Correlations between prolactin, prolactin receptorlevels and pregnancy outcome in puerpera with gestational diabetes mellitus
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摘要:目的 研究催乳素（PRL）及其受体水平与妊娠期糖尿病（GDM）产妇妊娠结局的相关性。方法 回顾性100例GDM产妇的临床资料，按照不良妊娠结局发生情况将其分为不良结局组（发生不良妊娠结局，n=42）和对照组（未发生不良妊娠结局，n=58）。比较2组PRL、胎盘催乳素（HPL）、催乳素受体（PRLR）、空腹血糖（FBG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、餐后2 h血糖（2 hFBG）、糖血红蛋白（HbA1c）水平；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析PRL、HPL和PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的价值；分析PRL、HPL、PRLR mRNA水平与不良妊娠发生率的相关性。结果 GDM产妇不良结局发生率为42.00%，主要以巨大儿和胎儿窘迫为主。巨大儿和胎儿窘迫例数分别占不良结局产妇总例数的64.29%、16.67%。不良结局组PRL、HPL和PRLR mRNA水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。PRL、HPL和PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的曲线下面积分别为0.763、0.855、0.791。PRL、HPL和PRLR mRNA水平与不良妊娠结局发生率呈显著负相关（P < 0.05）。结论 PRL、HPL和PRLR mRNA水平的异常表达均可能提示GDM产妇不良妊娠结局的发生。Abstract:Objective To study the correlations between prolactin (PRL), its receptor level and pregnancy outcome of puerpera with gestational diabetes mellitus (GDM).Methods The clinical data of 100 puerpera with GDM was retrospectively analyzed. According to the occurrence of adverse pregnancy outcomes, they were divided into adverse outcome group (adverse pregnancy outcomes, n=42) and control group (no adverse pregnancy outcomes, n=58). The levels of PRL, placental prolactin (HPL), prolactin receptor (PRLR), fasting blood glucose (FBG) and insulin resistance index (HOMA-IR), 2 h postprandial blood glucose(2 hFBG) and glycosylated hemoglobin (HbA1c) were compared between the two groups; receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was used to analyze the predictive value of PRL, HPL and PRLR mRNA in GDM maternal adverse pregnancy outcomes; the correlations between PRL, HPL as well as PRLR mRNA levels and the incidence of adverse pregnancy were analyzed.Results The incidence of adverse outcomes of GDM was 42.00%, mainly including macrosomia and fetal distress. The macrosomia and fetal distress accounted for 64.29% and 16.67% of the total cases of adverse outcomes, respectively. The levels of PRL, HPL and PRLR mRNA in the adverse outcome group were significantly lower than those in the control group(P < 0.05). The area under the curve of PRL, HPL and PRLR mRNA in predicting adverse pregnancy outcome of GDM puerpera were 0.763, 0.855 and 0.791, respectively. The levels of PRL, HPL and PRLR mRNA were significantly negatively correlated with the incidence of adverse pregnancy outcomes (P < 0.05).Conclusion Abnormal expression of PRL, HPL and PRLR mRNA levels may indicate the occurrence of adverse pregnancy outcomes in GDM puerpera.
