Effects of different doses of iodine-131 on tumor suppressor gene expression, thyroid hormone and chromosomal aberrations in patients after thyroid cancer surgery
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摘要:目的 探讨不同剂量碘-131(131I)治疗对甲状腺癌(TC)术后患者抑癌基因表达、甲状腺激素及染色体畸变的影响。方法 回顾性分析120例TC术后首次行131I治疗患者的临床资料，根据131I治疗剂量分为低剂量组48例、中剂量组40例、高剂量组32例。比较3组患者131I治疗后抑癌基因表达、甲状腺激素及染色体畸变的差异。结果 与低剂量组患者比较，中剂量组、高剂量组患者CCNG2、PTEN基因的mRNA、蛋白表达量均升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, 3组患者的促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平均较治疗前降低，且高剂量组最低，低剂量组最高，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后7 d, 3组患者的染色体总畸变率、双着丝粒体及着丝粒环率均高于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论 高剂量131I可促进TC术后患者抑癌基因表达，降低甲状腺激素水平，不会增高染色体畸变率，在患者耐受情况下可作为131I治疗的理想剂量。Abstract:Objective To explore the effects of different doses of iodine-131 (131I) on tumor suppressor gene expression, thyroid hormone and chromosomal aberrations in patients after thyroid cancer (TC) surgeries.Methods Clinical materials of 120 patients with the first time 131I treatment after TC operation were analyzed retrospectively, and they were divided into low dose group (n=48), medium dose group (n=40) and high dose group (n=32) according to the dose of 131I treatment. The differences of tumor suppressor gene expression, thyroid hormone and chromosomal aberrations after 131I treatment were compared among the three groups.Results Compared with the low dose group, the mRNA and protein expressions of CCNG2 and PTEN genes in the medium dose group and high dose group were significantly higher (P < 0.05). After treatment, the levels of thyroid stimulating hormone (TSH), free triiodothyronine (FT3) and free thyroxine (FT4) in the three groups were significantly lower than those before treatment, and the high-dose group was the lowest and the low-dose group was the highest (P < 0.05). At 7 days after treatment, the total chromosome aberration rate as well as bicentromeric body and centromeric ring rate of the three groups were significantly higher than those before treatment (P < 0.05).Conclusion High dose 131I treatment for patients with TC after surgery can promote the expression of tumor suppressor genes and reduce the level of thyroid hormone without increasing the rate of chromosomal aberrations, which can be used as the ideal dose of 131I treatment under the patient's tolerance.
