Prediction function of soluble semaphorin 4D level in acute ST segment elevation myocardial infarction with high thrombosis load
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摘要:目的 探讨可溶性信号素4D(sSema4D)水平对急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)高血栓负荷的预测作用。方法 选取STEMI确诊患者46例为STEMI组(高血栓负荷患者20例和非高血栓负荷患者26例),不稳定型心绞痛(UA)患者40例为UA组,同时选取同时间段冠状动脉造影(CAG)阴性患者40例为对照组。测定3组患者血清sSema4D水平,评估sSema4D预测冠状动脉血栓负荷的价值; 分析STEMI患者中血清sSema4D与超敏C反应蛋白(hs-CRP)的相关性。结果 STEMI患者的外周血中sSema4D表达水平高于对照组, STEMI高血栓负荷患者sSema4D表达量高于STEMI非高血栓负荷患者,差异有统计学意义(P < 0.05)。STEMI患者中血清sSema4D与hs-CRP呈正相关(P < 0.05), 相关系数为0.384。结论 在STEMI高血栓负荷患者中sSema4D表达水平较高,可能有一定的预测冠状动脉血栓的价值。Abstract:Objective To investigate the prediction function of soluble semaphorin 4D (sSema4D) level in acute ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) with high thrombosis load.Methods A total of 46 patients diagnosed with STEMI were selected as STEMI group (20 patients with high thrombotic load and 26 patients without high thrombotic load), and 40 patients with unstable angina (UA) were selected as UA group. Forty patients with negative coronary angiography (CAG) during the same period were selected as control group. The serum sSema4D levels of patients in three groups were determined, and the value of sSema4D in predicting coronary thrombosis load was evaluated; the correlation between serum sSema4D level and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) in STEMI patients was analyzed.Results The expression levels of sSema4D in peripheral blood of STEMI patients were significantly higher than that of the control group, and the expression levels of sSema4D in STEMI patients with high thrombotic load were significantly higher than that of STEMI patients without high thrombotic load (P < 0.05). Serum sSema4D was positively correlated with hs-CRP in STEMI patients (P < 0.05), and the correlation coefficient was 0.384.Conclusion The sSema4D expression levels are higher in STEMI patients with high thrombotic load, which may be of certain value in predicting coronary thrombosis.
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心血管疾病严重威胁着人类健康。急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)因其起病急,病情进展迅速,死亡率高,已成为成年人猝死的主要原因之一[1]。《中国心血管病报告2018》[2]指出: STEMI正处于逐渐年轻化的态势,严重威胁中国人民健康,成为重大的公共卫生问题。信号素4D(Sema4D)又称CD100,是一种150 kDa的I型整膜糖蛋白,由大多数造血细胞表达,包括B和T淋巴细胞、中性粒细胞、血小板等。Sema4D的表达通常在细胞激活后增加,变成具有生物学活性的120-kDa片段,并与其受体plexin-B1结合,通过细胞表面Met结构的酪氨酸激酶使下游的相关信号分子发生磷酸化,参与免疫反应、血栓形成、动脉粥样硬化性疾病等[3-5]。目前国内外主要研究[6]报道了血清可溶性信号素4D(sSema4D)水平与慢性心衰的关系,而关于sSema4D水平与急性心肌梗死冠状动脉血栓负荷的研究较少。本研究探讨sSema4D对STEMI血栓负荷的预测价值,现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 一般资料
