Relationships between serum high mobility group protein B1, soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-like transcript 1 and acute lung injury induced by sepsis
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摘要:目的 探讨血清高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1（sTLT-1）水平与脓毒症患者急性肺损伤（ALI）的关系。方法 选取脓毒症患者160例为研究对象，根据住院期间是否出现ALI分为ALI组（47例）和非ALI组（113例）。收集患者一般资料，采用酶联免疫吸附法检测血清HMGB1、sTLT-1水平。采用Pearson法分析脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平与相关指标的关系，采用多因素Logistic回归分析观察探讨脓毒症ALI的危险因素，采用受试者工作特征曲线（ROC）分析观察HMGB1、sTLT-1水平对脓毒症患者发生ALI的预测价值。结果 ALI组氧合指数[pa（O2）/FiO2]低于非ALI组，序贯器官衰竭（SOFA）评分、C反应蛋白（CRP）、N-端脑利钠肽前体（NT-proBNP）及血清HMGB1、sTLT-1水平均高于非ALI组，差异有统计学意义（P < 0.05）。脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平与pa（O2）/FiO2呈负相关，与SOFA评分、CRP、NT-proBNP呈正相关（P < 0.05）。pa（O2）/FiO2、SOFA评分及血清HMGB1、sTLT-1水平均是影响脓毒症ALI发生的危险因素（P < 0.05）。血清HMGB1、sTLT-1水平联合预测脓毒症患者发生ALI的曲线下面积为0.910，联合预测的敏感度和特异度高于血清HMGB1、sTLT-1水平单独预测。结论 脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平升高，可作为判断ALI发生的潜在血清指标。
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关键词:
- 脓毒症 /
- 急性肺损伤 /
- 高迁移率族蛋白B1 /
- 可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1
Abstract:Objective To investigate relationships between the levels of high mobility group protein B1 (HMGB1), soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM)-like transcript 1 (sTLT-1) and acute lung injury (ALI) induced by sepsis.Methods A total of 160 patients with sepsis were selected as research objects, according to whether ALI occurred during hospitalization, they were divided into ALI group (47 cases) and non-ALI group (113 cases). General information was collected, and HMGB1 as well as sTLT-1 levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. Pearson method was used to analyze the relationships between serum HMGB1, sTLT-1 levels and related indicators in patients with ALI induced by sepsis. Multivariate Logistic regression analysis was used to explore the risk factors of ALI induced by sepsis; receiver operator characteristic (ROC) curve was used to analyze the predictive value of serum HMGB1 and sTLT-1 levels for ALI in sepsis patients.Results The oxygenation index[pa(O2)/FiO2] of the ALI group was significantly lower than that of the non-ALI group, and the levels of sequential organ failure assessment (SOFA), C-reactive protein (CRP), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), serum HMGB1 and sTLT-1 were significantly higher than those of the non-ALI group (P < 0.05). The levels of HMGB1 and sTLT-1 were negatively