Effect observation of Wenyang Kanghan Decoction in treating patients with post-infection cough differentiated as type of wind and cold invading the lung
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摘要:目的 探讨温阳抗寒汤治疗风寒犯肺型感染后咳嗽（PIC）的效果。方法 将110例风寒犯肺型PIC患者随机分为对照组和观察组，每组55例。对照组患者接受常规治疗，观察组患者在对照组基础上服用温阳抗寒汤。比较2组治疗前后咳嗽积分、咳嗽程度、证候总积分和肿瘤坏死因子（TNF）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平。结果 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗后咳嗽积分、咳嗽程度、证候总积分和TNF、CRP、IL-6、IL-8水平均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组咳嗽、咯痰、畏寒、乏力症状消失例数多于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组不良反应发生率为10.91%，对照组不良反应发生率为12.73%，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 温阳抗寒汤可有效缓解风寒犯肺型PIC患者的咳嗽症状，减轻咳嗽的严重程度，降低气道炎症反应水平，调节机体免疫水平。Abstract:Objective To explore the effect of Wenyang Kanghan Decoction in treating patients with post-infection cough (PCI) differentiated as type of wind and cold invading the lung.Methods Totally 110 patients with PIC differentiated as type of wind and cold invading the lung were randomly divided into control group and observation group, with 55 cases in each group. Patients in the control group received routine treatment, while patients in the observation group were treated with Wenyang Kanghan Decoction on the basis of the control group. The score of cough, degree of cough, total syndrome score, tumor necrosis factor (TNF), C reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-8 (IL-8) levels were compared before and after treatment between the two groups.Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P < 0.05). After treatment, the cough score, cough degree, total syndrome score, TNF, CRP, IL-6 and IL-8 in the observation group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05). The cases of cough, expectoration, chills and fatigue disappearance in the observation group were more than those in the control group (P < 0.05). The incidence of adverse reactions was 10.91% in the observation group and 12.73% in the control group, and there was no significant difference between two groups (P>0.05).Conclusion Wenyang Kanghan Decoction can effectively alleviate the cough symptoms of patients with PIC differentiated as type of wind and cold invading the lung, lessen the severity of cough, reduce the level of airway inflammatory response and regulate the immune level of the body.
