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乳腺癌患者一级亲属乳腺癌早期筛查的研究进展

陆宁宁, 邾萍, 马珠月, 张弛, 程芳

陆宁宁, 邾萍, 马珠月, 张弛, 程芳. 乳腺癌患者一级亲属乳腺癌早期筛查的研究进展[J]. 实用临床医药杂志, 2021, 25(22): 129-132. DOI: 10.7619/jcmp.20212780
引用本文: 陆宁宁, 邾萍, 马珠月, 张弛, 程芳. 乳腺癌患者一级亲属乳腺癌早期筛查的研究进展[J]. 实用临床医药杂志, 2021, 25(22): 129-132. DOI: 10.7619/jcmp.20212780
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LU Ningning, ZHU Ping, MA Zhuyue, ZHANG Chi, CHENG Fang. Research progress of early breast cancer screening in first-degree relatives in patients with breast cancer[J]. Journal of Clinical Medicine in Practice, 2021, 25(22): 129-132. DOI: 10.7619/jcmp.20212780
Citation: LU Ningning, ZHU Ping, MA Zhuyue, ZHANG Chi, CHENG Fang. Research progress of early breast cancer screening in first-degree relatives in patients with breast cancer[J]. Journal of Clinical Medicine in Practice, 2021, 25(22): 129-132. DOI: 10.7619/jcmp.20212780
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乳腺癌患者一级亲属乳腺癌早期筛查的研究进展

  • 1.

    南京医科大学 护理学院, 江苏 南京, 211166

  • 2.

    江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所/南京医科大学附属肿瘤医院 乳腺外科, 江苏 南京, 210009

基金项目: 

国家自然科学基金资助项目 71904090

江苏高校优势学科建设工程项目“护理学”资助项目 苏政办发[2018]87号

“十三五”江苏省重点学科项目“护理学”资助项目 苏教研[2016]9号

详细信息
    通讯作者:

    程芳, E-mail: chfnancy@163.com

  • 中图分类号: R737.9;R730.1

Research progress of early breast cancer screening in first-degree relatives in patients with breast cancer

  • 1.

    School of Nursing, Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu, 211166

  • 2.

    Department of Breast Surgery, Jiangsu Cancer Hospital, Jiangsu Institute of Cancer Prevention and treatment, Cancer Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu, 210009

摘要

    摘要
  • 摘要: 乳腺癌患者一级亲属是乳腺癌高危人群，早期筛查是其乳腺癌预防的关键。本文就乳腺癌患者一级亲属乳腺癌早期筛查的认知行为现状、影响因素和干预现状进行综述，旨在为这一人群的乳腺相关疾病预防和健康管理提供依据。
    Abstract: First-degree relatives of breast cancer patients are high-risk groups for breast cancer, and early screening is the key for the prevention of breast cancer. This paper reviewed the status quo of cognitive behavior, influencing factors and intervention in early screening of first-degree relatives of breast cancer patients, aiming to provide evidence for the prevention and health management of breast related diseases in this population.
    • HTML全文

  • 最新统计数据[1]显示, 2020年胃癌在全球恶性肿瘤发病率和相关死亡原因中分别位居第5位与第4位。在中国，胃癌的发病率和病死率都位居所有恶性肿瘤的第2位，其发病率、病死率与年龄呈正相关[2-3]。与其他恶性肿瘤相比，胃癌早期症状并不明显，被发现时多已处于疾病进展期，预后也相对较差。中国Ⅱ~Ⅲ期胃癌术后患者2~3年内复发转移的概率高达60%, 进展期胃癌患者5年生存率仅为30%~40%, 远远低于日本、韩国的60%的胃癌5年生存率[4]。本研究构建临床预后预测模型(CPMs)来预测胃癌患者生存情况，现报告如下。

    最新统计数据[1]显示, 2020年胃癌在全球恶性肿瘤发病率和相关死亡原因中分别位居第5位与第4位。在中国，胃癌的发病率和病死率都位居所有恶性肿瘤的第2位，其发病率、病死率与年龄呈正相关[2-3]。与其他恶性肿瘤相比，胃癌早期症状并不明显，被发现时多已处于疾病进展期，预后也相对较差。中国Ⅱ~Ⅲ期胃癌术后患者2~3年内复发转移的概率高达60%, 进展期胃癌患者5年生存率仅为30%~40%, 远远低于日本、韩国的60%的胃癌5年生存率[4]。本研究构建临床预后预测模型(CPMs)来预测胃癌患者生存情况，现报告如下。

    1.   资料与方法

    1.   资料与方法

    1.1   一般资料

    选取扬州大学附属医院、扬州市中医院、江苏省苏北人民医院2012年3月1日—2022年12月1日符合纳入与排除标准的中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者作为研究对象。纳入标准: ①患者临床病理诊断为胃癌; ② TNM分期符合美国癌症联合会(AJCC)第8版中胃癌Ⅱ~Ⅲ期标准者; ③年龄≥46岁者; ④临床电子病历资料以及随访数据完整者。排除标准: ①患者关键数据不详; ②并发其他恶性肿瘤者; ③合并可能对治疗及预后造成重大影响的急慢性疾病(如严重肝肾功能不全、自身免疫系统疾病和血液系统疾病)者; ④失访或拒绝随访者。

    本研究共纳入3家医院的502例患者，剔除不符合标准者120例，最终纳入382例用于模型的构建与验证。收集研究对象的年龄、性别、体质量指数(BMI)、卡氏(KPS)评分及体力状况(PS)评分、吸烟史、饮酒史、胃癌家族史、原发肿瘤部位、TNM分期、病理类型、组织分级、人表皮生长因子受体-2(HER-2)、侵犯脉管、侵犯神经、侵犯邻近组织、放化疗、免疫、曲妥珠单抗、阿帕替尼等临床资料。随访患者到2022年12月1日的生存状态，计算总生存期(OS)。