收集2020年4月—2021年3月收治于南通市第一人民医院心内科住院部的STEMI确诊患者46例(STEMI组),其中男32例,女14例; 不稳定型心绞痛(UA)患者40例(UA组),男29例,女11例; 同时选取同时间段冠状动脉造影(CAG)阴性住院患者40例为对照组,其中男25例,女15例。后根据Yip标准[7]划分血栓负荷,将STEMI患者分为高血栓负荷组20例和非高血栓负荷组26例。CAG及手术报告在2名经验丰富的冠状动脉介入医师协助下对患者进行操作。所有患者均经心电图、超声心动图、心肌酶谱检查符合临床确诊标准。本研究经医院伦理委员会批准(2019KN09), 所有患者均签署知情同意书。
纳入标准: 18~75岁符合STEMI诊断标准患者(患者符合中华医学会心血管病学分会等制定的2019年STEMI诊断和治疗指南[8])、UA患者和CAG阴性患者(CAG的阴性标准为冠状动脉主干或其主要分支管腔直径狭窄50%)。所有患者在术前均服用阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg, 以排除抗血小板药物对实验的影响。排除标准: 合并严重的心脏性疾病者; 合并严重的先天性心脏病者; 存在结缔组织病、创伤、急慢性感染者; 肝功能不全(定义为谷丙转氨酶或总胆红素大于正常上限的3倍)者; 肾功能不全(定义为血肌酐大于正常上限的1.5倍)者; 具有高危出血风险的患者; 活动性消化性溃疡及皮肤溃疡者; 对阿斯匹林、替格瑞洛过敏者; 心源性休克者; 怀孕及哺乳期妇女; 合并恶性肿瘤者; CAG显示左主干病变者。
1.2 方法
入组患者均于入院后次日清晨抽取肘静脉血2 mL, 置入干燥的肝素锂采血管中,分别送本院实验室、生化室进行检测。所有患者在术前抽取血液3 mL, 置入干燥的肝素锂采血管中,使用离心机于3 000转/min离心15 min, 用移液器仔细收集上清液于EP管中,将EP管进行编号和分组,保存于-80℃冰箱中以备检测时使用。STEMI组患者与对照组各随机选取6例,于术后连续3天抽取肘静脉血2 mL以提取实验指标。
统一收集血清标本后,采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清sSema4D水平。试剂盒购于上海酶研生物科技有限公司,生产货号各自是EK-H11846, 严格按照说明书步骤进行操作。统一收集血液标本后检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平,同时用Spearman相关分析比较STEMI组中sSema4D与hs-CRP的相关性。
其他常规化验检查均送至本院生化室,相关分析由全自动血液分析仪(希森美康, XN-9100)、全自动生化分析仪(南京三和仪器有限公司, LAboSPECT008AS)、酶标仪(Therm, Multiskan FC)完成。
1.3 统计学分析
数据采用SPSS 23.0软件进行统计分析。符合正态分布的定量数据用(x±s)表示,具有非正态分布的连续变量用中位数M表示,定性变量表示为频率。符合正态分布的2组间资料比较采用t检验,多组间差异比较采用单因素方差分析(ANOVA), 不符合正态分布的资料采用非参数检验。相关性分析采用Spearman相关。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基本特征
3组年龄、性别、吸烟史、糖尿病、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肾功能(肌酐)、肝功能(谷丙转氨酶)等临床指标水平比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 3组基本资料比较[n(%)](x±s)M 指标 STEMI组(n=46) UA组(n=40) 对照组(n=40) P值 年龄/岁 67.7±12.5 67.6±9.5 63.1±10.2 0.327 性别 男 32 29 25 0.612 女 14 11 15 吸烟 26(56.5) 25(62.5) 30(75.0) 0.196 糖尿病 10(21.7) 5(12.5) 3(7.5) 0.158 低密度脂蛋白/(mmoL/L) 2.7±1.0 2.5±0.9 2.5±0.9 0.858 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.4±0.6 1.1±0.3 1.3±0.3 0.103 肌酐/(μmoL/L) 77.3±37.8 78.0±32.7 70.2±28.9 0.325 谷丙转氨酶/(U/L) 41.5 21 24.5 0.138 hs-CRR/(mmol/L) 9.67 2.72 0.86 < 0.05 hs-CRR: 超敏C反应蛋白。 2.2 sSema4D在STEMI中的作用
sSema4D在STEMI组患者的外周血中相较于UA组和对照组均升高,差异有统计学意义(P < 0.05); UA组外周血中的sSema4D与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见图 1。STEMI高血栓负荷组(n=20)sSema4D表达量高于STEMI非高血栓负荷组(n=26), 差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 2。