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妊娠期糖尿病(GDM)被看作孕妇孕期胰岛素抵抗或分泌不足引起的糖耐量异常疾病，是围生期常见并发症，严重影响母婴健康[1]。既往报道[2]表明, GDM在妊娠妇女中的发病率呈逐年上升趋势，与巨大儿、早产、胎儿呼吸窘迫等不良妊娠结局有密切关系，因此需尽早诊断并治疗GDM以降低相关风险。目前普遍认为GDM是多种因素共同作用的结果[3]。报道[4]认为催乳素(PRL)和胎盘催乳素(HPL)作为一类妊娠相关因子可能有调节代谢及影响胰岛素分泌的作用。PRL、HPL与胎盘催乳素受体(PRLR)在结合过程中可能会对GDM产妇葡萄糖激酶活性产生一定影响，尤其是胎盘作为孕妇影响胎儿的唯一通道，胎盘组织中PRLR表达可能对孕妇引起胎儿相关风险的发生机制产生作用[5]。本研究探讨PRL、HPL及胎盘组织中PRLR表达与GDM产妇妊娠结局的相关性，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2020年1—10月来常州市妇幼保健院就诊的100例GDM产妇的临床资料，按照不良妊娠结局发生情况将其分为不良结局组(发生不良妊娠结局, n=42)和对照组(未发生不良妊娠结局, n=58)。其中不良结局组: 年龄22~35岁，平均(27.49±4.38)岁; 初产妇19例，经产妇23例; 分娩孕周34~41周(1例早产)，平均(39.07±1.21)周; 体质量指数22~29 kg/m2, 平均(26.24±2.31) kg/m2; WHITE分类法显示A1级18例, A2级13例, A3级11例。对照组: 年龄22~34岁，平均(27.54±3.96)岁; 初产妇31例，经产妇27例; 分娩孕周37~41周，平均(39.21±1.30)周; 体质量指数22~29 kg/m2, 平均(26.19±2.29) kg/m2; WHITE分类法显示A1级25例, A2级19例, A3级14例。比较2组产妇一般资料，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。为保证患者隐私，所有资料均未泄露给研究外人员。
纳入标准: ①参照《妊娠合并糖尿病诊治指南2014》[6]有关标准，参与研究的产妇在接受糖耐量测试后均被诊断为GDM; ② 22~35岁者; ③单胎妊娠且于分娩时获取胎盘组织标本者; ④ 2组患者WHITE分类均为A级; ⑤产妇临床资料不存在缺失者。排除标准: ①合并妊娠期高血压或其他妊娠期合并症者; ②心、肝、肾功能存在明显异常者; ③在确诊前曾服用过可能干扰糖、脂肪代谢的药物者; ④产前已经超声检查证实存在胎儿畸形者; ⑤孕前或孕期存在吸烟、酗酒、吸毒等经历者; ⑥因精神疾病或其他原因无法配合研究者。
1.2 方法
① 治疗方案: 产妇在确诊GDM后均给予饮食控制、运动干预及药物治疗等，饮食按照碳水化合物50%~60%、蛋白质12%~20%和脂肪35%~40%的比例进行食物配置。运动方案根据产妇自身情况制订，注意避免剧烈运动，以轻度有氧运动为主; 药物治疗主要采取诺和灵N皮下注射治疗，于饭前30 min进行注射, 1次/d, 用量为0.5~1.0 IU/kg。②血液采集: 在产妇被确诊后即抽取其空腹静脉血5 mL, 以1 500 r/min速率进行离心，并放于-70 ℃冰箱内保存，采用电化学发光法检测血清PRL、HPL、胰岛素(FINS)水平，仪器为罗氏602化学发光分析仪，采用葡萄糖氧化酶偶联比色法检测空腹血糖(FBG)水平，采用免疫抑制透射比浊法检测血清糖化血红蛋白(HbA1c), 仪器为贝克曼AU5800全自动生化分析仪，试剂盒均为配套。③胎盘获取: 在胎儿娩出10 min内从胎盘母体面中央避开出血、坏死及钙化灶，以无菌纱布清理胎盘表面，剪下2份约1 cm×1 cm×1 cm组织块，用生理盐水充分漂洗，剔除羊膜, 1份用10%甲醛固定液固定，石蜡包埋, 4 μm切片多张, 0 ℃烤箱过夜烤干后置37 ℃温箱中保存备用; 另1份装入RNA酶灭活的冻存管, -80 ℃冰箱保存待用; 采用半定量反转录聚合酶链反应对胎盘组织中提取的核糖核酸(RNA)进行扩增处理，扩增36个循环后在72 ℃环境下延伸7 min, 采用计算机分析目的电泳条带，参照物为相应的内参电泳条带, PRLR表达水平采用两者积分吸光度的比值表示。
1.3 观察指标
① 对GDM产妇妊娠结局情况进行分析，并根据其不良妊娠结局发生情况进行分组。②比较2组PRL、HPL、PRLR mRNA、FBG、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)[7]、餐后2 h血糖(2 hFBG)、HbA1c水平; HOMA-IR=FINS×FBG/22.5, 数值越高表明其胰岛素抵抗越严重。③利用受试者工作特征曲线(ROC)分析PRL、HPL和PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的价值。④通过Spearman系数分析PRL、HPL和PRLR mRNA水平与不良妊娠发生率的相关性。
