Analysis of incidence of primary Sj gren syndrome associated with interstitial lung disease and its risk factors
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摘要:目的 分析原发性干燥综合征（pSS）相关间质性肺疾病（ILD）的发生率及危险因素。方法 回顾性纳入278例pSS患者，按照肺部高分辨CT检查结果分为pSS-ILD组（n=83）与pSS组（n=195）。统计pSS-ILD的发生率；比较2组的基线资料、临床症状、实验室指标；分析pSS-ILD的危险因素。结果 278例pSS患者中，发生pSS-ILD患者83例（29.86%）。pSS-ILD组年龄大于pSS组，吸烟史比例、咳嗽、咳痰及胸闷气喘发生率高于pSS组，差异有统计学意义（P < 0.05）。pSS-ILD组白细胞（WBC）、嗜中性粒细胞、补体C3、补体C4水平以及抗核抗体滴度、抗SSA抗体阳性率高于pSS组，差异有统计学意义（P < 0.05）。年龄（OR=0.814，95% CI为0.620~1.147，P < 0.001）、吸烟史（OR=0.712，95% CI为0.557~0.960，P=0.013）及抗核抗体滴度（OR=0.764，95% CI为0.528~0.995，P=0.021）是pSS患者发生ILD的独立影响因素（P < 0.05）。结论 本研究中pSS-ILD的发生率较高，高龄、吸烟及高抗核抗体滴度提示pSS患者发生ILD的风险明显增高。Abstract:Objective To analyze the incidence of primary Sj gren syndrome (pSS) associated with interstitial lung disease (ILD) and its risk factors.Methods A total of 278 patients with pSS were retrospectively enrolled and divided into pSS-ILD group (n=83) and pSS group (n=195) according to the results of lung high-resolution CT examination. The incidence of pSS-ILD was analyzed, and the baseline data, clinical symptoms and laboratory indicators of the two groups were compared. The risk factors of pSS-ILD were analyze.Results Among 278 patients with pSS, 83 cases (29.86%) developed pSS-ILD. The age of the pSS-ILD group was significantly higher, and the proportion of smoking history, incidence of cough, expectoration, chest tightness and asthma were significantly higher than those of the pSS group (P < 0.05). The levels of white blood cell (WBC), neutrophil, complement C3, complement C4, antinuclear antibody titer and anti-SSA antibody positive rate in pSS-ILD group were significantly higher than those in the pSS group (P < 0.05). The multivariate age(OR=0.814, 95%CI, 0.620 to 1.147, P < 0.001), smoking history(OR=0.712, 95%CI, 0.557 to 0.960, P=0.013) and antinuclear antibody titer(OR=0.764, 95%CI, 0.528 to 0.995, P=0.021) were independent influencing factors for ILD in pSS patients (P < 0.05).Conclusion In this study, the incidence of pSS-ILD is high. Advanced age, smoking and high antinuclear antibody titer suggest that the risk of ILD is significantly increased in pSS patients.