    1.1   一般资料

    选取扬州大学附属医院、扬州市中医院、江苏省苏北人民医院2012年3月1日—2022年12月1日符合纳入与排除标准的中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者作为研究对象。纳入标准: ①患者临床病理诊断为胃癌; ② TNM分期符合美国癌症联合会(AJCC)第8版中胃癌Ⅱ~Ⅲ期标准者; ③年龄≥46岁者; ④临床电子病历资料以及随访数据完整者。排除标准: ①患者关键数据不详; ②并发其他恶性肿瘤者; ③合并可能对治疗及预后造成重大影响的急慢性疾病(如严重肝肾功能不全、自身免疫系统疾病和血液系统疾病)者; ④失访或拒绝随访者。

    本研究共纳入3家医院的502例患者，剔除不符合标准者120例，最终纳入382例用于模型的构建与验证。收集研究对象的年龄、性别、体质量指数(BMI)、卡氏(KPS)评分及体力状况(PS)评分、吸烟史、饮酒史、胃癌家族史、原发肿瘤部位、TNM分期、病理类型、组织分级、人表皮生长因子受体-2(HER-2)、侵犯脉管、侵犯神经、侵犯邻近组织、放化疗、免疫、曲妥珠单抗、阿帕替尼等临床资料。随访患者到2022年12月1日的生存状态，计算总生存期(OS)。

    1.2   预后预测模型的构建和验证

    从扬州大学附属医院、江苏省苏北人民医院信息系统中收集282例患者的随访数据，以全因死亡为终点事件，采用Cox回归模型筛选预后影响因素，构建预后预测模型，绘制中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者1、3、5年生存率预后列线图模型; 选取扬州市中医院100例患者验证模型效能。

    1.2   预后预测模型的构建和验证

    从扬州大学附属医院、江苏省苏北人民医院信息系统中收集282例患者的随访数据，以全因死亡为终点事件，采用Cox回归模型筛选预后影响因素，构建预后预测模型，绘制中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者1、3、5年生存率预后列线图模型; 选取扬州市中医院100例患者验证模型效能。

    1.3   统计学方法

    采用R4.2.2、SPSS 26.0完成数据分析及绘图; 采用卡方检验和Fisher确切概率法分析临床资料差异; 应用Cox比例风险回归模型进行胃癌预后单因素和多因素分析; 应用Kaplan- Meier法绘制生存分析曲线，P < 0.05为差异有统计学意义。使用R软件中的rms和survival程序包绘制列线图; 采用校准曲线图评估列线图预测和实际结果的一致性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线及其曲线下面积(AUC)和一致性指数评估列线图的预测性能; 采用决策曲线分析(DCA)评估列线图的临床效用。

    1.3   统计学方法

    采用R4.2.2、SPSS 26.0完成数据分析及绘图; 采用卡方检验和Fisher确切概率法分析临床资料差异; 应用Cox比例风险回归模型进行胃癌预后单因素和多因素分析; 应用Kaplan- Meier法绘制生存分析曲线，P < 0.05为差异有统计学意义。使用R软件中的rms和survival程序包绘制列线图; 采用校准曲线图评估列线图预测和实际结果的一致性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线及其曲线下面积(AUC)和一致性指数评估列线图的预测性能; 采用决策曲线分析(DCA)评估列线图的临床效用。

    2.   结果

    2.   结果

    2.1   流行病学与临床病理特征

    根据纳入与排除标准, 3家医院共纳入382例中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者，具体筛选流程见图 1。其中，将扬州大学附属医院和江苏省苏北人民医院收集的282例胃癌患者归为训练集; 将扬州市中医院100例胃癌患者归为验证集。训练集和验证集患者的性别、饮酒史、BMI、胃癌家族史、病理类型、HER-2阳性和放化疗等临床病理参数比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表 1-1、表 1-2。