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Keywords:
- iodine-131 /
- thyroid cancer /
- tumor suppressor gene /
- thyroid hormone /
- chromosomal aberration
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卵圆孔未闭是一种先天性心脏病，在成年人群中发病率为35%[1], 可引起脑血管疾病。心房颤动(房颤)是一种心脏无序颤动的表现，老年人发病率可达10%以上[2]。当出现房颤时，患者的左心耳收缩功能、排空速度均会出现异常，导致血流速度缓慢，引起左心耳血栓。血栓脱落后会到达左房，由左房到达左室，并随着动脉血到主动脉及其分支，进而引发多种脑栓塞性疾病，威胁患者生命安全[3-4]。卵圆孔未闭合并房颤患者的心脑血管疾病发生风险较高，需及时诊断并治疗。经食道超声心动图是一种通过将超声探头置于食管内进行检查的方法，探头紧邻心脏和近心大血管，检查时能够获得较为清晰的图像，其临床诊断正确率较高[5]。本研究采用食管超声心动图对卵圆孔未闭合并房颤患者进行检查，评估其左心耳容积及功能的变化，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年12月—2022年12月就诊的80例卵圆孔未闭患者作为研究对象，根据是否合并房颤分为房颤组(n=44)和非房颤组(n=36)。纳入标准: ①知情同意本研究者; ②年龄≤75岁者; ③临床诊断为卵圆孔未闭合[6]者; ④临床表现与健康人群无显著差异者。排除标准: ①伴严重心脏瓣膜病、心肌病及心律失常者; ②中度及以上肺动脉高压者; ③有食管静脉曲张、食管狭窄畸形等上消化道疾病者; ④先天性心脏病患者; ⑤持续咳嗽不适行食道超声心动图检查者; ⑥严重脏器功能不全患者; ⑦有食管手术或纵隔放射治疗史患者。另选取同期检查的健康人群30例作为对照组。本研究通过伦理委员会审核。
1.2 方法
1.2.1 采集图像
采用GE飞利浦EPIQ 7C彩色多普勒超声诊断仪，(经胸探头型号M5S, 频率为1.7~3.5 MHz; 经食道探头型号6VT, 频率为2.0~7.0 MHz), 仪器内配备有EchoPAC图像处理分析软件。先行常规的经胸超声心动图检查，将探头放于胸骨旁，调整探头角度，显示左心耳长轴切面及左心耳口横切面，在左心耳长轴切面及左心耳口横切面测量左房内径(LAD)水平。然后再对患者进行经食道超声心动图检查，首先嘱咐患者口服10 mL盐酸达克罗宁胶浆对口咽部黏膜局部麻醉。采用经食道超声探头插于食管中段，深度约为30 cm, 旋转180°获得完整连续的扫描图像，清晰显示左心耳二维结构后，储存左心耳二维图像待分析，然后启动3D ZOOM, 使2个互相垂直的二维图像完全包括左房耳目标区域，然后再次启动3D ZOOM获取左心耳的三维图像，并存取实时三维动态图像[7](图 1)。
1.2.2 分析图像
打开所有患者经食道超声心动图检查所得的三维动态图像，进行逐帧回放，导出数据后采用Qlab对左心耳相关参数进行分析计算，包括左心耳最大容积(LAAVmax)、左心耳最小容积(LAAVmin)、左心耳开口最大面积(MA)、左心耳开口最大长径(MD)、左心耳最大排空速度(LAAeV)及左心耳最大充盈速度(LAAfV)[8]。
1.3 观察指标
① 记录3组常规经胸超声心动图检查测得的LAD水平。②评估3组左心耳内有无自发显影(SEC)和血栓形成情况, SEC严重程度和血栓形成的判定标准参考相关文献[9]。③比较3组左心耳容积及功能相关参数水平。④对患者进行为期12个月的随访，记录随访期间主要终点事件和次要终点事件的发生情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0软件分析数据，计量资料均符合正态分布，以(x±s)表示。房颤组与非房颤组组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验; 计数资料以[n(%)]表示，行χ2检验。检验标准α=0.05。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组基线资料比较