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骨肉瘤是儿童青少年常见的原发性骨恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、早期转移率高及预后差等特点，严重危害儿童青少年的健康[1]。在中国，骨肉瘤发病率约为3/100万[2], 其发病与肿瘤家族史和饮食因素有一定的关联[3]，也有研究[4]认为骨肉瘤发病有一定的种族和地域特征。尽管骨肉瘤发病率低，但预后不佳且危害大，预测患者生存期并采取有针对性的对症治疗手段至关重要[5]。有研究[6]认为，全身炎症反应在恶性肿瘤患者病情进展中发挥着重要作用，对预测肿瘤患者生存周期有重要意义。预后营养指数(PNI)利用营养指标(白蛋白)和炎症指标(淋巴细胞计数)共同预测肿瘤患者临床结局，已在多种肿瘤患者中得到广泛应用[7-8], 而中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)也是炎症反应的重要指标，在骨肉瘤预后中也有应用[9]。本研究搜集宜宾地区2000—2018年近20年骨肉瘤患者病历资料及临床结局情况，探讨PNI和NLR在预测骨肉瘤患者临床预后中的应用价值。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
收集2000—2018年宜宾市第一人民医院和宜宾市第二人民医院收治的骨肉瘤患者92例，其中男51例，女41例，年龄7~66岁，平均(27.9±11.6)岁。纳入标准: ①影像学和组织学符合骨肉瘤诊断者; ②接受新辅助化疗、手术治疗或辅助化疗者。排除标准: ①确诊前2周内有输血史者; ②伴有其他恶性肿瘤或自身免疫性疾病者; ③确诊前2周内有促血小板、白细胞生成或激素类用药史。本研究经宜宾市第一人民医院伦理委员会批准(批准号: 2020-YBET-019)。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
收集2000—2018年近20年院病案管理科存档的主诊断为骨肉瘤的患者病历资料，包括性别、年龄、确诊日期、确诊时血常规、白蛋白、确诊时美国癌症联合委员会(AJCC)临床分期、TNM分期、肿瘤大小、其他部位转移、治疗方式、病理及影像学检查等。
1.2.2 预后指标
本研究重点关注2项反映营养与炎症的综合指标。① PNI。收集患者确诊时清晨外周静脉血样本，检测血常规与血清白蛋白，根据白蛋白水平和外周血淋巴细胞计数计算PNI, PNI=白蛋白浓度(g/L)+外周血淋巴细胞计数(×109/L)×5, 分值越高表示营养状况越好，以PNI < 45定义为营养不良[10]。② NLR。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数, NLR预测预后的最佳截断值根据受试者工作特征(ROC)曲线计算。
1.2.3 治疗方案
患者根据临床分期、肿瘤部位和大小等拟定治疗方案。一线化疗为AP或MAP方案, AP方案即多柔吡星45 mg/m2(第1~2天)联合顺铂75~100 mg/m2(第1天或分3 d), MAP方案即在AP基础上联合大剂量甲氨蝶呤8~12 g/m2, 患者至少接受6个周期的化疗。有必要手术者行手术治疗。
1.2.4 随访与结局
患者出院后第1年内每个月电话随访1次，每3个月门诊复查1次; 出院后第2年起每3个月电话随访1次，主要随访患者生存状况。随访截止日期为2022年12月30日，中位随访时间53个月。以患者死亡或到随访截止日期定义为随访终点，总生存时间(OS)定义为确诊至死亡或随访截止日期。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计分析软件进行分析，正态分布的数值资料采用(x±s)描述，组间比较采用t检验或单因素方差分析(ANOVA); 计数资料采用频数或百分率描述，组间比较采用χ2检验。绘制ROC曲线并计算曲线下面积(AUC)和最佳截断值，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较组间生存率，采用Cox回归模型进行预后影响因素的多因素分析，检验水准α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者基线数据与临床结局
92例患者平均年龄(27.9±11.6)岁，男51例，女41例，肿瘤直径(7.47±0.94) cm; 发病部位为股骨63例，胫骨19例，其他部位10例; Enneking分期为Ⅰ期24例, Ⅱ期44例, Ⅲ期24例; T分期1~2期48例, 3~4期44例; N分期0~1期59例, 2~3期33例; 确诊时39例已发生转移, 46例经过手术治疗; 平均随访时间58个月，平均生存时间50(23, 61)个月; 随访期内发生死亡47例，死亡率为51.09%; 患者2年和5年生存率分别为69.57%和51.09%, 总生存曲线见图 1。
2.2 PNI和NLR预测患者生存时间的ROC曲线
采用ROC曲线对NLR和PNI预测患者预后的价值进行分析, PNI和NLR均可预测患者预后，其AUC分别为0.957和0.788, 最佳截断值为46.35和2.10, 见图 2、表 1。
表 1 PNI和NLR预测患者预后的ROC曲线特征及相关指标指标 AUC(95%CI) 最佳截断值 约登指数 S. E. P PNI 0.957(0.918~0.995) 46.35 0.783 0.020 < 0.001 NLR 0.788(0.695~0.881) 2.10 0.472 0.048 < 0.001 2.3 不同PNI和NLR的患者生存时间和生存率比较
以ROC曲线判定的最佳截断值分类，不同PNI和NLR的患者生存时间、3年死亡率和5年死亡率存在差异，其中PNI≥46.35者优于 < 46.35者, NLR < 2.10者优于≥2.10者，差异均有统计学意义(P < 0.01), 见表 2。