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骨肉瘤是儿童青少年常见的原发性骨恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、早期转移率高及预后差等特点，严重危害儿童青少年的健康[1]。在中国，骨肉瘤发病率约为3/100万[2], 其发病与肿瘤家族史和饮食因素有一定的关联[3]，也有研究[4]认为骨肉瘤发病有一定的种族和地域特征。尽管骨肉瘤发病率低，但预后不佳且危害大，预测患者生存期并采取有针对性的对症治疗手段至关重要[5]。有研究[6]认为，全身炎症反应在恶性肿瘤患者病情进展中发挥着重要作用，对预测肿瘤患者生存周期有重要意义。预后营养指数(PNI)利用营养指标(白蛋白)和炎症指标(淋巴细胞计数)共同预测肿瘤患者临床结局，已在多种肿瘤患者中得到广泛应用[7-8], 而中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)也是炎症反应的重要指标，在骨肉瘤预后中也有应用[9]。本研究搜集宜宾地区2000—2018年近20年骨肉瘤患者病历资料及临床结局情况，探讨PNI和NLR在预测骨肉瘤患者临床预后中的应用价值。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
收集2000—2018年宜宾市第一人民医院和宜宾市第二人民医院收治的骨肉瘤患者92例，其中男51例，女41例，年龄7~66岁，平均(27.9±11.6)岁。纳入标准: ①影像学和组织学符合骨肉瘤诊断者; ②接受新辅助化疗、手术治疗或辅助化疗者。排除标准: ①确诊前2周内有输血史者; ②伴有其他恶性肿瘤或自身免疫性疾病者; ③确诊前2周内有促血小板、白细胞生成或激素类用药史。本研究经宜宾市第一人民医院伦理委员会批准(批准号: 2020-YBET-019)。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
收集2000—2018年近20年院病案管理科存档的主诊断为骨肉瘤的患者病历资料，包括性别、年龄、确诊日期、确诊时血常规、白蛋白、确诊时美国癌症联合委员会(AJCC)临床分期、TNM分期、肿瘤大小、其他部位转移、治疗方式、病理及影像学检查等。
1.2.2 预后指标
本研究重点关注2项反映营养与炎症的综合指标。① PNI。收集患者确诊时清晨外周静脉血样本，检测血常规与血清白蛋白，根据白蛋白水平和外周血淋巴细胞计数计算PNI, PNI=白蛋白浓度(g/L)+外周血淋巴细胞计数(×109/L)×5, 分值越高表示营养状况越好，以PNI < 45定义为营养不良[10]。② NLR。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数, NLR预测预后的最佳截断值根据受试者工作特征(ROC)曲线计算。
1.2.3 治疗方案
患者根据临床分期、肿瘤部位和大小等拟定治疗方案。一线化疗为AP或MAP方案, AP方案即多柔吡星45 mg/m2(第1~2天)联合顺铂75~100 mg/m2(第1天或分3 d), MAP方案即在AP基础上联合大剂量甲氨蝶呤8~12 g/m2, 患者至少接受6个周期的化疗。有必要手术者行手术治疗。
1.2.4 随访与结局
患者出院后第1年内每个月电话随访1次，每3个月门诊复查1次; 出院后第2年起每3个月电话随访1次，主要随访患者生存状况。随访截止日期为2022年12月30日，中位随访时间53个月。以患者死亡或到随访截止日期定义为随访终点，总生存时间(OS)定义为确诊至死亡或随访截止日期。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计分析软件进行分析，正态分布的数值资料采用(x±s)描述，组间比较采用t检验或单因素方差分析(ANOVA); 计数资料采用频数或百分率描述，组间比较采用χ2检验。绘制ROC曲线并计算曲线下面积(AUC)和最佳截断值，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较组间生存率，采用Cox回归模型进行预后影响因素的多因素分析，检验水准α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者基线数据与临床结局
92例患者平均年龄(27.9±11.6)岁，男51例，女41例，肿瘤直径(7.47±0.94) cm; 发病部位为股骨63例，胫骨19例，其他部位10例; Enneking分期为Ⅰ期24例, Ⅱ期44例, Ⅲ期24例; T分期1~2期48例, 3~4期44例; N分期0~1期59例, 2~3期33例; 确诊时39例已发生转移, 46例经过手术治疗; 平均随访时间58个月，平均生存时间50(23, 61)个月; 随访期内发生死亡47例，死亡率为51.09%; 患者2年和5年生存率分别为69.57%和51.09%, 总生存曲线见图 1。
2.2 PNI和NLR预测患者生存时间的ROC曲线