correlated with pa(O2)/FiO2, and positively correlated with SOFA score, CRP and NT-proBNP (P < 0.05). The level of pa(O2)/FiO2, SOFA score and serum levels of HMGB1 and sTLT-1 were risk factors for ALI induced by sepsis (P < 0.05). The area under the curve of serum HMGB1 and sTLT-1 levels in predicting the occurrence of ALI in sepsis patients was 0.910. The sensitivity and specificity of combined prediction were higher than that of serum HMGB1 or STT-1 alone.Conclusion The serum levels of HMGB1 and sTLT-1 are increased in patients with sepsis ALI, and they can be used as potential serum markers to judge the occurrence of ALI. -
神经阻滞目前在骨科手术围术期镇痛中应用广泛，罗哌卡因也是最常用的长效局部麻醉药，然而单次注射罗哌卡因的镇痛持续时间不够理想[1], 多数患者会在夜间出现疼痛，影响睡眠质量。舒芬太尼复合罗哌卡因可加强神经阻滞的镇痛效果，延长镇痛时间和降低局部麻醉药物剂量[2]。红细胞作为药物载体，是优化药物生物效应，有效延长药物在体内的半衰期，延长药物作用时间等新型技术[3]。本研究观察罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼改善臂丛神经阻滞的术后镇痛效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2021年6月—2022年8月90例行择期锁骨或肱骨切开复位内固定术的患者，年龄18~65岁，性别不限。入选标准: 美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ~Ⅱ级者; 体质量指数(BMI)为18.5~28.0 kg/m2者。排除存在凝血功能障碍、周围神经病变、严重心肝肾障碍、长期阿片类药物或其他止痛药物使用史和拒绝神经阻滞者，剔除术中出现局部麻醉药中毒反应，严重高血压、低血压和心律失常者。采用随机数字表法将入选者随机分为对照组(C组)、罗哌卡因复合舒芬太尼组(S组)和罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼组(R组)，每组30例。
1.2 麻醉方法
术前取患者静脉血3 mL, 将肝素抗凝的静脉血与50%葡萄糖注射液2 mL混合均匀，在室温(20~23 ℃)下静置，以2 000转/min离心30 min, 去除上清液后于密集红细胞中加入10 μg舒芬太尼，摇匀后再静置20 min, 制备成红细胞包蔽舒芬太尼溶液。
患者入室后监测无创血压(NBP)、心电图(ECG)和脉搏血氧饱和度(SpO2)。开放外周静脉，静注咪达唑仑0.03 mg/kg。患者取仰卧位，将探头横置于颈动脉搏动处，缓慢向外侧滑动探头，辨认肌间沟内低回声臂丛。在平面内进针回抽无血后注射药物，确认局部麻醉药包绕神经。C组给予0.375%罗哌卡因20 mL, S组给予0.375%罗哌卡因复合舒芬太尼0.5 μg/mL的混合液20 mL, R组给予0.375%罗哌卡因复合红细胞包蔽同等剂量舒芬太尼的混合液20 mL。本研究所有药物均由专人配置，所有操作均由同一位麻醉医师完成。
阻滞成功后给予丙泊酚2 mg/kg, 芬太尼3 μg/kg, 顺式阿曲库铵0.15 mg/kg静脉推注，诱导完成后行气管内插管。呼吸机调为容量控制模式，呼吸参数: 潮气量8 mL/kg, 呼吸频率12次/min, 氧流量2 L/min, 将呼气末二氧化碳分压保持在35~40 mmHg。诱导后，持续静脉泵注丙泊酚50~100 μg/(kg·min)和瑞芬太尼0.02~0.06 μg/(kg·min)维持麻醉，术中间断追加顺式阿曲库铵，维持脑电双频指数(BIS)值45~60。术毕待患者清醒后拔管。3组患者均在术后使用静脉自控镇痛(PCIA), PCIA内药物配制: 使用生理盐水将舒芬太尼1.5 μg/kg、阿扎司琼10 mg配置至100 mL, 持续静脉输注剂量1.5 mL/h, 自控追加量1.5 mL, 锁定时间10 min, 持续镇痛48 h。
1.3 观察指标
记录感觉和运动阻滞起效时间。采用针刺实验对大鱼际、小鱼际和虎口等神经支配区域进行评定(0级为感觉正常，1级为有钝痛感，2级为没有感觉)，记录感觉阻滞起效时间(注药完成至针刺试验2级的时间)。采用改良Bromage分级法评估运动阻滞程度(0级为无麻痹; 1级为不能屈曲肘关节; 2级为不能抬上肢; 3级为不能屈曲指关节)，记录运动阻滞起效时间(注药完成至Bromage分级法3级的时间)。采用视觉模拟评分法(VAS)评估患者术后1、4、12、24、48 h内的最大静态和动态疼痛程度(0分表示没有疼痛，10分表示疼痛剧烈)。记录术后第1次按压镇痛泵的时间及PCIA按压次数。记录术后恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制[呼吸频率(RR) < 8次/min]等不良反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差检验; 非正态分布采用非参数检验。计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