    图  1  中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者筛选流程图
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    表  1-1  382例胃癌患者的基线特征[n(%)]
    基线特征 分类 全组(n=382) 训练集(n=282) 验证集(n=100) P
    性别 男 285(74.6) 211(74.8) 74(74.0) 0.871
    女 97(25.4) 71(25.2) 26(26.0)
    吸烟史 是 85(22.3) 60(21.3) 25(25.0) 0.442
    否 297(77.7) 222(78.7) 75(75.0)
    饮酒史 是 63(16.5) 45(16.0) 18(18.0) 0.636
    否 319(83.5) 237(84.0) 82(82.0)
    体质量指数 < 20 kg/m2 170(44.5) 129(45.7) 41(41.0) 0.577
    20~24 kg/m2 143(37.4) 103(36.5) 40(40.0)
    >24 kg/m2 47(12.3) 36(12.8) 11(11.0)
    未知 22(5.8) 14(5.0) 8(8.0)
    KPS/PS评分 KPS评分 < 80分, PS评分>2分 24(6.3) 20(7.1) 4(4.0) 0.539
    其他 338(88.5) 247(87.6) 91(91.0)
    不详 20(5.2) 15(5.3) 5(5.0)
    胃癌家族史 是 7(1.8) 5(1.8) 2(2.0) 0.884
    否 375(98.2) 277(98.2) 98(98.0)
    原发肿瘤部位 胃窦 33(8.6) 24(8.5) 9(9.0) 0.973
    胃体 53(13.9) 38(13.5) 15(15.0)
    贲门 136(35.6) 99(35.1) 37(37.0)
    其他 45(11.8) 33(11.7) 12(12.0)
    多部位 93(24.3) 72(25.5) 21(21.0)
    不详 22(5.8) 16(5.7) 6(6.0)
    病理类型 腺癌 314(82.2) 231(81.9) 83(83.0) 0.741
    印戒细胞癌 4(1.0) 4(1.4) 0
    腺癌含印戒细胞癌 42(11.0) 30(10.6) 12(12.0)
    其他 21(5.5) 16(5.7) 5(5.0)
    不详 1(0.3) 1(0.4) 0
    组织分级 高分化 89(23.3) 68(24.1) 21(21.0) 0.472
    中分化 258(67.5) 191(67.7) 67(67.0)
    低分化 35(9.2) 23(8.2) 12(12.0)
    HER-2阳性 是 41(10.7) 32(11.3) 9(9.0) 0.754
    否 85(22.3) 61(21.6) 24(24.0)
    不详 256(67.0) 189(67.1) 67(67.0)
    切缘阳性 是 14(3.7) 9(3.2) 5(5.0) 0.337
    否 333(87.2) 244(86.5) 89(89.0)
    不详 33(8.6) 28(9.9) 5(5.0)
    无手术 2(0.5) 1(0.4) 1(1.0)
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    表  1-2  382例胃癌患者的基线特征[n(%)]
    基线特征 分类 全组(n=382) 训练集(n=282) 验证集(n=100) P
    侵犯脉管 是 175(45.8) 134(47.5) 41(41.0) 0.113
    否 52(13.6) 42(14.9) 10(10.0)
    不详 155(40.6) 106(37.6) 49(49.0)
    侵犯神经 是 153(40.1) 116(41.1) 37(37.0) 0.790
    否 62(16.2) 45(16.0) 16(16.0)
    不详 167(43.7) 121(42.9) 47(47.0)
    侵犯临近组织 是 177(46.3) 129(45.7) 48(48.0) 0.675
    否 197(51.6) 148(52.5) 49(49.0)
    不详 8(2.1) 5(1.8) 3(3.0)
    T分期 T1 1(0.3) 0 1(1.0) 0.475
    T2 25(6.5) 17(6.0) 8(8.0)
    T3 98(25.7) 72(25.5) 26(26.0)
    T4a 130(34.0) 96(34.0) 34(34.0)
    T4b 128(33.5) 97(34.5) 31(31.0)
    N分期 N0 60(15.7) 40(14.2) 20(20.0) 0.251
    N1 128(33.5) 103(36.6) 25(25.0)
    N2 93(24.3) 65(23.0) 28(28.0)
    N3 88(23.0) 64(22.7) 24(24.0)
    N4 13(3.5) 10(3.5) 3(3.0)
    根治术 是 358(93.7) 264(93.6) 94(94.0) 0.887
    否 10(2.6) 7(2.5) 3(3.0)
    不详 14(3.7) 11(3.9) 3(3.0)
    化疗 是 362(94.8) 266(94.3) 96(96.0) 0.519
    否 20(5.2) 16(5.7) 4(4.0)
    放疗 是 72(18.8) 50(17.7) 22(22.0) 0.348
    否 310(81.2) 232(82.3) 78(78.0)
    曲妥珠单抗 是 7(1.8) 4(1.4) 3(3.0) 0.311
    否 375(98.2) 278(98.6) 97(97.0)
    阿帕替尼 是 34(91.1) 19(6.7) 15(15.0) 0.013
    否 348(8.9) 263(93.3) 85(85.0)
    免疫治疗 是 14(3.7) 10(3.5) 4(4.0) 0.836
    否 368(96.3) 272(96.5) 96(96.0)
    KPS: 卡氏评分; PS: 体力状况评分; HER-2: 人表皮生长因子受体-2。
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    2.1   流行病学与临床病理特征

    根据纳入与排除标准, 3家医院共纳入382例中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者，具体筛选流程见图 1。其中，将扬州大学附属医院和江苏省苏北人民医院收集的282例胃癌患者归为训练集; 将扬州市中医院100例胃癌患者归为验证集。训练集和验证集患者的性别、饮酒史、BMI、胃癌家族史、病理类型、HER-2阳性和放化疗等临床病理参数比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表 1-1、表 1-2。

