorectal cancer patients are significantly increased, and are closely related to different clinicopathological features. Positive expressions of mSEPT9, GDF15, and CA199 are independent risk factors for poor prognosis. Clinical intervention should be strengthened to improve the prognosis and survival rate of patients.
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下肢深静脉血栓(DVT)是一种血液循环障碍性疾病，下肢栓子脱落会进一步引起肺栓塞，导致严重的呼吸循环障碍[1]。欧美国家普通外科患者无预防措施下，术后DVT发生率为10%~40%, 术后肺栓塞(PE)发生率为0.2%~0.9%[2]。DVT的形成和发展不仅可加重病情，甚至可能危及患者的生命[3]。目前，临床上缺少操作简单、灵敏度高和特异度高的血栓评估方法[4]。本研究回顾性分析蚌埠医学院附属泰兴医院普通外科手术患者的临床资料，筛选出术后DVT预测的相关指标，并建立了DVT预测模型，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1月—2021年1月普通外科手术患者272例为研究对象，根据术后多普勒超声结果分为DVT组249例与非DVT组23例。纳入标准: ①术前所有检查结果明确有手术指征者; ②在本院接受手术治疗者; ③ 20岁以上者; ④术前DVT阴性者; ⑤病例资料齐全者。排除标准: ①有急性脑梗死、心肌梗死等疾病者; ②既往有血液制品输注史或凝血功能障碍、易栓症家族病史者; ③孕妇或长期服用口服避孕药和性激素类药物，停药时间少于90 d者; ④术前下肢彩色多普勒超声检查显示DVT者。本研究已获得蚌埠医学院附属泰兴医院伦理委员会批准，所有患者及其家属均签署知情同意书。
1.2 方法
所有入院患者均按照普通外科疾病诊疗规范进行医治，详细制订患者的手术方案，由同一批外科医师进行手术，根据常规操作程序及临床经验，对患者进行预防性抗凝治疗。入院第2天早晨，取患者空腹静脉血5 mL, 采用日本Sysmex公司生产的CA-7000全自动血凝检测仪，检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体等常规凝血指标。使用血栓弹力图(TEG)分析仪5000 (美国, Braintree, Massachusetts)对所有患者进行全血测试，记录TEG的凝血反应时间(R)、凝固角(α角)、血栓最大振幅(MA)和血液凝固时间(K)。术后行彩色多普勒超声诊断，对患者下肢静脉进行检测，并将其分为DVT组和非DVT组。
1.3 统计学分析
采用SPSS 24.0软件分析数据。符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示，方差齐行t检验，方差不齐采用近似t检验; 计数资料采用[n(%)]表示，行卡方检验。将单因素分析中具有统计学意义的指标纳入Logistic回归，建立血栓的预测模型: P预测概率=$=\frac{exp ({Logit}\;P)}{1+exp ({Logit}\;P)}$。根据每位手术患者得到的P预测概率与血栓事件的关系建立受试者工作特征(ROC)曲线，运用R version 4.1.0绘制受试者ROC曲线，运用MedCalc 20.0软件计算曲线下面积(AUC)、最佳阈值(约登指数最大时所对应的分界点为最佳阈值)、灵敏度、特异度和约登指数。AUC>0.9提示预测价值较高, AUC>0.7~0.9提示预测价值中等, AUC>0.5~0.7提示预测价值较低。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者基线资料比较
2组患者性别、体质量指数(BMI)及高血压、糖尿病、饮酒、吸烟情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。DVT组患者年龄大于非DVT组，差异有统计学意义(P < 0.05); DVT组手术时间长于非DVT组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组患者治疗前基线资料比较(x±s)[n(%)]指标 非DVT组(n=249) DVT组(n=23) χ2/t P 年龄/岁 62.86±13.93 71.74±12.12 2.952 0.003 男性 139(55.82) 11(47.83) 0.544 0.461 体质量指数/(kg/m2) 23.76±3.10 24.01±2.46 0.380 0.705 手术时间 < 1 h 145(58.23) 5(21.74) 12.182 0.002 1~2 h 50(20.08) 7(30.43) >2 h 54(21.69) 11(47.83) 高血压 61(24.50) 7(30.43) 0.396 0.529 糖尿病 23(9.24) 2(8.70) 0.007 0.931 吸烟 99(39.76) 7(30.43) 0.770 0.380 饮酒 74(29.72) 5(21.74) 0.651 0.420 2.2 术前传统凝血功能试验(CCTs)参数比较