1.4 统计学分析
应用SPSS 22.0软件处理数据，计数资料用[n(%)]表示，采用χ2检验，计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用t检验。利用ROC分析PRL、HPL和PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的价值，相关性以Spearman系数分析，P <0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 GDM产妇不良妊娠结局情况分析
100例GDM产妇妊娠结局分析显示, GDM产妇不良结局发生率为42.00%, 以巨大儿和胎儿窘迫为主。巨大儿和胎儿窘迫例数分别占不良结局产妇总例数的64.29%、16.67%。见表 1。
表 1 GDM产妇不良妊娠结局情况分析不良结局 n 占比/% 胎盘粘连 3 7.14 胎膜早破 2 4.76 胎儿窘迫 7 16.67 巨大儿 27 64.29 低体重儿 2 4.76 早产 1 2.38 合计 42 42.00 2.2 2组泌乳素及血糖指标比较
不良结局组PRL、HPL和PRLR mRNA水平低于对照组，差异有统计学意义(P <0.05); 2组FBG、HOMA-IR、2 hFBG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 2组泌乳素及血糖指标比较(x±s)组别 PRL/(ng/mL) HPL/(ng/mL) PRLR mRNA FBG/(mmol/L) HOMA-IR 2 hFBG/(mmol/L) HbA1c/% 不良结局组(n=42) 359.24±58.79* 3.74±0.72* 0.87±0.22* 6.37±1.29 4.34±0.64 8.96±1.23 9.65±1.24 对照组(n=58) 435.27±69.69 4.56±0.85 1.38±0.34 6.18±1.18 4.47±0.71 8.24±1.11 9.48±1.39 PRL: 催乳素; HPL: 胎盘催乳素; PRLR: 催乳素受体; FBG: 空腹血糖; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; 2 hFBG: 餐后2 h血糖; HbA1c: 糖血红蛋白。与对照组比较, * P < 0.05。 2.3 PRL、HPL、PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的ROC分析
PRL、HPL、PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的曲线下面积分别为0.763、0.855、0.791。见表 3。PRL、HPL、PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的ROC曲线见图 1。
表 3 PRL、HPL、PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的ROC分析指标 曲线下面积 标准误 P 95%CI 最佳截断值 敏感度 特异度 PRL 0.763 0.047 < 0.001 0.672~0.854 396.28 0.638 0.643 HPL 0.855 0.036 < 0.001 0.785~0.925 4.03 0.724 0.762 PRLR mRNA 0.791 0.046 < 0.001 0.702~0.881 1.03 0.828 0.643 PRL: 催乳素; HPL: 胎盘催乳素; PRLR: 催乳素受体。 2.4 PRL、HPL、PRLR mRNA水平与不良妊娠发生率的相关性分析
PRL、HPL、PRLR mRNA水平与不良妊娠结局发生率呈显著负相关(r=-3.674、-4.261、-4.678, P 均 <0.001)。
3. 讨论
胎盘是唯一连接母、胎的界面，是母、胎物质交换的场所，因此成为研究GDM糖代谢异常疾病发病机制的重要器官[8]。胎盘不仅是参与母、胎间营养物质转运、气体交换、血液循环等的重要器官，还具有重要的内分泌功能，可分泌各种激素，促进胎儿生长，维持正常妊娠所必需[9]。研究[10-11]发现胎盘对环境干扰的敏感性可能比胎体组织更大，尤其在GDM进程中，胎盘分泌的激素增加胰岛素抵抗，导致GDM发生。本研究通过检测GDM产妇血清PRL、HPL及胎盘组织中PRLR表达来帮助临床更好地了解糖尿病发生机制及对胎儿的作用机制，为减少不良妊娠结局的干预方案提供新思路。
本研究结果显示, GDM产妇不良结局发生率为42.00%, 主要以巨大儿和胎儿窘迫为主，发生率分别占不良结局产妇总数的64.29%、16.67%, 提示GDM产妇有较高的不良妊娠结局发生风险。GDM会使得产妇血液处于长期高血糖状态，透过胎盘使得胎儿长期处于高渗性利尿环境中，导致胎尿增加，且羊水过多会在一定程度上引起胎膜早破，增高产妇早产风险[12]。同时胎儿从母体获取的能量主要来源为葡萄糖，而胎儿长期处于高血糖环境可能引起胰岛细胞增生，胰岛素分泌增加使得脂肪合成过快，胎儿发生过度生长，从而出现巨大儿现象。吴浩等[13]的研究表明, GDM会增高产妇生出巨大儿风险，应选择合适分娩方式以降低难产发生风险。