    图  1  中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者筛选流程图
    下载: 全尺寸图片 幻灯片
    表  1-1  382例胃癌患者的基线特征[n(%)]
    基线特征 分类 全组(n=382) 训练集(n=282) 验证集(n=100) P
    性别 男 285(74.6) 211(74.8) 74(74.0) 0.871
    女 97(25.4) 71(25.2) 26(26.0)
    吸烟史 是 85(22.3) 60(21.3) 25(25.0) 0.442
    否 297(77.7) 222(78.7) 75(75.0)
    饮酒史 是 63(16.5) 45(16.0) 18(18.0) 0.636
    否 319(83.5) 237(84.0) 82(82.0)
    体质量指数 < 20 kg/m2 170(44.5) 129(45.7) 41(41.0) 0.577
    20~24 kg/m2 143(37.4) 103(36.5) 40(40.0)
    >24 kg/m2 47(12.3) 36(12.8) 11(11.0)
    未知 22(5.8) 14(5.0) 8(8.0)
    KPS/PS评分 KPS评分 < 80分, PS评分>2分 24(6.3) 20(7.1) 4(4.0) 0.539
    其他 338(88.5) 247(87.6) 91(91.0)
    不详 20(5.2) 15(5.3) 5(5.0)
    胃癌家族史 是 7(1.8) 5(1.8) 2(2.0) 0.884
    否 375(98.2) 277(98.2) 98(98.0)
    原发肿瘤部位 胃窦 33(8.6) 24(8.5) 9(9.0) 0.973
    胃体 53(13.9) 38(13.5) 15(15.0)
    贲门 136(35.6) 99(35.1) 37(37.0)
    其他 45(11.8) 33(11.7) 12(12.0)
    多部位 93(24.3) 72(25.5) 21(21.0)
    不详 22(5.8) 16(5.7) 6(6.0)
    病理类型 腺癌 314(82.2) 231(81.9) 83(83.0) 0.741
    印戒细胞癌 4(1.0) 4(1.4) 0
    腺癌含印戒细胞癌 42(11.0) 30(10.6) 12(12.0)
    其他 21(5.5) 16(5.7) 5(5.0)
    不详 1(0.3) 1(0.4) 0
    组织分级 高分化 89(23.3) 68(24.1) 21(21.0) 0.472
    中分化 258(67.5) 191(67.7) 67(67.0)
    低分化 35(9.2) 23(8.2) 12(12.0)
    HER-2阳性 是 41(10.7) 32(11.3) 9(9.0) 0.754
    否 85(22.3) 61(21.6) 24(24.0)
    不详 256(67.0) 189(67.1) 67(67.0)
    切缘阳性 是 14(3.7) 9(3.2) 5(5.0) 0.337
    否 333(87.2) 244(86.5) 89(89.0)
    不详 33(8.6) 28(9.9) 5(5.0)
    无手术 2(0.5) 1(0.4) 1(1.0)
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    表  1-2  382例胃癌患者的基线特征[n(%)]
    基线特征 分类 全组(n=382) 训练集(n=282) 验证集(n=100) P
    侵犯脉管 是 175(45.8) 134(47.5) 41(41.0) 0.113
    否 52(13.6) 42(14.9) 10(10.0)
    不详 155(40.6) 106(37.6) 49(49.0)
    侵犯神经 是 153(40.1) 116(41.1) 37(37.0) 0.790
    否 62(16.2) 45(16.0) 16(16.0)
    不详 167(43.7) 121(42.9) 47(47.0)
    侵犯临近组织 是 177(46.3) 129(45.7) 48(48.0) 0.675
    否 197(51.6) 148(52.5) 49(49.0)
    不详 8(2.1) 5(1.8) 3(3.0)
    T分期 T1 1(0.3) 0 1(1.0) 0.475
    T2 25(6.5) 17(6.0) 8(8.0)
    T3 98(25.7) 72(25.5) 26(26.0)
    T4a 130(34.0) 96(34.0) 34(34.0)
    T4b 128(33.5) 97(34.5) 31(31.0)
    N分期 N0 60(15.7) 40(14.2) 20(20.0) 0.251
    N1 128(33.5) 103(36.6) 25(25.0)
    N2 93(24.3) 65(23.0) 28(28.0)
    N3 88(23.0) 64(22.7) 24(24.0)
    N4 13(3.5) 10(3.5) 3(3.0)
    根治术 是 358(93.7) 264(93.6) 94(94.0) 0.887
    否 10(2.6) 7(2.5) 3(3.0)
    不详 14(3.7) 11(3.9) 3(3.0)
    化疗 是 362(94.8) 266(94.3) 96(96.0) 0.519
    否 20(5.2) 16(5.7) 4(4.0)
    放疗 是 72(18.8) 50(17.7) 22(22.0) 0.348
    否 310(81.2) 232(82.3) 78(78.0)
    曲妥珠单抗 是 7(1.8) 4(1.4) 3(3.0) 0.311
    否 375(98.2) 278(98.6) 97(97.0)
    阿帕替尼 是 34(91.1) 19(6.7) 15(15.0) 0.013
    否 348(8.9) 263(93.3) 85(85.0)
    免疫治疗 是 14(3.7) 10(3.5) 4(4.0) 0.836
    否 368(96.3) 272(96.5) 96(96.0)
    KPS: 卡氏评分; PS: 体力状况评分; HER-2: 人表皮生长因子受体-2。
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    2.2   单因素与多因素Cox回归分析

    以患者生存时间和生存结局为因变量构建Cox比例风险模型，训练集中单因素分析的结果显示，胃癌家族史、侵犯脉管、侵犯神经、T分期和N分期是中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者的影响因素(P < 0.05)。进一步将上述5个变量纳入多因素Cox回归方程中，结果显示胃癌家族史、侵犯脉管、侵犯神经、T分期和N分期是中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者OS的独立影响因素(P < 0.05)。见表 2-1、表 2-2。