DVT组术前D-二聚体水平高于非DVT组，差异有统计学意义(P < 0.05); DVT组术前PT、APTT、TT短于非DVT组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组Fib比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 2组患者术前CCTs参数比较(x±s)参数 非DVT组(n=249) DVT组(n=23) χ2/t P PT/s 12.55±1.29 11.26±0.74 7.382 < 0.001 Fib/(g/L) 3.54±1.10 3.69±0.54 1.081 0.286 APTT/s 35.50±1.82 33.95±2.40 3.016 0.006 TT/s 15.80±1.46 15.00±1.78 2.458 0.015 D-二聚体/(μg/L) 475.98±436.59 974.61±529.97 5.142 < 0.001 PT: 凝血酶原时间; Fib: 纤维蛋白原; APTT: 活化部分凝血活酶原时间; TT: 凝血酶时间。 2.3 术前TEG指标比较
DVT组术前K、α角、MA长于或大于非DVT组，差异有统计学意义(P < 0.05); DVT组术前R短于非DVT组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组患者术前TEG指标比较(x±s)指标 非DVT组(n=249) DVT组(n=23) χ2/t P R/min 4.90±1.28 4.17±1.60 2.135 0.043 K/min 3.25±0.55 3.96±0.50 5.987 < 0.001 α角/° 66.00±6.25 75.10±4.89 6.793 < 0.001 MA/mm 63.78±6.97 72.78±6.81 5.936 < 0.001 R: 凝血反应时间; K: 血液凝固时间; α角: 凝固角; MA: 最大振幅。 2.4 术前TEG和CCTs指标对术后血栓发生的预测价值
以患者术后是否发生下肢血栓作为诊断金标准，以术前TEG以及CCTs各项指标绘制ROC曲线，结果显示，术前K、α角、MA、PT以及D-二聚体对术后发生DVT具有中等预测价值(AUC为0.7~0.9), R、APTT、TT以及Fib对术后发生DVT的预测价值均较低(AUC < 0.7), 见图 1、图 2和表 4。
表 4 患者术前各指标对术后发生DVT的预测结果指标 AUC 最佳阈值 灵敏度/% 特异度/% 约登指数 R 0.692 3.6 65.22 93.57 0.587 9 K 0.857 3.5 91.30 79.12 0.704 2 α角 0.889 68.9 95.60 75.10 0.707 5 MA 0.833 68.8 91.30 78.71 0.700 2 PT 0.874 11.5 82.61 80.72 0.633 3 Fib 0.602 3.2 86.96 47.39 0.343 5 APTT 0.695 34.7 73.91 75.50 0.494 2 TT 0.672 14.5 60.87 81.93 0.428 0 D-二聚体 0.849 561.0 95.65 71.89 0.675 4 R: 凝血反应时间; K: 血液凝固时间; α角: 凝固角; MA: 最大振幅;
PT: 凝血酶原时间; Fib: 纤维蛋白原;
APTT: 活化部分凝血活酶原时间; TT: 凝血酶时间。2.5 基线资料、术前TEG、CCTs指标联合预测价值
将年龄、手术时间、PT、APTT、TT、D-二聚体、R、α角(K因与α角含义类似而未纳入)、MA共9个术前变量纳入二元Logistic回归分析，获得手术后血栓的预测模型: P预测概率=$\frac{exp ( { Logit }\; P)}{1+exp ( { Logit } \;P)}$[Logit P=0.085×年龄+1.297×手术时间(B)+1.886×手术时间(C)-2.431×PT-0.093×APTT+0.332×TT +0.002×D-二聚体+0.06×R+0.138×α+0.113×MA-1.571], 根据每位手术患者(n=272)得到的P预测概率与血栓事件的关系建立ROC曲线(图 3), AUC为0.964(95%CI: 0.934~0.983, P < 0.05)。当约登指数最大时，其所对应的最佳分界值(cut-off值)为0.174, 灵敏度为91.30%, 特异度为95.18%。
3. 讨论
