Effects of suppressor of cytokine signaling 1 gene promoter demethylation on cell proliferation and apoptosis in myeloid leukemia cells
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摘要:目的 探讨髓系白血病(ML)细胞中细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS-1)基因启动子去甲基化对细胞增殖、凋亡的影响。方法 收集78例ML患者的骨髓标本(实验组)以及人ML细胞系U937、HL-60、K562为研究对象，另外收集50例健康捐献者的骨髓标本作为对照组。甲基化特异性聚合酶链反应(MS-PCR)检测ML患者骨髓标本中SOCS-1基因启动子甲基化状态，实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测ML患者骨髓标本以及人ML细胞系中SOCS-1 mRNA表达; Western blot检测ML患者骨髓标本以及人ML细胞系中SOCS-1蛋白表达。用0、0.8、1.6、3.2 μmol/L地西他滨(DCA)分别处理U937细胞，并分别命名为空白组、DCA-L组(DCA低剂量)、DCA-M组(DCA中剂量)、DCA-H组(DCA高剂量)。MS-PCR检测各组细胞中SOCS-1基因启动子甲基化状态; qRT-PCR检测各组细胞中SOCS-1 mRNA表达; Western blot检测各组细胞中SOCS-1蛋白表达; CCK-8法检测各组细胞增殖情况; 流式细胞术检测各组细胞凋亡情况。结果 SOCS-1在ML患者中呈高甲基化状态, SOCS-1 mRNA及SOCS-1蛋白在ML患者中的表达低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 人ML细胞系U937、HL-60、K562中SOCS-1 mRNA及SOCS-1蛋白表达低于人骨髓基质细胞HS-5, 差异有统计学意义(P < 0.05), 且U937细胞中SOCS-1 mRNA及SOCS-1蛋白表达水平最低，因此，以U937细胞为研究对象进行后续实验。与空白组比较, DCA-L组、DCA-M组、DCA-H组中SOCS-1甲基化水平、450 nm处光密度值(OD450 nm)(24、48、72 h)降低, SOCS-1 mRNA及SOCS-1蛋白表达水平、细胞凋亡率升高(P < 0.05), 且随着DCA浓度的升高，上述指标的相应趋势越明显。结论 SOCS-1去甲基化可抑制ML细胞增殖、促进细胞凋亡。
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关键词:
- 髓系白血病 /
- 细胞因子信号转导抑制因子1 /
- 甲基化 /
- 细胞增殖 /
- 细胞凋亡
Abstract:Objective To investigate the effects of demethylation of the promoter of suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS-1) in myeloid leukemia (ML) cells on cell proliferation and apoptosis.Methods The bone marrow specimens of 78 ML patients (experimental group) and the human ML cell lines U937, HL-60 and K562 were collected as research objects, and bone marrow specimens from 50 healthy donors were collected as control group. Methylation-specific polymerase chain reaction (MS-PCR) was used to detect the methylation status of SOCS-1 gene promoter in bone marrow specimens of ML patients, quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR)was used to detect the expression of SOCS-1 mRNA in bone marrow specimens of ML patients and human ML cell lines; Western blot was used to detect the expression of SOCS-1 protein in bone marrow specimens of ML patients and human ML cell lines. U937 cells were