    表  2-1  建模单因素和多因素分析
    变量 分类 单因素分析 多因素分析
    HR 95%CI P HR 95%CI P
    性别 男 — — — — — —
    女 1.27 0.82~1.99 0.287 — — —
    吸烟史 是 — — — — — —
    否 0.95 0.60~1.52 0.842 — — —
    饮酒史 是 — — — — — —
    否 0.90 0.54~1.52 0.704 — — —
    体质量指数 < 20 kg/m2 — — 0.343 — — —
    20~24 kg/m2 0.87 0.35~2.19 0.772 — — —
    >24 kg/m2 0.81 0.32~2.10 0.669 — — —
    未知 1.49 0.52~4.27 0.459 — — —
    KPS评分 KPS评分 < 80分 — — 0.806 — — —
    其他 1.26 0.47~3.37 0.645 — — —
    不详 1.28 0.62~2.65 0.512 — — —
    胃癌家族史 是 — — — — — —
    否 46.48 3.81~567.43 0.003 44.98 3.75~539.61 0.003
    原发肿瘤部位 胃窦 — — 0.464 — — —
    胃体 1.48 0.62~3.53 0.379 — — —
    贲门 1.22 0.55~2.74 0.624 — — —
    其他 1.16 0.43~3.12 0.767 — — —
    多部位 0.91 0.39~2.11 0.819 — — —
    不详 0.69 0.24~1.96 0.482 — — —
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    表  2-2  建模单因素和多因素分析
    变量 分类 单因素分析 多因素分析
    HR 95%CI P HR 95%CI P
    病理类型 腺癌 — — 0.464 — — —
    印戒细胞癌 1.20 0.29~4.88 0.624 — — —
    腺癌含印戒细胞癌 1.53 0.83~2.81 0.767 — — —
    其他 1.10 0.59~2.04 0.819 — — —
    不详 2.77 0.38~20.16 0.482 — — —
    组织分级 高分化 — — 0.050 — — —
    中分化 1.78 1.11~2.84 0.017 — — —
    低分化 1.26 0.56~2.81 0.580 — — —
    HER-2阳性 是 — — 0.181 — — —
    否 0.76 0.36~1.59 0.467 — — —
    不详 0.62 0.37~1.04 0.070 — — —
    切缘阳性 是 — — 0.847 — — —
    否 1.21 0.55~2.67 0.645 — — —
    不详 0.79 0.42~1.48 0.464 — — —
    无手术 0 9.4946E257 0.984 — — —
    侵犯脉管 是 — — < 0.001 — — 0.043
    否 7.27 3.18~16.61 < 0.001 2.89 1.19~7.02 0.019
    不详 4.65 2.06~10.47 < 0.001 2.94 1.24~6.97 0.015
    侵犯神经 是 — — < 0.001 — — 0.001
    否 22.81 5.25~97.65 < 0.001 18.11 3.80~86.24 < 0.001
    不详 16.11 3.84~67.61 < 0.001 12.48 2.82~55.44 0.001
    侵犯临近组织 是 — — 0.564 — — —
    否 0.85 0.58~1.24 0.385 — — —
    不详 1.73 0.24~12.62 0.588 — — —
    T分期 T1 — — — — — —
    T2 — — 0.001 — — 0.036
    T3 0.53 0.56~1.77 0.298 0.66 0.19~2.33 0.522
    T4a 0.93 0.28~3.02 0.898 1.42 0.42~4.84 0.573
    T4b 1.56 0.48~5.06 0.456 1.27 0.38~4.26 0.695
    N分期 N0 — — 0.001 — — 0.001
    N1 2.24 1.11~4.53 0.024 2.12 0.98~4.62 0.058
    N2 2.30 1.12~4.71 0.023 2.29 1.04~5.05 0.041
    N3 2.75 1.31~5.77 0.007 3.50 1.52~8.08 0.003
    N4 11.96 3.95~36.19 < 0.001 13.24 4.03~43.53 0.001
    根治术 是 — — 0.520 — — —
    否 1.84 0.45~7.47 0.396 — — —
    不详 0.84 0.08~9.35 0.888 — — —
    化疗 是 — — — — — —
    否 1.22 0.53~2.79 0.638 — — —
    放疗 是 — — — — — —
    否 0.79 0.50~1.24 0.303 — — —
    曲妥珠单抗 是 — — — — — —
    否 0.59 0.15~2.40 0.462 — — —
    阿帕替尼 是 — — — — — —
    否 1.13 0.63~2.03 0.687 — — —
    免疫治疗 是 — — —
    否 0.50 0.18~1.38 0.180 — — —
    HR: 风险比; 95%CI: 95%置信区间。
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    2.2   单因素与多因素Cox回归分析

    以患者生存时间和生存结局为因变量构建Cox比例风险模型，训练集中单因素分析的结果显示，胃癌家族史、侵犯脉管、侵犯神经、T分期和N分期是中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者的影响因素(P < 0.05)。进一步将上述5个变量纳入多因素Cox回归方程中，结果显示胃癌家族史、侵犯脉管、侵犯神经、T分期和N分期是中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者OS的独立影响因素(P < 0.05)。见表 2-1、表 2-2。

    表  2-1  建模单因素和多因素分析
    变量 分类 单因素分析 多因素分析
    HR 95%CI P HR 95%CI P
    性别 男 — — — — — —
    女 1.27 0.82~1.99 0.287 — — —
    吸烟史 是 — — — — — —
    否 0.95 0.60~1.52 0.842 — — —
    饮酒史 是 — — — — — —
    否 0.90 0.54~1.52 0.704 — — —
    体质量指数 < 20 kg/m2 — — 0.343 — — —
    20~24 kg/m2 0.87 0.35~2.19 0.772 — — —
    >24 kg/m2 0.81 0.32~2.10 0.669 — — —
    未知 1.49 0.52~4.27 0.459 — — —
    KPS评分 KPS评分 < 80分 — — 0.806 — — —
    其他 1.26 0.47~3.37 0.645 — — —
    不详 1.28 0.62~2.65 0.512 — — —
    胃癌家族史 是 — — — — — —
    否 46.48 3.81~567.43 0.003 44.98 3.75~539.61 0.003
    原发肿瘤部位 胃窦 — — 0.464 — — —
    胃体 1.48 0.62~3.53 0.379 — — —
    贲门 1.22 0.55~2.74 0.624 — — —
    其他 1.16 0.43~3.12 0.767 — — —
    多部位 0.91 0.39~2.11 0.819 — — —
    不详 0.69 0.24~1.96 0.482 — — —
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    表  2-2  建模单因素和多因素分析
    变量 分类 单因素分析 多因素分析
    HR 95%CI P HR 95%CI P
    病理类型 腺癌 — — 0.464 — — —
    印戒细胞癌 1.20 0.29~4.88 0.624 — — —
    腺癌含印戒细胞癌 1.53 0.83~2.81 0.767 — — —
    其他 1.10 0.59~2.04 0.819 — — —
    不详 2.77 0.38~20.16 0.482 — — —
    组织分级 高分化 — — 0.050 — — —
    中分化 1.78 1.11~2.84 0.017 — — —
    低分化 1.26 0.56~2.81 0.580 — — —
    HER-2阳性 是 — — 0.181 — — —
    否 0.76 0.36~1.59 0.467 — — —
    不详 0.62 0.37~1.04 0.070 — — —
    切缘阳性 是 — — 0.847 — — —
    否 1.21 0.55~2.67 0.645 — — —
    不详 0.79 0.42~1.48 0.464 — — —
    无手术 0 9.4946E257 0.984 — — —
    侵犯脉管 是 — — < 0.001 — — 0.043
    否 7.27 3.18~16.61 < 0.001 2.89 1.19~7.02 0.019
    不详 4.65 2.06~10.47 < 0.001 2.94 1.24~6.97 0.015
    侵犯神经 是 — — < 0.001 — — 0.001
    否 22.81 5.25~97.65 < 0.001 18.11 3.80~86.24 < 0.001
    不详 16.11 3.84~67.61 < 0.001 12.48 2.82~55.44 0.001
    侵犯临近组织 是 — — 0.564 — — —
    否 0.85 0.58~1.24 0.385 — — —
    不详 1.73 0.24~12.62 0.588 — — —
    T分期 T1 — — — — — —
    T2 — — 0.001 — — 0.036
    T3 0.53 0.56~1.77 0.298 0.66 0.19~2.33 0.522
    T4a 0.93 0.28~3.02 0.898 1.42 0.42~4.84 0.573
    T4b 1.56 0.48~5.06 0.456 1.27 0.38~4.26 0.695
    N分期 N0 — — 0.001 — — 0.001
    N1 2.24 1.11~4.53 0.024 2.12 0.98~4.62 0.058
    N2 2.30 1.12~4.71 0.023 2.29 1.04~5.05 0.041
    N3 2.75 1.31~5.77 0.007 3.50 1.52~8.08 0.003
    N4 11.96 3.95~36.19 < 0.001 13.24 4.03~43.53 0.001
    根治术 是 — — 0.520 — — —
    否 1.84 0.45~7.47 0.396 — — —
    不详 0.84 0.08~9.35 0.888 — — —
    化疗 是 — — — — — —
    否 1.22 0.53~2.79 0.638 — — —
    放疗 是 — — — — — —
    否 0.79 0.50~1.24 0.303 — — —
    曲妥珠单抗 是 — — — — — —
    否 0.59 0.15~2.40 0.462 — — —
    阿帕替尼 是 — — — — — —
    否 1.13 0.63~2.03 0.687 — — —
    免疫治疗 是 — — —
    否 0.50 0.18~1.38 0.180 — — —
    HR: 风险比; 95%CI: 95%置信区间。
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    2.3   列线图的建立与验证