3组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、手术位置和手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 男 女 年龄/岁 BMI/(kg/m2) ASA分级 手术位置 手术时间/min Ⅰ级 Ⅱ级 锁骨 肱骨 C组 30 11(36.7) 19(63.3) 47.1±13.1 22.9±1.7 14(46.7) 16(53.3) 19(63.3) 11(36.7) 70.9±29.3 S组 30 13(43.3) 17(56.7) 50.6±11.0 23.6±1.0 12(40.0) 18(60.0) 18(60.0) 12(40.0) 68.1±30.1 R组 30 13(43.3) 17(56.7) 51.0±13.1 22.8±1.6 15(50.0) 15(50.0) 20(66.7) 10(33.3) 70.1±34.1 BMI: 体质量指数; ASA: 美国麻醉医师协会。 2.2 感觉和运动阻滞起效时间
3组患者感觉和运动阻滞起效时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 3组患者感觉和运动阻滞起效时间比较(x±s)min 组别 n 感觉阻滞起效时间 运动阻滞起效时间 C组 30 6.9±1.3 11.0±1.6 S组 30 6.4±0.9 10.2±1.0 R组 30 6.8±0.7 11.0±1.5 2.3 不同时点及不同状态下的VAS评分
3组患者术后1、4 h的静态和动态VAS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与C组比较，S组和R组术后12 h的静态及动态VAS评分降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与S组比较, R组术后24 h的静态VAS评分降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与S组比较, R组术后12、24 h的动态VAS评分均降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 3组患者不同时点及不同状态下VAS评分比较(x±s)分 指标 组别 n 术后1 h 术后4 h 术后12 h 术后24 h 术后48 h 静态VAS评分 C组 30 1.6±0.6 2.5±0.6 3.6±0.5 3.8±0.4 4.1±0.5 S组 30 1.7±0.5 2.3±0.6 3.1±0.6* 3.8±0.4 4.0±0.4 R组 30 1.7±0.5 2.3±0.4 3.3±0.4* 3.5±0.5*# 3.8±0.4* 动态VAS评分 C组 30 2.6±0.5 3.3±0.6 4.2±0.7 4.6±0.6 4.8±0.5 S组 30 2.6±0.5 3.2±0.5 3.9±0.5* 4.5±0.5 4.5±0.7 R组 30 2.6±0.5 3.3±0.4 3.6±0.5*# 4.2±0.6*# 4.3±0.6* VAS: 视觉模拟评分法。与C组比较, * P < 0.05; 与S组比较, # P < 0.05。 2.4 镇痛泵使用情况
与C组比较, S组和R组镇痛泵首次按压时间较晚，按压次数较少，差异有统计学意义(P < 0.05)。与S组比较, R组镇痛泵首次按压时间较晚，按压次数较少，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 3组患者镇痛泵使用情况比较(x±s)[M(P25, P75)]组别 n 首次按压时间/h 按压次数/次 C组 30 10.6±1.4 14.0(12.5, 15.0) S组 30 13.7±1.4* 12.0(11.0, 13.0)* R组 30 14.5±1.3*# 11.0(10.0, 12.0)* # 与C组比较, * P < 0.05; 与S组比较, # P < 0.05。 2.5 不良反应
3组患者均未出现恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制等不良反应。
3. 讨论
骨科上肢手术中应用臂丛神经阻滞具有增强镇痛效果、减少麻醉后恢复室滞留时间、减少阿片类药消耗和住院费用等优点[4]。然而，目前的局部麻醉药持续时间较短，尽管加大局部麻醉药用量可使止痛时间延长，但也会增大潜在神经毒性风险[5]。佐剂和局部麻醉药能产生协同镇痛作用，提高局部麻醉药的镇痛效果，并减少潜在药物相关不良反应[6]。研究[7]报道，局部麻醉药联合舒芬太尼应用于臂丛神经阻滞中可延长镇痛持续时间。本研究中，S组术后12 h的静态和动态VAS评分均低于C组，与之前研究结果一致，作用机制可能是舒芬太尼经外周血管进入血液循环与中枢阿片受体结合，起到中枢镇痛的效果[8]。也有研究[9]表明，舒芬太尼是脂溶性阿片类药物之一，经外周神经鞘膜后，可以由膜表面的阿片结合蛋白转运到脊髓背角，与此处阿片受体结合，发挥镇痛作用。除此之外，舒芬太尼在鞘内吸收缓慢可能也是导致镇痛时间延长的一个因素[10]。虽然复合舒芬太尼可延长镇痛时间，但术后24、48 h C组和S组的VAS评分差异无统计学意义(P>0.05), 尚不能满足患者住院期间的镇痛需求。
舒芬太尼具有分子量较小且渗透压低于生理渗透压的特性，可用红细胞作为生物载体[11]。本研究中，3组的运动和感觉阻滞起效时间差异无统计学意义(P>0.05), 而R组术后24 h的静态VAS评分及术后12、24 h的动态VAS评分均低于C组和S组，差异有统计学意义(P < 0.05)。研究结果表明，肌间沟臂丛神经阻滞中应用罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼满足了患者术中麻醉需求的同时延长了术后镇痛时间，这可能由于被包蔽的舒芬太尼通过红细胞膜内外浓度差缓慢释放，从而产生局部持续的协同镇痛作用，另外，可能部分药物经局部组织吸收入血后产生中枢性镇痛作用。镇痛时间的延长也可能与减慢舒芬太尼在鞘内的扩散有关[12]。红细胞作为药物载体具有较好的生物相容性和降解性[13-14], 以往的研究[15-18]表明其不会增高不良反应发生率，与本研究结果一致。