3组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05); 房颤组患者的LAD大于非房颤组和对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 非房颤组患者的LAD与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 3组基线资料比较(x±s)[n(%)]基线资料 房颤组(n=44) 非房颤组(n=36) 对照组(n=30) Z/F P 性别 男 26(59.09) 22(61.11) 18(60.00) 0.030 0.854 女 18(40.91) 14(38.89) 12(40.00) 年龄/岁 61.94±7.94 62.08±8.06 62.17±8.02 0.008 0.992 体质量指数/(kg/m2) 21.63±1.43 21.58±1.44 21.53±1.49 0.043 0.958 吸烟史 22(50.00) 19(52.78) 12(40.00) 1.170 0.280 饮酒史 25(56.82) 17(47.22) 13(43.33) 1.460 0.227 左房内径/mm 41.35±3.55 34.40±0.35 34.36±0.38 124.607 < 0.001 2.2 3组左心耳SEC严重程度比较
房颤组、非房颤组SEC严重患者占比高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。房颤组SEC严重程度分布情况与非房颤组相比，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 3组左心耳SEC严重程度比较[n(%)]严重程度 房颤组(n=44) 非房颤组(n=36) 对照组(n=30) Z P 无 29(65.91) 28(77.78) 30(100.00) 14.420 0.006 轻度 4(9.09) 2(5.56) 0 中度 5(11.36) 4(11.11) 0 重度 4(9.09) 2(5.56) 0 血栓形成 2(4.55) 0 0 2.3 3组左心耳容积及功能相关参数比较
与对照组相比，房颤组患者及非房颤组患者LAAVmax、LAAVmin、左心耳开口MA、左心耳开口MD均增大, LAAeV及LAAfV均减小，差异有统计学意义(P < 0.05); 房颤组患者的LAAVmax、LAAVmin、左心耳开口MA、左心耳开口MD均大于非房颤组, LAAeV及LAAfV均小于非房颤组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 3组左心耳容积及功能相关参数比较(x±s)参数 房颤组(n=44) 非房颤组(n=36) 对照组(n=30) F P LAAVmax/mL 7.73±2.37*# 5.46±1.54* 3.57±1.03 47.724 < 0.001 LAAVmin/mL 5.24±1.68*# 3.12±0.93* 1.73±0.52 77.672 < 0.001 左心耳开口MA/mm2 6.35±1.68*# 4.61±1.33* 2.97±0.89 53.721 < 0.001 左心耳开口MD/mm 3.91±0.59*# 3.57±0.57* 3.03±0.43 22.323 < 0.001 LAAeV/(m/s) 0.15±0.04*# 0.41±0.13* 0.72±0.14 253.230 < 0.001 LAAfV/(m/s) 0.22±0.07*# 0.51±0.15* 0.68±0.10 167.535 < 0.001 LAAVmax: 左心耳最大容积; LAAVmin: 左心耳最小容积; MA: 最大面积; MD: 最大长径; LAAeV: 左心耳最大排空速度; LAAfV: 左心耳最大充盈速度。与对照组比较, * P < 0.05; 与非房颤组比较, #P < 0.05。 2.4 SEC患者左心耳容积及功能相关参数比较
与房颤组SEC患者相比，非房颤组SEC患者的LAAVmax、LAAVmin、左心耳开口MA、左心耳开口MD较小, LAAeV及LAAfV较大，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 房颤组与非房颤组SEC患者的左心耳容积及功能相关参数比较(x±s)参数 房颤组(n=15) 非房颤组(n=8) LAAVmax/mL 7.86±1.82* 6.05±1.03 LAAVmin/mL 5.52±1.71* 3.53±0.52 左心耳开口MA/mm2 6.64±1.83* 4.47±0.89 左心耳开口MD/mm 4.16±0.75* 3.71±0.43 LAAeV/(m/s) 0.13±0.03* 0.29±0.14 LAAfV/(m/s) 0.20±0.06* 0.47±0.10 与非房颤组比较, * P < 0.05。 2.5 预后情况
房颤组与非房颤组经卵圆孔未闭封堵术的手术成功率均为100.00%。治疗后，房颤组总终点事件发生率高于非房颤组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 房颤组与非房颤组预后情况比较[n(%)]预后 分类 房颤组(n=44) 非房颤组(n=36) 主要终点事件 卒中 3(6.82) 1(2.78) 死亡 1(2.27) 0 血管栓塞 1(2.27) 0 次要终点事件 新发房颤 4(9.09) 2(5.56) 心肌梗死 1(2.27) 1(2.78) 再次住院 2(4.55) 0 出血 3(6.82) 1(2.78) 总终点事件 15(34.09)* 5(13.89) 与非房颤组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