treated with 0, 0.8, 1.6 and 3.2 μmol/L Decitabine (DCA), and were selected as blank group, DCA-L group (DCA low-dose), DCA-M group (DCA medium-dose) and DCA-H group (DCA high-dose). MS-PCR was used to detect the SOCS-1 gene promoter methylation status in each group of cells; qRT-PCR was used to detect the SOCS-1 mRNA expression in cells of each group; western blot was used to detect the SOCS-1 protein expression in each group of cells; CCK-8 method was used to detect the cell proliferation in each group; flow cytometry was used to detect the cell apoptosis in each group.Results SOCS-1 was hypermethylated in ML patients, and the expressions of SOCS-1 mRNA and SOCS-1 protein in ML patients were significantly lower than that in the control group (P < 0.05); the expressions of SOCS-1 mRNA and SOCS-1 protein in human ML cell lines U937, HL-60, and K562 was significantly lower than that in human bone marrow stromal cells HS-5 (P < 0.05), and the expression levels of SOCS-1 mRNA and SOCS-1 protein in U937 cells were the lowest, therefore, the U937 cells were used as the research objects for follow-up experiments. Compared with the blank group, the SOCS-1 methylation levels and optical density 450 value (OD450 nm) at 24, 48 and 72 h in the DCA-L group, the DCA-M group and the DCA-H group were significantly reduced, and the SOCS-1 mRNA and SOCS-1 protein expression levels as well as the apoptotic rate were significantly increased (P < 0.05), and the corresponding trend of the above indicators became more obvious with the increase of DCA concentration.Conclusion SOCS-1 demethylation can inhibit the proliferation of ML cells and promote cell apoptosis. -
肝细胞癌(HCC)是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着全球居民生命健康。HCC的主要病因是慢性乙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素暴露等[1], 此外饮用受污染水源、大量饮酒、遗传因素等也是HCC发生的危险因素[2]。如果没有及时干预，肝炎患者特别是乙型肝炎患者，将发展为肝硬化，最终发展为肝癌[3-4]。目前HCC的治疗以手术干预和综合治疗为主。然而，由于HCC的快速进展，大多数患者就诊时诊断为中晚期癌症，只有少部分病例满足手术要求[5], 此外，对放化疗的低敏感性、介入治疗的局限性以及较高的复发率都意味着HCC患者具有不良预后[6]。因此，寻找新的治疗靶点开发新型抗HCC药物是目前肝癌治疗领域的研究热点。
BLOOM B R等[7]在1966年首次发现巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是由活化T淋巴细胞产生的一种细胞因子，能够抑制巨噬细胞的迁移。此外，作为一种多效细胞因子, MIF在细胞代谢、急性炎症、自身免疫病以及肿瘤的发生及进展中发挥重要作用，并且其异常表达与多种消化系统恶性肿瘤的不良预后显著相关，尤其是在HCC中[8]。