采用ROC曲线对NLR和PNI预测患者预后的价值进行分析, PNI和NLR均可预测患者预后，其AUC分别为0.957和0.788, 最佳截断值为46.35和2.10, 见图 2、表 1。
表 1 PNI和NLR预测患者预后的ROC曲线特征及相关指标指标 AUC(95%CI) 最佳截断值 约登指数 S. E. P PNI 0.957(0.918~0.995) 46.35 0.783 0.020 < 0.001 NLR 0.788(0.695~0.881) 2.10 0.472 0.048 < 0.001 2.3 不同PNI和NLR的患者生存时间和生存率比较
以ROC曲线判定的最佳截断值分类，不同PNI和NLR的患者生存时间、3年死亡率和5年死亡率存在差异，其中PNI≥46.35者优于 < 46.35者, NLR < 2.10者优于≥2.10者，差异均有统计学意义(P < 0.01), 见表 2。
表 2 不同PNI和NLR的患者生存时间和生存率比较(x±s)[n(%)]指标 分类 总例数/例 死亡例数/例 生存时间/月 3年内死亡 5年内死亡 PNI < 46.35 45 41 28.64±13.64 34(75.56) 40(88.89) ≥46.35 47 6 58.79±9.58** 1(2.13)** 5(10.64)** NLR < 2.10 31 5 55.77±9.11 1(3.23) 4(12.90) ≥2.10 61 42 38.08±20.15## 34(55.74)## 41(67.21)## 与 < 46.35比较, **P < 0.01; 与 < 2.10比较, ##P < 0.01。 2.4 影响患者预后的单因素和多因素分析
经Log-rank检验，诊断时有无转移、Enneking分期、T分期、N分期、NLR和PNI可能是影响患者预后的因素(P < 0.05), 见表 3。将有意义的因素纳入Cox回归模型，诊断时有转移和PNI < 46.35是患者预后的危险因素，其HR(95%CI)分别为4.361(2.021~9.410)和15.361(5.797~46.118), NLR < 2.10是患者预后的保护因素，其HR(95%CI)为0.781(0.631~0.967), 见表 4。
表 3 影响患者预后的单因素分析预后因素 分类 总例数/例 死亡例数 单因素分析 生存时间(95%CI) P 诊断时有无转移 有 39 35 29.66(24.50~34.82) < 0.001 无 53 12 64.90(60.49~69.31) Enneking分期 Ⅰ期 24 3 64.42(60.21~68.64) < 0.001 Ⅱ期 55 31 49.27(43.27~55.28) Ⅲ期 13 13 19.08(16.48~21.67) 病变部位 股骨 63 35 48.08(42.18~53.97) 0.379 胫骨 19 7 53.29(43.99~62.60) 其他 10 5 48.12(33.86~62.39) 是否手术 是 46 22 50.67(44.73~56.61) 0.338 否 46 25 47.13(39.93~54.32) T分期 1~2期 48 12 63.72(58.85~68.59) < 0.001 3~4期 44 35 33.93(28.24~39.61) N分期 0~1期 59 25 53.84(47.83~59.84) 0.025 2~3期 33 22 42.83(34.99~50.66) NLR < 2.10 31 5 63.86(60.33~67.40) < 0.001 ≥2.10 61 42 41.09(35.17~47.01) PNI < 46.35 45 41 29.23(24.92~33.54) < 0.001 ≥46.35 47 6 69.22(66.17~72.27) 表 4 患者预后影响因素的Cox回归分析影响因素 β S.E. HR(95%CI) Wald χ2 P 诊断时有无转移 1.473 0.392 4.361(2.021~9.410) 14.082 < 0.001 PNI 2.794 0.529 15.361(5.797~46.118) 27.895 < 0.001 NLR -0.247 0.109 0.781(0.631~0.967) 5.135 0.036 2.5 不同PNI、NLR和诊断时有无转移的患者生存分析结果
诊断时有转移和无转移的患者5年生存率分别为10.26%和81.13%, PNI < 46.35和≥46.35的患者5年生存率分别为11.11%和89.36%, NLR < 2.10和≥2.10的患者5年生存率分别为87.10%和32.79%, 见图 3。
3. 讨论
近年来，治疗手段的进步使骨肉瘤5年生存率有了较大的提高，但术后复发或转移仍是导致患者远期不良预后的主要因素[11]。研究[12]认为患者临床结局不仅取决于疾病状态、治疗方式和病理特征，还与患者营养、炎症和免疫反应密切相关。慢性炎症反应可促进肿瘤进展，包括肿瘤血管生成和转移、破坏适应性免疫反应及促进肿瘤细胞的增殖和存活[13]。PNI是一种利用血清白蛋白和淋巴细胞计数预测疾病预后的参数，被广泛用于多种肿瘤和手术预后评估中[14-15]。该指标综合考虑患者的营养状态和炎症反应，白蛋白可反映患者营养状态，淋巴细胞计数可反映治疗过程中患者的免疫情况，因此PNI在肿瘤患者预后预测中应用较广。NLR作为反映机体炎症反应的标志物，对判断恶性肿瘤病情程度和临床结局有一定的意义[16]。