综上所述，肌间沟臂丛神经阻滞中应用罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼能明显延长术后镇痛时间，且未增加不良反应，具有一定可行性。
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表 1 非ALI组和ALI组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
项目 非ALI组(n=113) ALI组(n=47) 年龄/岁 61.07±7.94 61.43±9.82 体质量指数/(kg/m2) 23.42±2.17 23.16±2.04 男性 60(53.10) 27(57.45) 高血压史 66(58.41) 30(63.83) 糖尿病史 20(17.70) 11(23.40) 冠心病史 39(34.51) 18(38.30) 吸烟史 26(23.01) 15(31.91) 气管插管 9(7.96) 8(17.02) 心率/(次/min) 103.51±12.94 107.14±11.88 氧合指数/mmHg 346.92±40.83 259.30±38.67* 序贯器官衰竭评分/分 3.74±0.95 5.20±1.33* 血小板计数/(×109/L) 108.39±25.85 102.44±26.93 白细胞计数/(×109/L) 12.27±3.10 12.98±3.26 血肌酐/(μmol/L) 135.61±34.00 140.15±38.21 C反应蛋白/(mg/L) 82.91±21.72 97.54±25.38* NT-proBNP/(ng/L) 2 036.09±668.34 3 195.47±1 006.52* NT-proBNP: N-端脑利钠肽前体。与非ALI组比较, *P < 0.05。 
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表 2 非ALI组和ALI组患者血清HMGB1、sTLT-1水平比较(x±s)
pg/mL 组别 n HMGB1 sTLT-1 非ALI组 113 56.60±15.77 531.24±138.21 ALI组 47 72.19±20.08* 601.85±162.49* HMGB1: 高迁移率族蛋白B1;
sTLT-1: 可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1。
与非ALI组比较, *P < 0.05。
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表 3 脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平与相关指标的关系
指标 HMGB1 sTLT-1 r P r P 氧合指数 -0.533 < 0.001 -0.409 < 0.001 序贯器官衰竭评分 0.401 < 0.001 0.536 < 0.001 C反应蛋白 0.367 0.007 0.512 < 0.001 N-端脑利钠肽前体 0.548 < 0.001 0.380 0.002 HMGB1: 高迁移率族蛋白B1;
sTLT-1: 可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1。
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表 4 多因素Logistic回归分析影响脓毒症ALI的危险因素
变量 β SE Wald P OR 95%CI pa(O2)/FiO2 0.454 0.169 7.205 0.007 1.574 1.130~2.192 SOFA评分 0.553 0.202 7.487 0.006 1.738 1.170~2.582 CRP 0.087 0.126 0.478 0.489 1.091 0.852~1.397 NT-proBNP 0.152 0.153 0.985 0.321 1.164 0.862~1.571 HMGB1 0.766 0.228 11.285 0.001 2.151 1.376~3.363 sTLT-1 0.604 0.197 9.393 0.002 1.829 1.243~2.691 pa(O2)/FiO2: 氧合指数; SOFA: 序贯器官衰竭; CRP: C反应蛋白; NT-proBNP: N-端脑利钠肽前体;
HMGB1: 高迁移率族蛋白B1; sTLT-1: 可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1。
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表 5 血清HMGB1、sTLT-1水平对脓毒症患者发生ALI的预测价值
指标 曲线下面积 最佳临界值/(pg/mL) 敏感度/% 特异度/% P 95%CI HMGB1 0.823 64.74 80.90 72.60 < 0.001 0.756~0.890 sTLT-1 0.786 575.51 87.20 62.80 < 0.001 0.713~0.859 两者联合 0.910 — 78.70 89.40 < 0.001 0.865~0.955
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