既往研究[9]在实验性肝纤维化小鼠模型中证实, MIF具有抗纤维化作用, 最近WIRTZ T H等[10]进一步在中毒性肝纤维化小鼠模型中验证了MIF在肝纤维化中的作用，研究表明MIF可通过CD74/AMPK信号通路直接干扰肝星状细胞的激活，从而表现出抑制纤维化的保肝作用。此外, MIF可作为酒精性脂肪变性中趋化因子产生和免疫细胞浸润的中介物，可通过介导细胞损伤、脂肪性肝炎和脂肪变性等过程参与酒精性肝损伤的发生[11]。已有研究[12]报道, HCC患者血浆MIF水平与患者的总生存率有显著相关性。WANG D等[13]发现, HCC患者组织中VEGF和MIF的表达水平均高于癌旁组织，在转移性HCC患者癌组织中的表达高于非转移性HCC组织，其表达与肿瘤大小、肝内转移和血管浸润有关。在这种情况下, MIF在HCC中的作用越来越受到大家的关注。目前，已有多项研究表明，靶向MIF可能成为一种潜在的肝癌治疗策略，本文就MIF诱导HCC发生及恶性进展的具体作用机制及其作为HCC潜在治疗靶点的研究进展进行综述，以期为HCC的治疗提供参考。
1. MIF概述
1.1 MIF结构与功能
MIF是一种分子量为12.5 kDa，具有高度保守性的蛋白质，由115个氨基酸、3个单体组成，其中每个单体又包含2个反平行的α螺旋和6个β片层，从而形成一端对外开放的中空结构，该结构可与小分子配体结合[14-15], MIF基因位于22号染色体长臂上，由3个外显子2个内含子组成。MIF的产生在很大程度上是对缺氧、过氧化氢、脂多糖、TNF-α、凝血酶和血管紧张素Ⅱ等一系列刺激所作出的应答[16]。MIF在嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞，以及不同组织来源的内分泌、内皮、上皮和神经元细胞等各种免疫和非免疫细胞中均可表达[17], 并是宿主防御的独特细胞因子和关键介质, MIF在急性和慢性炎症性疾病以及自身免疫性疾病中起着核心作用[18]。多项研究[19-21]表明, MIF与肿瘤的发生发展密切相关。
1.2 MIF受体及其主要相关信号通路
MIF作为一种三聚体蛋白，其相关受体包括CD74和趋化因子受体CXCR2、CXCR4、CXCR7，并通过与这些受体的结合，发挥多种生物学功能，包括白细胞募集、炎症反应、免疫反应、细胞增殖、肿瘤发生以及与生理或病理过程有关的糖皮质激素的反调节等[22]。其中CD74是主要受体，当其与细胞外MIF结合时，还需要包括CD44或趋化因子受体CXCRS、CXCR2、CXCR4和CXCR7等在内的共受体来激活下游信号通路[23]。既往研究[14]表明, MIF可通过与CD74结合，参与PI3K/AKT、MAPK、NF-κB、HIF-1α等系列信号通路，从而影响肿瘤细胞的生物学行为，MIF与CD74/CD44的相互作用使非受体酪氨酸激酶Src家族蛋白磷酸化，磷酸化的Src蛋白可通过磷酸化激活ERK1/2MAPK等信号通路。研究[24]表明, MIF/CD74轴可通过激活AKT和AMPK蛋白调节葡萄糖的摄取和代谢，从而促进癌细胞存活。
2. MIF与HCC
2.1 MIF在HCC中的调控作用
MIF能够促进HCC细胞的增殖、侵袭、迁移以及肿瘤微血管的形成等多种恶性生物学行为。WIRTZ T H等[25]发现MIF以CD74依赖的方式促进HCC细胞发生ERK磷酸化，进而导致HCC细胞的过度增殖并抑制其凋亡，该课题组通过构建人HCC细胞系异种移植模型(CDX)发现，MIF高表达对CDX模型小鼠的增殖具有抑制作用。纪世博等[26]通过转染MIF siRNA重组慢病毒后发现, MIF在HCC细胞中呈低表达，与对照组相比，抑制MIF表达水平后HCC细胞增殖活性显著下降，同时NF-κB、Bcl-2蛋白表达降低。因此, MIF可能通过调控NF-κB及其下游凋亡抑制基因Bcl-2的表达，进而影响HCC细胞的凋亡与增殖。此外，有研究[27]报道，低氧也能够促进HCC细胞中MIF的表达，敲低HCC细胞中MIF表达水平可以抑制HCC细胞的增殖与保护性自噬，促进其发生凋亡，同时提高HCC细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性。
研究[4]报道，内源性MIF是mTOR通路的上游调节因子, ZHANG Y Y等[28]发现同型半胱氨酸可通过促进MIF分泌和降低mTOR表达进而诱导自噬，最近LIN S等[4]同样发现，经藤麻(MTE)处理MHCC-97H和HepG2细胞可促进MIF的表达，进而降低Akt和mTOR的表达，表明MTE可能通过抑制mTOR信号通路，诱导肝癌细胞自噬，但是MIF和mTOR通路之间的相关性还需要后续研究来验证。