    根据上述Cox分析结果，采用胃癌家族史、侵犯脉管、侵犯神经、T分期、N分期5个变量构建中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者1、3、5年的列线图。训练集模型的一致性指数为0.667(95%CI: 0.601~0.726), 预测1、3、5年OS的AUC分别为0.63、0.70、0.91; 验证集模型的一致性指数为0.708(95%CI: 0.622~0.766), 预测1、3、5年OS的AUC分别为0.69、0.88、0.89。上述结果提示该预测模型的区分度和预测能力良好，见图 2。如图 3所示，校准曲线均与理想曲线的斜率接近，表明模型预测中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者生存概率接近实际概率，模型校准度良好。DCA结果显示预测模型1、3、5年生存率的曲线同“无”或“全部”表现出更好的净收益，说明模型具有良好的临床效用和应用价值(图 4)。

    图  2  预测患者OS的列线图模型建立及ROC曲线
    A: 预测患者OS的列线图模型; B: 预测训练集1、3、5年OS的ROC曲线; C: 预测验证集1、3、5年OS的ROC曲线。
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    图  3  校准曲线
    A: 训练集1年的校准曲线; B: 训练集3年的校准曲线; C: 训练集5年的校准曲线; D: 验证集1年的校准曲线; E: 验证集3年的校准曲线; F: 验证集5年的校准曲线。
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    图  4  DCA曲线
    A: 训练集1年的DCA曲线; B: 训练集3年的DCA曲线; C: 训练集5年的DCA曲线; D: 验证集1年的DCA曲线; E: 验证集3年的DCA曲线; F: 验证集5年的DCA曲线。
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    2.3   列线图的建立与验证

    根据上述Cox分析结果，采用胃癌家族史、侵犯脉管、侵犯神经、T分期、N分期5个变量构建中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者1、3、5年的列线图。训练集模型的一致性指数为0.667(95%CI: 0.601~0.726), 预测1、3、5年OS的AUC分别为0.63、0.70、0.91; 验证集模型的一致性指数为0.708(95%CI: 0.622~0.766), 预测1、3、5年OS的AUC分别为0.69、0.88、0.89。上述结果提示该预测模型的区分度和预测能力良好，见图 2。如图 3所示，校准曲线均与理想曲线的斜率接近，表明模型预测中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者生存概率接近实际概率，模型校准度良好。DCA结果显示预测模型1、3、5年生存率的曲线同“无”或“全部”表现出更好的净收益，说明模型具有良好的临床效用和应用价值(图 4)。

    图  2  预测患者OS的列线图模型建立及ROC曲线
    A: 预测患者OS的列线图模型; B: 预测训练集1、3、5年OS的ROC曲线; C: 预测验证集1、3、5年OS的ROC曲线。
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    图  3  校准曲线
    A: 训练集1年的校准曲线; B: 训练集3年的校准曲线; C: 训练集5年的校准曲线; D: 验证集1年的校准曲线; E: 验证集3年的校准曲线; F: 验证集5年的校准曲线。
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    图  4  DCA曲线
    A: 训练集1年的DCA曲线; B: 训练集3年的DCA曲线; C: 训练集5年的DCA曲线; D: 验证集1年的DCA曲线; E: 验证集3年的DCA曲线; F: 验证集5年的DCA曲线。
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    2.4   生存分析

    生存分析结果显示，中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者的中位生存时间为11.72个月。Kaplan-Meier生存曲线显示，侵犯脉管、侵犯神经、胃癌家族史、T分期为T4a和T4b、N分期为N3a和N3b可导致中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者生存率下降，差异有统计学意义(P < 0.001)。见图 5。

    图  5  Kaplan-Meier生存曲线
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    2.4   生存分析

    生存分析结果显示，中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者的中位生存时间为11.72个月。Kaplan-Meier生存曲线显示，侵犯脉管、侵犯神经、胃癌家族史、T分期为T4a和T4b、N分期为N3a和N3b可导致中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者生存率下降，差异有统计学意义(P < 0.001)。见图 5。