表 2 不同PNI和NLR的患者生存时间和生存率比较(x±s)[n(%)]指标 分类 总例数/例 死亡例数/例 生存时间/月 3年内死亡 5年内死亡 PNI < 46.35 45 41 28.64±13.64 34(75.56) 40(88.89) ≥46.35 47 6 58.79±9.58** 1(2.13)** 5(10.64)** NLR < 2.10 31 5 55.77±9.11 1(3.23) 4(12.90) ≥2.10 61 42 38.08±20.15## 34(55.74)## 41(67.21)## 与 < 46.35比较, **P < 0.01; 与 < 2.10比较, ##P < 0.01。 2.4 影响患者预后的单因素和多因素分析
经Log-rank检验，诊断时有无转移、Enneking分期、T分期、N分期、NLR和PNI可能是影响患者预后的因素(P < 0.05), 见表 3。将有意义的因素纳入Cox回归模型，诊断时有转移和PNI < 46.35是患者预后的危险因素，其HR(95%CI)分别为4.361(2.021~9.410)和15.361(5.797~46.118), NLR < 2.10是患者预后的保护因素，其HR(95%CI)为0.781(0.631~0.967), 见表 4。
表 3 影响患者预后的单因素分析预后因素 分类 总例数/例 死亡例数 单因素分析 生存时间(95%CI) P 诊断时有无转移 有 39 35 29.66(24.50~34.82) < 0.001 无 53 12 64.90(60.49~69.31) Enneking分期 Ⅰ期 24 3 64.42(60.21~68.64) < 0.001 Ⅱ期 55 31 49.27(43.27~55.28) Ⅲ期 13 13 19.08(16.48~21.67) 病变部位 股骨 63 35 48.08(42.18~53.97) 0.379 胫骨 19 7 53.29(43.99~62.60) 其他 10 5 48.12(33.86~62.39) 是否手术 是 46 22 50.67(44.73~56.61) 0.338 否 46 25 47.13(39.93~54.32) T分期 1~2期 48 12 63.72(58.85~68.59) < 0.001 3~4期 44 35 33.93(28.24~39.61) N分期 0~1期 59 25 53.84(47.83~59.84) 0.025 2~3期 33 22 42.83(34.99~50.66) NLR < 2.10 31 5 63.86(60.33~67.40) < 0.001 ≥2.10 61 42 41.09(35.17~47.01) PNI < 46.35 45 41 29.23(24.92~33.54) < 0.001 ≥46.35 47 6 69.22(66.17~72.27) 表 4 患者预后影响因素的Cox回归分析影响因素 β S.E. HR(95%CI) Wald χ2 P 诊断时有无转移 1.473 0.392 4.361(2.021~9.410) 14.082 < 0.001 PNI 2.794 0.529 15.361(5.797~46.118) 27.895 < 0.001 NLR -0.247 0.109 0.781(0.631~0.967) 5.135 0.036 2.5 不同PNI、NLR和诊断时有无转移的患者生存分析结果
诊断时有转移和无转移的患者5年生存率分别为10.26%和81.13%, PNI < 46.35和≥46.35的患者5年生存率分别为11.11%和89.36%, NLR < 2.10和≥2.10的患者5年生存率分别为87.10%和32.79%, 见图 3。
3. 讨论
近年来，治疗手段的进步使骨肉瘤5年生存率有了较大的提高，但术后复发或转移仍是导致患者远期不良预后的主要因素[11]。研究[12]认为患者临床结局不仅取决于疾病状态、治疗方式和病理特征，还与患者营养、炎症和免疫反应密切相关。慢性炎症反应可促进肿瘤进展，包括肿瘤血管生成和转移、破坏适应性免疫反应及促进肿瘤细胞的增殖和存活[13]。PNI是一种利用血清白蛋白和淋巴细胞计数预测疾病预后的参数，被广泛用于多种肿瘤和手术预后评估中[14-15]。该指标综合考虑患者的营养状态和炎症反应，白蛋白可反映患者营养状态，淋巴细胞计数可反映治疗过程中患者的免疫情况，因此PNI在肿瘤患者预后预测中应用较广。NLR作为反映机体炎症反应的标志物，对判断恶性肿瘤病情程度和临床结局有一定的意义[16]。
本研究发现，骨肉瘤患者平均生存时间50个月，患者5年生存率为51.09%, 与相关研究[9]报道接近，近年来随着治疗手段的优化和改进，骨肉瘤生存率有所上升，而2010年以前生存率略低于2010年以后。炎症反应与肿瘤发生发展有着密切关系，而炎症相关指标对患者预后预测有一定意义, PNI和NLR均广泛适用于各类肿瘤的预后预测[17], 但PNI和NLR在不同类型肿瘤预后预测中截断值不一致。本研究ROC曲线发现PNI和NLR预测骨肉瘤患者预后的截断值为46.35和2.10, 与相关研究的截断值接近[18-19], 也有NLR用于其他肿瘤时截断值与本研究结果差异较大[20]。炎症在肿瘤发生发展中发挥重要作用，而外周血炎性细胞可反映机体炎症状态。本研究单因素分析发现，诊断时有无转移、Enneking分期、T分期、N分期、NLR和PNI可能是影响患者预后的因素，肿瘤分期可反映肿瘤进展程度，与患者预后有关[21-22]。传统TNM分期考虑到肿瘤原发灶类型和大小、淋巴结受累情况及远端转移情况，结合此标准针对不同肿瘤类型又衍生出新的分期系统。Enneking分期是适用于骨骼和软组织肿瘤的一种分期方法，有研究[23]证明Enneking分期与骨肉瘤患者预后有关。多因素Cox回归分析显示, PNI、NLR和诊断时有无转移等3个因素可能是影响骨肉瘤患者预后的因素，NLR可反映患者慢性炎症反应和肿瘤发展进程，中性粒细胞增多或淋巴细胞降低会刺激肿瘤细胞的繁殖，因此NLR高的患者预后较差[24]。PNI不仅反映患者微环境的炎症状态，也充分考虑患者营养状况，有研究[25]认为营养指标是影响骨肉瘤患者预后的重要因素，PNI低与骨肉瘤患者不良预后密切相关[26]，本研究结果也与此结论一致。