DVT在普通外科患者中并不少见，手术对患者来说是一种创伤性操作，再加上麻醉会使血管扩张，下肢肌肉会变得麻木，血管内血液流动缓慢, DVT的发生率随之增高。此外，大部分患者术后需卧床休息，甚至需要长期卧床，下肢运动量减少，血液循环缓慢，进而增大DVT的发病风险[5-6]。故临床需寻找早期DVT风险识别指标，并建立预测模型筛选出血栓高危患者，对其进行预防、治疗，以降低患者术后DVT发生率。
传统凝血试验只能检测凝血过程中的某一阶段，不能评估血凝块形成到纤维溶解的整个过程，也不能评估血小板在凝血过程中的作用[7]。新型的凝血检测技术TEG通过对凝血、抗凝、纤溶等动态过程进行物理方法模拟，从而得到更好的反映凝血状态的参数，并根据相应的参数绘制出曲线图，更加直观地反映出凝血的动态演变、凝血的速度、血凝块的硬度及纤溶系统的活力等[8]。
本研究发现普通外科患者术后DVT的发生率为8.46%, 大部分患者没有临床症状或者症状较轻。DVT组患者年龄大于非DVT组，提示老年患者可能更容易在术后发生DVT，因此临床工作中对此类患者实施抗凝治疗时应更加谨慎。研究[9-11]表明，长时间手术可造成患者血液瘀滞、血液高凝状态、血管内皮损伤，促使血栓发生，与本研究结果一致。本研究结果显示, DVT组术前K、α角、MA、D-二聚体显著长于或大于或高于非DVT组; 术前R、APTT、TT、PT显著短于非DVT组患者; K、α角、MA、D-二聚体和PT对术后DVT具有中等预测价值，其他指标预测价值较低。本研究利用Logistic回归分析建立血栓预测模型，并通过ROC曲线发现该模型AUC、灵敏度、特异度均大于90%, 说明其可用于筛选DVT高危患者。
综上所述，血栓预测模型的建立可帮助临床早期筛选识别DVT高危患者，并尽早干预。
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表 1 3组mSEPT9、GDF15、CA199表达情况比较(x±s)[n(%)]
组别 n mSEPT9阳性 GDF15/(ng/mL) CA199/(U/mL) 癌症组 106 85(80.19)*# 1.42±0.28*# 102.49±25.33*# 腺瘤组 112 11(9.82)* 0.43±0.11* 46.21±11.87* 对照组 100 1(1.00) 0.24±0.09 15.39±4.11 mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15;
CA199: 糖类抗原199。
与对照组比较, * P＜0.05; 与腺瘤组比较, #P＜0.05。
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表 2 mSEPT9、GDF15、CA199在不同临床病理特征结直肠癌患者中的表达(x±s)[n(%)]
临床病理特征 n mSEPT9 χ2 P GDF1/(ng/mL) t P CA199/(U/mL) t P 年龄 ＜50岁 38 30(78.95) 11.943 0.419 1.38±0.27 8.051 0.887 101.21±20.73 9.565 0.859 ≥50岁 68 55(80.88) 1.44±0.31 103.20±30.01 性别 男 59 48(81.36) 14.132 0.371 1.43±0.33 9.754 0.869 102.99±20.63 11.766 0.813 女 47 37(78.72) 1.40±0.29 101.86±27.14 肿瘤部位 结肠 40 31(77.50) 12.453 0.444 1.39±0.26 13.375 0.545 101.34±20.73 14.322 0.530 直肠 66 54(81.82) 1.44±0.32 103.19±30.00 肿瘤直径 ＜5 cm 61 48(78.69) 9.322 0.398 1.45±0.34 11.097 0.754 102.08±20.61 10.703 0.401 ≥5 cm 45 37(82.22) 1.39±0.30 103.02±23.88 TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 72 54(75.00) 23.267 ＜0.001 1.30±0.21 25.453 ＜0.001 92.62±18.33 28.783 ＜0.001 Ⅲ~Ⅳ期 34 31(91.18) 1.62±0.33 123.40±30.11 浸润深度 浆膜层以下 58 52(89.66) 21.850 ＜0.001 1.60±0.31 33.432 ＜0.001 119.57±27.94 39.042 ＜0.001 浆膜或以外 48 33(68.75) 1.20±0.22 81.85±18.31 分化程度 高分化 70 52(74.29) 28.113 ＜0.001 1.30±0.25 29.135 ＜0.001 93.09±19.13 29.785 ＜0.001 低分化 36 33(91.67) 1.64±0.35 120.78±27.03 淋巴结转移 有 56 51(91.07) 19.221 ＜0.001 1.62±0.36 32.132 ＜0.001 114.26±27.11 30.544 ＜0.001 无 50 34(68.00) 1.20±0.20 89.31±16.71 远处转移 有 48 44(91.67) 25.769 ＜0.001 1.69±0.40 29.145 ＜0.001 126.77±29.09 27.573 ＜0.001 无 58 41(70.69) 1.19±0.21 82.40±15.78 mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15; CA199: 糖类抗原199。