2.3 sSema4D表达水平随时间衰减
检测STEMI组和对照组患者第1、2、3天的外周血中sSema4D表达水平,发现STEMI组外周血中sSema4D表达水平衰减幅度大于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05),见图 3。
2.4 STEMI患者血清中sSema4D与hs-CRP水平相关性
检测STEMI患者hs-CRP水平(见表 1),并用Spearman相关分析比较STEMI组患者血清中sSema4D和hs-CRP的相关性。根据hs-CRP水平分1.0∶1~10 mmoL/L组、2.0∶10~20 mmoL/L组、3.0∶20~30 mmoL/L组、4.0∶30 mmoL/L组,分析发现sSema4D与hs-CRP呈正相关(P < 0.05), 相关系数为0.384, 见图 4。
3. 讨论
根据传统观念, Sema4D作用是通过非免疫组织的(神经元、内皮细胞、肿瘤细胞)中的丛蛋白和免疫系统中的CD72介导的。Sema4D和CD72表达于血小板上[9]。在血小板活化过程中, Sema4D和CD72表达增加,随后Sema4D胞外区逐渐脱落。当血栓开始形成时,血小板相关的Sema4D可以与附近血小板上的受体结合,促进血栓形成[10], 提示Sema4D在血小板活化中起重要作用。既往研究[11-13]报道,在心血管疾病中, sSema4D参与了动脉粥样硬化性疾病的形成,与心房颤动存在独立相关性。
本研究采用ELISA试剂盒检测3组患者血清中sSema4D水平,得出STEMI组的sSema4D水平显著高于UA组和对照组,而UA组与对照组之间无明显差异,且这种差异性在STEMI组中的高血栓负荷和非高血栓负荷患者中更能体现。前面提到sSema4D在血小板活化中起重要作用,参与血栓的形成,与本研究结果相一致。
本研究显示, STEMI组表达sSema4D水平的衰减幅度明显大于对照组,说明一方面是由于患者自身代谢因素的影响,另一方面在干预下,患者的炎症反应正在好转,笔者推测sSema4D与患者体内氧化应激反应存在某种相关性[14]。由于本研究只测定了术后连续3天的水平,还需进一步实验探究其存在关联的确切机制。
本研究分析了STEMI组sSema4D和hs-CRP水平之间的相关性,得出两者之间呈正相关,相关系数为0.384(P < 0.05)。hs-CRP通过介导炎症反应在STEMI患者中发挥作用,这也更加证实了此前研究结论[5]。本研究推测sSema4D是否也可以同hs-CRP一样成为新型的心肌炎症标志物。sSema4D不仅能调节炎症免疫反应,还参与许多生理和病理过程,包括血管生成[15]、成骨[16]和肿瘤的转化[17], 使其成为许多疾病治疗的干预分子,如抑制Sema4D/Plexin-B1信号通路可以从减少新生血管生成,减轻糖尿病视网膜病变血管功能障碍[18]。笔者推测减少Sema4D与血小板表面Plexin-B1结合可以减少血栓形成,并可以作为急性心肌梗死免疫治疗的潜在靶点。一直以来,心肌标志物对冠状动脉粥样硬化性疾病的诊断、治疗以及预后的判定,降低疾病死亡率起到了关键作用[19]。肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白(CTn)是目前心肌损伤的主要标志物,上一代心肌梗死的“金标准”CK-MB, 仍存在特异性不足的缺点,而且并不能诊断到微小的心肌梗死[20]。当血管狭窄导致心肌损伤, CK、CK-MB和CTn会出现阳性反应,在一定程度上反映了心肌损伤程度,但对冠状动脉整体情况的评估不一定灵敏,而且在早起预防疾病发生之前,作用甚微。
研究结果表明, sSema4D在STEMI组患者的外周血中相较于UA组和对照组均显著升高; STEMI高血栓负荷组sSema4D表达量显著高于STEMI非高血栓负荷组,初步反映了sSema4D对急性心肌梗死血栓负荷的预测价值。但本研究存在一些不足,由于纳入标准严格,可入选患者数量有限,结果代表性有限。本研究只探究STEMI组和对照组sSema4D在不同时间段的水平,未将UA组作为实验组,且时间段设置过短,只检测了患者3天内的sSema4D表达水平,需要进一步完善。
综上所述,STEMI患者的外周血中sSema4D表达水平高于UA组和对照组患者,并且在STEMI高血栓负荷组中呈高表达趋势, sSema4D可能对STEMI高血栓负荷具有预测价值,有望作为STEMI的治疗靶点,还可能成为预防冠状动脉粥样硬化的新的炎症指标。
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表 1 3组基本资料比较[n(%)](x±s)
M 指标 STEMI组(n=46) UA组(n=40) 对照组(n=40) P值 年龄/岁 67.7±12.5 67.6±9.5 63.1±10.2 0.327 性别 男 32 29 25 0.612 女 14 11 15 吸烟 26(56.5) 25(62.5) 30(75.0) 0.196 糖尿病 10(21.7) 5(12.5) 3(7.5) 0.158 低密度脂蛋白/(mmoL/L) 2.7±1.0 2.5±0.9 2.5±0.9 0.858 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.4±0.6 1.1±0.3 1.3±0.3 0.103 肌酐/(μmoL/L) 77.3±37.8 78.0±32.7 70.2±28.9 0.325 谷丙转氨酶/(U/L) 41.5 21 24.5 0.138 hs-CRR/(mmol/L) 9.67 2.72 0.86 < 0.05 hs-CRR: 超敏C反应蛋白。 -
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