不良结局组PRL、HPL和PRLR mRNA水平显著低于对照组，提示PRL、HPL和PRLR mRNA等的异常表达可能存在不良妊娠发生风险。PRL、HPL等均在母体适应妊娠过程中发挥重要作用，尤其是近年来被发现其可能是旁分泌细胞因子的一种，可对机体炎症反应和自身免疫系统产生影响，且可能是一种脂肪细胞因子，参与广泛代谢调节活动。正常妊娠是一种胰岛素抵抗状态，当胰岛素分泌不能代偿胰岛素抵抗而维持葡萄糖稳态时，即可能引起GDM的发生[14]。本研究认为PRL可能通过增加β细胞的胰岛素分泌、上调葡萄糖激酶活性促进GDM进展，而HPL会在孕期大量进入绒毛间歇和胎盘血窦，其在孕妇体内与胰岛素、皮质激素的协同作用促进正氮平衡，从而促进血中游离脂肪脂解，其水平降低会影响该功能从而加快胎儿脂肪合成，形成巨大儿风险。而胎盘中的PRLR mRNA表达即对HPL表达的一种反应，其水平的降低也会相应影响胎儿对葡萄糖的摄取，从而引起不良妊娠[15]。
PRL、HPL和PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的曲线下面积分别为0.763、0.855、0.791, 提示PRL、HPL和PRLR mRNA的表达可预测不良妊娠的发生。PRL由脑垂体前叶分泌，和生长激素、HPL等都具有相似的结构和功能，其受体及信号转导途径基本相同，其囊括的生理机能包括生殖调节、免疫调节、内分泌调节、脑活动、行为调控等，对机体胰岛素细胞及血糖调节有重要意义，其水平降低可明显减少胰岛素抵抗进而影响其代偿[16]。HPL是母体内胰岛素分泌的主要刺激因素，可通过刺激胰腺β细胞产生胰岛素，来补偿母体妊娠期间的高血糖，因而其HPL量更能反映胎盘体积及功能变化，并间接提示胎儿生长情况，其水平的降低可能为高血糖过量进入胎儿体内引起其过度发育提供了物质基础。PRL、HPL主要通过与靶细胞PRLR结合，启动相应的细胞内信号转导来实现其生物学功能[17]。
本研究相关性分析结果显示, PRL、HPL和PRLR mRNA水平与不良妊娠结局发生率呈显著负相关，提示PRL、HPL和PRLR mRNA水平与不良妊娠结局的发生率呈明显相关性，因而需要临床医师对上述指标水平进行密切关注，及时对症处理，为孕妇选择合适的分娩方式。
综上, PRL、HPL和PRLR mRNA水平的降低会增高GDM产妇不良妊娠结局的发生风险，需要引起临床医师关注。
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表 1 GDM产妇不良妊娠结局情况分析
不良结局 n 占比/% 胎盘粘连 3 7.14 胎膜早破 2 4.76 胎儿窘迫 7 16.67 巨大儿 27 64.29 低体重儿 2 4.76 早产 1 2.38 合计 42 42.00 
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表 2 2组泌乳素及血糖指标比较(x±s)
组别 PRL/(ng/mL) HPL/(ng/mL) PRLR mRNA FBG/(mmol/L) HOMA-IR 2 hFBG/(mmol/L) HbA1c/% 不良结局组(n=42) 359.24±58.79* 3.74±0.72* 0.87±0.22* 6.37±1.29 4.34±0.64 8.96±1.23 9.65±1.24 对照组(n=58) 435.27±69.69 4.56±0.85 1.38±0.34 6.18±1.18 4.47±0.71 8.24±1.11 9.48±1.39 PRL: 催乳素; HPL: 胎盘催乳素; PRLR: 催乳素受体; FBG: 空腹血糖; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; 2 hFBG: 餐后2 h血糖; HbA1c: 糖血红蛋白。与对照组比较, * P < 0.05。
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表 3 PRL、HPL、PRLR mRNA预测GDM产妇不良妊娠结局的ROC分析
指标 曲线下面积 标准误 P 95%CI 最佳截断值 敏感度 特异度 PRL 0.763 0.047 < 0.001 0.672~0.854 396.28 0.638 0.643 HPL 0.855 0.036 < 0.001 0.785~0.925 4.03 0.724 0.762 PRLR mRNA 0.791 0.046 < 0.001 0.702~0.881 1.03 0.828 0.643 PRL: 催乳素; HPL: 胎盘催乳素; PRLR: 催乳素受体。
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