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表 3 mSEPT9、GDF15、CA199与结直肠癌不同病理特征的相关性分析
临床病理特征 mSEPT9 GDF15 CA199 r P r P r P TNM分期 0.503 ＜0.001 0.621 ＜0.001 0.578 ＜0.001 浸润深度 0.469 ＜0.001 0.501 ＜0.001 0.653 ＜0.001 分化程度 -0.394 ＜0.001 -0.421 ＜0.001 -0.511 ＜0.001 淋巴结转移 0.432 ＜0.001 0.513 ＜0.001 0.624 ＜0.001 远处转移 0.365 ＜0.001 0.377 ＜0.001 0.411 ＜0.001 mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15; CA199: 糖类抗原199。
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表 4 影响结直肠癌患者预后的单因素回归分析[n(%)]
因素 n 5年生存 χ2 P 年龄 ＜50岁 38 26(68.42) 0.643 0.786 ≥50岁 68 46(67.65) 性别 男 59 40(67.80) 0.737 0.688 女 47 32(68.09) 肿瘤部位 结肠 40 27(67.50) 0.874 0.809 直肠 66 45(68.18) 肿瘤直径 ＜5 cm 61 42(68.85) 3.069 0.332 ≥5 cm 45 30(66.67) TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 72 52(72.22) 13.562 ＜0.001 Ⅲ~Ⅳ期 34 20(58.82) 浸润深度 浆膜层以下 58 35(60.34) 16.063 0.013 浆膜或以外 48 37(77.08) 分化程度 高分化 70 56(80.00) 23.407 0.006 低分化 36 16(44.44) 淋巴结转移 有 56 28(50.00) 17.369 ＜0.001 无 50 44(88.00) 远处转移 有 48 23(47.92) 21.345 ＜0.001 无 58 49(84.48) mSEPT9 阳性 85 54(63.53) 28.075 ＜0.001 阴性 21 18(85.71) GDF15 阳性 83 52(62.65) 25.673 ＜0.001 阴性 23 20(86.96) CA199 阳性 76 46(60.53) 30.013 ＜0.001 阴性 30 26(86.67) mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15; CA199: 糖类抗原199。
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表 5 影响结直肠癌患者预后的多因素回归分析
因素 β s χ2 HR 95%CI P 临床分期 0.622 0.215 4.733 2.554 1.433~2.930 0.011 分化程度 0.769 0.268 3.654 3.449 3.056~6.784 0.023 浸润深度 1.022 0.447 4.761 2.168 2.024~5.469 0.108 淋巴结转移 1.533 0.621 7.083 4.049 2.834~6.576 ＜0.001 远处转移 1.437 0.570 6.637 2.675 1.587~4.845 ＜0.001 mSEPT9 0.869 0.452 5.667 2.438 1.631~3.775 ＜0.001 GDF15 0.682 0.411 6.047 2.458 1.479~4.049 ＜0.001 CA199 0.458 0.582 5.326 2.034 1.542~5.054 ＜0.001 mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15; CA199: 糖类抗原199。
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