综上所述，骨肉瘤患者预后较差，治疗前PNI、NLR和诊断时有无转移与患者预后有关，PNI和NLR可作为患者预后的独立预测因子。
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表 1 2组基线资料比较(x±s)[n(%)]
组别 n 性别 年龄/岁 吸烟史 病程/月 男 女 pSS-ILD组 83 23 60 56.47±4.80* 31(37.35)* 24.29±5.63 pSS组 195 48 147 50.58±2.16 28(14.36) 23.10±4.47 与pSS组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组临床症状比较[n(%)]
临床症状 pSS-ILD组(n=83) pSS组(n=195) 口干 40(48.20) 98(50.26) 眼干 38(45.78) 84(43.08) 腮腺炎 1(1.20) 3(1.54) 雷诺现象 6(7.23) 7(3.59) 龋齿 3(3.61) 3(1.54) 关节疼痛 29(34.94) 61(31.28) 皮疹 7(8.43) 18(9.23) 咳嗽 64(77.11)* 20(10.26) 咳痰 50(60.24)* 5(2.56) 胸闷气喘 53(63.86)* 15(7.69) 乏力 13(15.67) 33(16.92) 消化系统受累 43(51.81) 85(43.59) 与pSS组比较, *P < 0.05。
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表 3 2组实验室指标比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
实验室指标 pSS-ILD组(n=83) pSS组(n=195) WBC/(×109/L) 6.78±1.15* 5.24±0.97 Hb/(g/L) 123.50±18.22 121.61±17.25 PLT/(×1012/L) 210.47±23.68 205.66±19.80 嗜中性粒细胞/(×109/L) 5.12±1.09* 3.38±0.47 ESR/(mm/h) 15.70(10.60, 25.35) 13.42(8.86, 22.10) CRP/(mg/L) 2.36(1.04, 9.64) 1.65(0.90, 7.21) 补体C3/(g/L) 1.15(0.84, 1.68)* 0.89(0.70, 1.12) 补体C4/(g/L) 0.37(0.13, 0.59)* 0.18(0.10, 0.33) IgA/(g/L) 2.50(1.12, 3.55) 2.40(1.06, 3.42) IgG/(g/L) 11.32(9.11, 14.69) 12.38(9.30, 14.75) IgM/(g/L) 1.12(0.71, 1.46) 1.05(0.66, 1.38) 类风湿因子/(IU/mL) 12.40(9.17, 38.90) 12.16(8.96, 37.58) 抗核抗体滴度(1∶x) 1 310.58(665.20, 1 576.40)* 627.30(359.11, 975.43) 抗SSA抗体阳性 62(74.70)* 99(50.77) 抗SSB抗体阳性 13(15.66) 25(12.82) WBC: 白细胞; Hb: 血红蛋白; PLT: 血小板; ESR: 血沉; CRP: C反应蛋白; IgA: 免疫球蛋白A; IgG: 免疫球蛋白G;
IgM: 免疫球蛋白M。与pSS组比较, *P < 0.05。
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表 4 pSS-ILD危险因素的多因素Logistic回归分析
因素 B SE Wald χ2 P OR 95%CI 年龄 -0.216 0.115 17.482 < 0.001 0.814 0.620~1.147 吸烟史 -0.351 0.247 6.259 0.013 0.712 0.557~0.960 咳嗽 -0.096 0.055 1.136 0.099 0.381 0.133~0.582 咳痰 -0.043 0.072 0.894 0.211 0.447 0.235~0.691 胸闷气喘 -0.075 0.103 0.936 0.105 0.503 0.314~0.744 白细胞计数 -0.104 0.098 1.081 0.094 0.416 0.220~0.657 嗜中性粒细胞 -0.082 0.075 0.715 0.360 0.354 0.170~0.582 补体C3 -0.100 0.108 0.854 0.219 0.490 0.237~0.685 补体C4 -0.74 0.066 0.912 0.101 0.505 0.311~0.720 抗核抗体滴度 -0.418 0.265 5.336 0.021 0.764 0.528~0.995 抗SSA抗体阳性 -0.079 0.058 1.226 0.086 0.437 0.215~0.680
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