此外, WANG D等[13]研究发现, HCC组织中VEGF、MIF mRNA水平显著高于配对癌旁组织，并且在转移性HCC组织中表达水平更高。提示MIF可诱导VEGF的表达水平增加，进而刺激肿瘤微血管的生成。梁辉[29]通过对45例HCC患者癌组织及配对癌旁组织分析发现，MIF与波形纤维蛋白(Vimentin)在HCC组织中高表达，钙黏附蛋白E(E-cadherin)的表达水平则低于癌旁组织，而MIF和Vimentin的高表达以及E-cadherin的低表达与肝癌细胞的侵袭、新生血管生成、淋巴结和远处器官转移等高度相关，不利于HCC患者的预后，这可能与MIF蛋白对上皮间质转化(EMT)的调控作用有关。YU H P等[30]分析了52例乙型肝炎、肝硬化相关的HCC患者组织中MIF、ERK1/2等蛋白的表达情况，发现MIF在HCC中的表达高于其在癌旁组织中的表达，同时，HCC组织中ERK1/2的表达也高于其在癌旁组织中的表达，这提示MIF通过ERK1/2信号通路促进肝细胞癌的发生发展。此外，魏敏等[31]分析了52例HCC患者癌组织及癌旁组织中MIF及JNK1的表达情况，发现MIF、JNK1在HCC患者组织中高表达，这表明MIF可能是通过JNK1信号通路促进HCC的发生。
另有研究[32]发现MIF基因的多态性和MIF的表达水平与许多疾病的易感性、进展、预后和耐药性密切相关。WIRTZ T H等[10]研究显示，MIF启动子区的2个多态性的基因型RS755622和RS5844572在肝硬化和肝癌的发生过程中对肝微环境和肝细胞功能均产生了不利影响。QIN L F等[33]通过采集202例HCC患者、242例慢性乙型肝炎患者、215例肝硬化患者和227名健康志愿者的外周血，检测MIF蛋白表达水平，发现HCC患者外周血MIF表达明显升高，且高表达与预后不良有关，这可能是由于MIF RS755622的多态性会增加外周血MIF蛋白的表达。
2.2 MIF在HCC诊断中的临床意义
HCC是一种由多种危险因素引起的具有多种潜在致病机制的复杂疾病，这意味着很难用单一的生物标志物来表征HCC, 因此就需要寻找多种生物标志物为早期HCC的诊断提供更多帮助。研究[34]表明, MIF在各种炎性疾病和癌症中的特异性表达使得MIF有望成为肝癌筛查和预后评估的诊断标志物，例如，MIF浓度虽然与患者年龄或体质量指数无关，但与血清炎症标志物如白细胞、肿瘤坏死因子-α以及抗炎标志物如白细胞介素-10的浓度呈强正相关，基线MIF血清浓度与肝功能指标无相关性，而与乳酸脱氢酶呈强相关性。此外, HCC患者血清中VEGF的表达与MIF的表达呈正相关, VEGF和MIF可能是HCC侵袭性较强的标志物，也可能是HCC患者的治疗靶点[13], MIF和EMT标记蛋白可作为预测HCC患者预后的重要生物标志物[29]。
另外, WIRTZ T H等[35]通过测定292例肝硬化急性失代偿期患者血清中MIF及其可溶性受体CD74 (sCD74)的循环浓度，首次发现MIF在失代偿肝硬化患者血清中浓度较高，但sCD74的浓度较低，而高浓度的MIF和较低浓度的sCD74与患者短期无进展生存期降低相关，因此, MIF和sCD74有望成为肝硬化失代偿期患者的预后标志物。WIRTZ T H等[34]采用多重免疫分析法测定50例HCC患者(39例HCC患者, 11例肝转移患者)经肝动脉化疗栓塞术(TACE)术前和术后血清MIF浓度和51名健康对照者血清MIF浓度，发现肝内恶性肿瘤患者的血清MIF浓度与健康对照组几乎相同，这可能与研究样本量小有关。胡迎超[36]分析了86例原发性HCC患者TACE治疗前后血清AFP、MIF水平，发现相比于治疗前低表达AFP、MIF的患者，高表达者出现预后不良的风险更高。因此，可在治疗前检测原发性HCC患者血清AFP、MIF的表达水平，以评估患者经TACE术后的疗效及预后情况。
KAMEL M M等[37]评价了维生素K缺失-Ⅱ诱导的凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)和MIF作为HCC患者早期诊断和预后标志物的价值，发现虽然MIF在HCC患者血浆中也高表达，但与AFP、PIVKA-Ⅱ等生物标志物相比，其特异性、敏感性和相关性较低。与此不同的是, ISMAIL M M等[38]研究表明, MIF对肝癌诊断的特异性几乎与甲胎蛋白相同，且阳性预测值低于甲胎蛋白，这可能降低了诊断价值，但其具有较高的敏感性，仍然有望成为胃肠道恶性肿瘤筛查的一种有用的肿瘤标志物，但在其他实体肿瘤和血液肿瘤中的应用价值仍需进一步探究。
2.3 MIF作为HCC治疗的潜在靶点
国内外研究[26]发现，抑制MIF可能会成为乙型肝炎病毒感染相关性HCC治疗的新靶点。HCC作为致死率最高的恶性肿瘤之一，其发病机制中的关键调控因子及其相互作用在HCC的发生发展中具有重要作用。基因突变，表观遗传模式的异常改变，包括微小RNA(miRNA) 的失调，都对肝细胞转化和肿瘤微环境重塑产生深远影响[39]。miRNA是一种短的非编码RNAs, 可以通过促进信使RNA降解或在目的基因的3′-非翻译区(3′-UTR)处抑制翻译从而调节靶基因的表达[22], 现已有文献报道, miRNAs也与MIF促进HCC的发生存在一定关系。ZHAO J L等[39]研究表明, miR-144/miR-451a是HCC中的一种肿瘤抑制因子，其通过旁分泌途径靶向肝细胞生长因子和MIF促进巨噬细胞M1极化和抗肿瘤活性。