本研究发现，骨肉瘤患者平均生存时间50个月，患者5年生存率为51.09%, 与相关研究[9]报道接近，近年来随着治疗手段的优化和改进，骨肉瘤生存率有所上升，而2010年以前生存率略低于2010年以后。炎症反应与肿瘤发生发展有着密切关系，而炎症相关指标对患者预后预测有一定意义, PNI和NLR均广泛适用于各类肿瘤的预后预测[17], 但PNI和NLR在不同类型肿瘤预后预测中截断值不一致。本研究ROC曲线发现PNI和NLR预测骨肉瘤患者预后的截断值为46.35和2.10, 与相关研究的截断值接近[18-19], 也有NLR用于其他肿瘤时截断值与本研究结果差异较大[20]。炎症在肿瘤发生发展中发挥重要作用，而外周血炎性细胞可反映机体炎症状态。本研究单因素分析发现，诊断时有无转移、Enneking分期、T分期、N分期、NLR和PNI可能是影响患者预后的因素，肿瘤分期可反映肿瘤进展程度，与患者预后有关[21-22]。传统TNM分期考虑到肿瘤原发灶类型和大小、淋巴结受累情况及远端转移情况，结合此标准针对不同肿瘤类型又衍生出新的分期系统。Enneking分期是适用于骨骼和软组织肿瘤的一种分期方法，有研究[23]证明Enneking分期与骨肉瘤患者预后有关。多因素Cox回归分析显示, PNI、NLR和诊断时有无转移等3个因素可能是影响骨肉瘤患者预后的因素，NLR可反映患者慢性炎症反应和肿瘤发展进程，中性粒细胞增多或淋巴细胞降低会刺激肿瘤细胞的繁殖，因此NLR高的患者预后较差[24]。PNI不仅反映患者微环境的炎症状态，也充分考虑患者营养状况，有研究[25]认为营养指标是影响骨肉瘤患者预后的重要因素，PNI低与骨肉瘤患者不良预后密切相关[26]，本研究结果也与此结论一致。
综上所述，骨肉瘤患者预后较差，治疗前PNI、NLR和诊断时有无转移与患者预后有关，PNI和NLR可作为患者预后的独立预测因子。
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表 1 2组临床疗效比较
例 组别 n 控制 显效 有效 无效 总有效率/% 观察组 55 14 23 14 4 92.73* 对照组 55 8 18 20 9 83.64 与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组临床症状改善情况比较
例 组别 n 咳嗽消失 咯痰消失 气促消失 畏寒消失 乏力消失 观察组 55 49* 53* 51 53* 52* 对照组 55 41 47 50 46 44 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 3 2组患者治疗前后咳嗽积分比较(x±s)
分 组别 治疗前 治疗后 日间 夜间 总分 日间 夜间 总分 观察组 2.04±0.77 1.96±0.69 3.96±0.96 0.73±0.71*# 0.96±0.61*# 1.69±1.07*# 对照组 2.07±0.81 1.85±0.78 3.93±1.05 1.09±0.73* 1.22±0.66* 2.31±1.09* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前后CRP、IL-6、IL-8、TNF水平比较(x±s)
组别 时点 CRP/(mg/L) IL-6/(pg/mL) IL-8/(pg/mL) TNF/(pg/mL) 观察组 治疗前 20.66±2.07 20.35±3.44 120.35±3.44 10.01±0.39 治疗后 2.90±0.25*# 3.40±0.67*# 49.99±3.82*# 3.89±0.36*# 对照组 治疗前 21.02±1.68 21.50±3.35 121.50±3.33 9.90±0.38 治疗后 3.03±0.27* 3.83±1.15* 51.57±2.79* 4.10±0.45* CRP: C反应蛋白; IL-6: 白细胞介素-6; IL-8: 白细胞介素-8; TNF: 肿瘤坏死因子。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组治疗前后VAS评分和中医证候积分比较(x±s)
分 组别 VAS评分 中医证候积分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组(n=55) 7.00±1.61 2.95±1.70*# 21.02±5.26 9.82±4.19*# 对照组(n=55) 6.87±1.70 3.91±1.81* 21.09±4.88 11.60±4.78* VAS: 视觉模拟评分法。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 6 2组不良反应发生情况比较[n(%)]
组别 n 手颤 头晕 心悸 口干 合计 观察组 55 2(3.64) 1(1.82) 1(1.82) 2(3.64) 6(10.91) 对照组 55 3(5.45) 1(1.82) 2(3.64) 1(1.82) 7(12.73)
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