    图  5  Kaplan-Meier生存曲线
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    3.   讨论

    在全球范围内，胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其早期症状与溃疡较为相似，发现时多已进入进展期。随着中国社会老龄化进程加速，中老年人口急剧增多，中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者发病率也逐年升高。本研究通过收集患者真实世界数据来构建中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者1、3、5年生存预后模型，以期为临床诊疗提供一定的指导。本研究采用区分度、校准度、临床有效性进行模型评价。AUC是对二分类回归模型预测能力的反映，数值越接近于1, 模型的区分度越高。训练集1、3、5年AUC分别是0.63、0.70、0.91; 验证集1、3、5年AUC分别是0.69、0.88、0.89。一致性指数主要反映预后模型的预测精度。训练集一致性指数为0.667(95%CI: 0.601~0.726), 验证集一致性指数为0.708(95%CI: 0.622~0.766)。校准曲线越接近标准曲线表明该模型校准能力越好。本研究显示该模型1、3年生存曲线的校准能力较好, 5年生存曲线的校准度相对稍低。为了弥补区分度和校准度的不足，本研究进一步通过DCA曲线来反映该模型的临床有效性，结果显示该模型具有一定的临床效益。本研究发现胃癌家族史是影响Ⅱ~Ⅲ期胃癌预后的独立危险因素，有胃癌家族史患者的生存预后较差。张双双等[5]研究发现胃癌患者一级亲属的胃癌发病率远高于普通人。孙凯旋等[6]纳入15项研究进行Meta分析，结果表明肿瘤家族史是胃癌的危险因素，严重影响患者的生存预后。李远盛[7]发现有胃癌家族史的人群胃癌发病呈家族聚集性特征。

    侵犯脉管在病理学上是指癌细胞浸润了淋巴管和血管。本研究发现侵犯脉管阳性的患者的OS低于阴性患者，即脉管侵犯是影响胃癌患者预后的一个重要独立危险因素[8-9]。这对于胃癌术后复发高危患者是否实施新辅助化疗，以及是否选择化疗药物或者靶向药物进行辅助治疗具有临床指导意义。除血管和淋巴管外，神经也是肿瘤微环境的重要组成部分。研究[10]显示胃癌神经侵犯发生率为6.8%~75.6%, 本研究308例患者中，神经侵犯发生率约为40.1%。本研究生存预后分析显示，侵犯神经对OS存在显著影响(P < 0.05)。美国国家综合癌症网络(NCCN)相关指南[11]指出，侵犯神经是胃癌患者术后复发的高危因素之一，并建议对有神经侵犯的胃癌患者行术后辅助治疗。一项纳入30 590例胃癌患者的Meta分析[12]亦证实，侵犯神经是影响胃癌根治术患者OS和无进展生存期的独立预后危险因素。本研究模型基于病理指标评估中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者预后状态，筛选出需要进一步治疗的患者，同时规避过度诊疗。

    TNM分期系统是预测肿瘤患者生存预后和指导治疗的重要工具，肿瘤的T分期代表肿瘤的浸润深度, N分期代表淋巴结转移情况。相关研究[13-16]显示, T分期、N分期是影响食管癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结直肠癌等患者预后生存期的重要指标。本研究根据AJCC TNM分期(第8版)标准进行肿瘤大小和淋巴分类，发现T分期和N分期是影响患者生存预后的独立危险因素。T分期分层分析结果显示，其对于生存预后的差异主要集中在T2分期与T3~T4b分期, T2分期差异有统计学意义(P=0.03), 但T3~T4b分期差异无统计学意义(P>0.05)，表明肿瘤细胞浸润深度越深，侵袭性越强，预后越差。WEI J等[17]发现T分期是影响行根治性胃切除术的Ⅲ期胃癌患者总生存期的独立预后危险因素, T分期越晚，患者生存时间越短。相关研究[18]表明T分期通过调控层黏连蛋白LAMB1水平的表达等多种途径来调控肿瘤的生长、浸润和转移，随着T分期的增加, LAMB1 mRNA的表达也随之升高。N分期分层分析结果显示，其对于生存预后的差异主要集中在N1期和N0、N2~N3b分期, N0、N2~N3b分期差异有统计学意义(P < 0.05), 但N1期差异无统计学意义(P>0.05), 印证了相关研究[19]发现患者的生存率随着淋巴结转移数量的增加而降低的结论。上述结果表明在T分期相同的情况下，淋巴结转移数目越多，患者生存预后越差。T分期、N分期是影响中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者预后的独立危险因素，与张可可等[20]研究结论相似，反映了本研究预测模型的可靠性。

    本研究尚存在一定的局限性: 首先，作为一项回顾性研究，资料收集可能存在系统误差，且由于分析的数据量有限，相关治疗手段在Cox回归分析后因无统计学意义被筛除掉，从而未纳入最终模型，后续应运用倾向性评分方法，增加亚组分析，探讨各项具体治疗手段对此类胃癌患者生存预后的影响; 其次，本研究所有病例来源于扬州市3家三甲医院，可能无法代表更广泛的地区，未来有待开展前瞻性、多中心、大样本临床研究，以进一步验证本研究结论。

    综上所述，通过在真实世界中收集扬州市3家医院胃癌患者数据，发现影响中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者OS预后的指标有5个，即胃癌家族史、侵犯脉管、侵犯神经、T分期、N分期。基于上述5个指标构建的列线图模型的区分能力良好，可有效评估患者的死亡风险。