董辉等[40]采用双荧光素酶报告基因系统实验直接证实miR-451a和MIF的靶向关系，并通过分析临床HCC组织和癌旁组织中miR-451a的表达，发现miR-451a在HCC组织中低表达，在体外HCC细胞中过表达的miR-451a可通过靶向MIF从而显著抑制HCC细胞的增殖。WANG K J等[41]研究证实了MIF是miR-608的直接下游靶点，且与肝癌中miR-608的表达呈负相关，而miR-608可以诱导肝癌细胞在G1期发生阻滞及直接靶向HCC中的MIF表达，从而抑制HCC的细胞增殖而发挥其抗癌作用，因此该靶点可能会成为肝癌患者的预后标志和治疗潜在靶点。
3. 总结与展望
综上所述, MIF与HCC的发生发展密切相关，其主要通过与不同受体结合从而参与多种信号通路的传导进而介导HCC细胞增殖与转移、新生血管形成、凋亡以及自噬等行为。此外，随着MIF在肿瘤、炎症以及自身免疫性疾病中的发病机制被深入研究, MIF已成为一个潜在的疾病治疗靶点，国内外多项研究均证实MIF作为HCC潜在治疗靶点以及肝癌筛查和预后评估指标的潜力。但是，当前针对MIF在肝癌中的靶向治疗药物仍缺乏，因此，就需要更多动物模型的体外实验甚至临床前期试验来揭示MIF与各种受体及其下游信号通路的复杂关系以及MIF对HCC患者的作用，进一步了解HCC中相关的MIF信号转导机制，从而为靶向MIF治疗HCC提供一种新的选择。
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表 1 SOCS-1基因启动子区域甲基化引物(SOCS-1 M)与非甲基化引物(SOCS-1 U)
引物 序列 产物大小/bp SOCS-1 M 正向: 5′-TTCGCGTGTATTTTTAGGTCGGTC-3′ 160 反向: 5′-CGACACAACTCCTACAACGACCG-3′ SOCS-1 U 正向: 5′-TTATGAGTATTTGTGTGTATTTTTAGGTTGGTT-3′ 175 反向: 5′-CACTAACAACACAACTCCTACAACAACCA-3′ 
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表 2 SOCS-1 mRNA及SOCS-1蛋白在ML患者和健康者中的表达水平(x±s)
组别 n SOCS-1 mRNA SOCS-1/β-actin 对照组 50 1.03±0.14 0.86±0.11 实验组 78 0.39±0.03* 0.27±0.02* 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 3 SOCS-1 mRNA及SOCS-1蛋白在ML细胞系中的表达水平(n=6)(x±s)
细胞 SOCS-1 mRNA SOCS-1/β-actin HS-5细胞 1.04±0.11 0.87±0.12 U937细胞 0.38±0.04* 0.29±0.03* HL-60细胞 0.49±0.06* 0.36±0.07* K562细胞 0.56±0.07* 0.45±0.06* 与HS-5细胞比较, *P < 0.05。
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表 4 DCA对U937细胞中SOCS-1 mRNA及SOCS-1蛋白表达的影响(n=6)(x±s)
组别 SOCS-1 mRNA SOCS-1/β-actin 空白组 1.01±0.08 0.29±0.03 DCA-L组 1.31±0.13* 0.41±0.04* DCA-M组 1.61±0.18*# 0.58±0.06*# DCA-H组 1.95±0.24*#△ 0.89±0.09*#△ 与空白组比较, *P < 0.05; 与DCA-L组比较, #P < 0.05; 与DCA-M组比较, △P < 0.05。
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表 5 各组细胞OD450 nm值(24、48、72 h)比较(n=6)(x±s)
组别 OD450 nm值 24 h 48 h 72 h 空白组 0.63±0.05 1.18±0.18 1.55±0.15 DCA-L组 0.52±0.07* 0.85±0.14* 1.19±0.11* DCA-M组 0.41±0.04*# 0.63±0.12*# 0.84±0.12*# DCA-H组 0.27±0.06*#△ 0.39±0.03*#△ 0.47±0.06*#△ 与空白组比较, *P < 0.05; 与DCA-L组比较, #P < 0.05; 与DCA-M组比较, △P < 0.05。
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表 6 各组细胞凋亡率比较(n=6)(x±s)
组别 细胞凋亡率/% 空白组 1.56±0.23 DCA-L组 13.87±1.45* DCA-M组 25.72±3.24*# DCA-H组 39.56±4.61*#△ 与空白组比较, *P < 0.05; 与DCA-L组比较, #P < 0.05; 与DCA-M组比较, △P < 0.05。
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