    3.   讨论

    在全球范围内，胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其早期症状与溃疡较为相似，发现时多已进入进展期。随着中国社会老龄化进程加速，中老年人口急剧增多，中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者发病率也逐年升高。本研究通过收集患者真实世界数据来构建中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者1、3、5年生存预后模型，以期为临床诊疗提供一定的指导。本研究采用区分度、校准度、临床有效性进行模型评价。AUC是对二分类回归模型预测能力的反映，数值越接近于1, 模型的区分度越高。训练集1、3、5年AUC分别是0.63、0.70、0.91; 验证集1、3、5年AUC分别是0.69、0.88、0.89。一致性指数主要反映预后模型的预测精度。训练集一致性指数为0.667(95%CI: 0.601~0.726), 验证集一致性指数为0.708(95%CI: 0.622~0.766)。校准曲线越接近标准曲线表明该模型校准能力越好。本研究显示该模型1、3年生存曲线的校准能力较好, 5年生存曲线的校准度相对稍低。为了弥补区分度和校准度的不足，本研究进一步通过DCA曲线来反映该模型的临床有效性，结果显示该模型具有一定的临床效益。本研究发现胃癌家族史是影响Ⅱ~Ⅲ期胃癌预后的独立危险因素，有胃癌家族史患者的生存预后较差。张双双等[5]研究发现胃癌患者一级亲属的胃癌发病率远高于普通人。孙凯旋等[6]纳入15项研究进行Meta分析，结果表明肿瘤家族史是胃癌的危险因素，严重影响患者的生存预后。李远盛[7]发现有胃癌家族史的人群胃癌发病呈家族聚集性特征。

    侵犯脉管在病理学上是指癌细胞浸润了淋巴管和血管。本研究发现侵犯脉管阳性的患者的OS低于阴性患者，即脉管侵犯是影响胃癌患者预后的一个重要独立危险因素[8-9]。这对于胃癌术后复发高危患者是否实施新辅助化疗，以及是否选择化疗药物或者靶向药物进行辅助治疗具有临床指导意义。除血管和淋巴管外，神经也是肿瘤微环境的重要组成部分。研究[10]显示胃癌神经侵犯发生率为6.8%~75.6%, 本研究308例患者中，神经侵犯发生率约为40.1%。本研究生存预后分析显示，侵犯神经对OS存在显著影响(P < 0.05)。美国国家综合癌症网络(NCCN)相关指南[11]指出，侵犯神经是胃癌患者术后复发的高危因素之一，并建议对有神经侵犯的胃癌患者行术后辅助治疗。一项纳入30 590例胃癌患者的Meta分析[12]亦证实，侵犯神经是影响胃癌根治术患者OS和无进展生存期的独立预后危险因素。本研究模型基于病理指标评估中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者预后状态，筛选出需要进一步治疗的患者，同时规避过度诊疗。

    TNM分期系统是预测肿瘤患者生存预后和指导治疗的重要工具，肿瘤的T分期代表肿瘤的浸润深度, N分期代表淋巴结转移情况。相关研究[13-16]显示, T分期、N分期是影响食管癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结直肠癌等患者预后生存期的重要指标。本研究根据AJCC TNM分期(第8版)标准进行肿瘤大小和淋巴分类，发现T分期和N分期是影响患者生存预后的独立危险因素。T分期分层分析结果显示，其对于生存预后的差异主要集中在T2分期与T3~T4b分期, T2分期差异有统计学意义(P=0.03), 但T3~T4b分期差异无统计学意义(P>0.05)，表明肿瘤细胞浸润深度越深，侵袭性越强，预后越差。WEI J等[17]发现T分期是影响行根治性胃切除术的Ⅲ期胃癌患者总生存期的独立预后危险因素, T分期越晚，患者生存时间越短。相关研究[18]表明T分期通过调控层黏连蛋白LAMB1水平的表达等多种途径来调控肿瘤的生长、浸润和转移，随着T分期的增加, LAMB1 mRNA的表达也随之升高。N分期分层分析结果显示，其对于生存预后的差异主要集中在N1期和N0、N2~N3b分期, N0、N2~N3b分期差异有统计学意义(P < 0.05), 但N1期差异无统计学意义(P>0.05), 印证了相关研究[19]发现患者的生存率随着淋巴结转移数量的增加而降低的结论。上述结果表明在T分期相同的情况下，淋巴结转移数目越多，患者生存预后越差。T分期、N分期是影响中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者预后的独立危险因素，与张可可等[20]研究结论相似，反映了本研究预测模型的可靠性。

    本研究尚存在一定的局限性: 首先，作为一项回顾性研究，资料收集可能存在系统误差，且由于分析的数据量有限，相关治疗手段在Cox回归分析后因无统计学意义被筛除掉，从而未纳入最终模型，后续应运用倾向性评分方法，增加亚组分析，探讨各项具体治疗手段对此类胃癌患者生存预后的影响; 其次，本研究所有病例来源于扬州市3家三甲医院，可能无法代表更广泛的地区，未来有待开展前瞻性、多中心、大样本临床研究，以进一步验证本研究结论。

    综上所述，通过在真实世界中收集扬州市3家医院胃癌患者数据，发现影响中老年Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者OS预后的指标有5个，即胃癌家族史、侵犯脉管、侵犯神经、T分期、N分期。基于上述5个指标构建的列线图模型的区分能力良好，可有效评估患者的死亡风险。

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出版历程
  • 收稿日期:  2021-07-07
  • 网络出版日期:  2021-12-03
  • 发布日期:  2021-11-27

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摘要
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  • 1.   资料与方法

  • 1.   资料与方法

  • 1.1   一般资料

  • 1.1   一般资料

  • 1.2   预后预测模型的构建和验证

  • 1.2   预后预测模型的构建和验证

  • 1.3   统计学方法

  • 1.3   统计学方法

  • 2.   结果

  • 2.   结果

  • 2.1   流行病学与临床病理特征

  • 2.1   流行病学与临床病理特征

  • 2.2   单因素与多因素Cox回归分析

  • 2.2   单因素与多因素Cox回归分析

  • 2.3   列线图的建立与验证

  • 2.3   列线图的建立与验证

  • 2.4   生存分析

  • 2.4   生存分析

  • 3.   讨论

  • 3.   讨论

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