卵圆孔是胎儿在胚胎发育时期心脏的一个重要结构，正常情况下，其在出生后会自动闭合，但研究[10]发现, 20%~25%的成年人卵圆孔不完全闭合。房颤是一种心脏发生不规则快速小幅颤动的表现，其是心脏内血栓形成和脑卒中发生的主要原因，与常规窦性心律患者相比，房颤患者发生缺血性脑卒中的风险更高[11-12]。
左心耳是左心房右前方向突出的部分，主要用于容纳、缓冲和调节心房内血液流动。左心耳内存在凹凸不平的肌小梁，容易使得血流产生旋涡和流速减慢，因此其也是左心房内血栓的好发部位。相关文献[13-14]报道，房颤导致中风的血栓, 90%以上源于左心耳。左心耳大部分被左心房遮挡，常规的经胸心脏超声心动图虽可以较好显示左心房结构，但对于左心耳容积和结构的改变不是很敏感[15]。左心耳与食管近邻，可通过将超声探头放置于食道内观察，进行经食道心脏超声检查。
本研究结果显示，房颤组患者的LAD较非房颤组患者及对照组显著增大，而非房颤组患者与对照组比较无显著差异。分析原因为，当房颤发生时，血液处于瘀滞状态，导致左心房内压力升高，左心耳通过增加内径来缓解压力，以保证左心室血量充盈。相关研究[16]表示，并非所有的卵圆孔未闭均会导致LAD增大，但当患者出现LAD增大时，预示着其合并房颤的风险增加。本研究结果显示，房颤组患者及非房颤组患者SEC程度较为严重，且检查出房颤组出现2例血栓形成患者。当卵圆孔未闭时，左心耳因具有正常收缩功能，极少形成血栓，但患者左心房内的收缩功能降低，血流排空速度下降，进而出现自发性显影。当合并房颤时，左心房及左心耳均会失去正常的收缩功能，加之左心耳表面结构特殊，血流速度减缓，导致血液瘀滞，从而形成血栓[17]。而本研究中房颤组与非房颤组的SEC严重程度无显著差异，可能与本研究纳入样本量较小有关。本研究对3组左心耳开口MD、MA及左心耳容积相关参数进行检查分析，结果提示，卵圆孔未闭合并房颤会使左心耳开口MA及容积增大，降低左心耳排空功能，这与陈静婉等[18]研究结果一致。卵圆孔未闭会导致左心房内压力增大，为了保证左心室血液充盈，左心房及左心耳内径也会随之增大，加强收缩功能，缓解左心室压力，进而充盈及排空速度降低。合并房颤时，左心耳开口会显著增宽，形状结构会发生改变，左心耳容积也随之增大。但此时左心耳已失去正常收缩功能，左心壁的内向运动难以足够排空左心耳，因此其充盈及排空速度逐渐降低。此外本研究中，房颤组患者和非房颤组经卵圆孔未闭封堵术的手术成功率均为100.00%, 房颤组总终点事件发生率显著高于非房颤组。由此提示，经食道超声心动图检查对卵圆孔未闭合并房颤患者具有良好的诊断价值，能够评估患者预后情况。
综上所述，对卵圆孔未闭合并房颤患者行食道超声心动图检查可清晰观察其左心耳生理结构，可更加准确地评估左心耳容积及功能改变。
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表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
一般资料 低剂量组(n=48) 中剂量组(n=40) 高剂量组(n=32) 性别 男 18(37.50) 14(35.00) 10(31.25) 女 30(62.50) 26(65.00) 22(68.75) 年龄/岁 44.68±11.25 45.17±10.82 44.86±11.43 肿瘤直径/cm 0.83±0.23 0.92±0.17 0.93±0.25 治疗至手术时间/月 2.20±0.58 2.29±0.46 2.21±0.51 肿瘤类型 乳头状癌 34(70.83) 28(70.00) 22(68.75) 滤泡癌 14(29.17) 12(30.00) 10(31.25) TNM分期 Ⅰ期 12(25.00) 14(35.00) 8(25.00) Ⅱ期 26(54.17) 24(60.00) 20(62.50) Ⅲ期 10(20.83) 2(5.00) 4(12.50) 手术方式 单侧腺叶联合峡叶切除 38(79.17) 34(85.00) 24(75.00) 甲状腺全切 10(20.83) 6(15.00) 8(25.00) 
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表 2 3组患者抑癌基因表达比较(x±s)
组别 n CCNG2基因 PTEN基因 mRNA水平 蛋白水平 mRNA水平 蛋白水平 低剂量组 48 197.01±17.91 179.54±17.37 169.65±23.35 206.63±29.24 中剂量组 40 278.60±29.57* 301.16±21.24* 315.18±33.46* 345.03±46.78* 高剂量组 32 280.93±31.13* 297.30±28.96* 318.29±46.69* 350.88±39.96* 与低剂量组比较, *P < 0.05。
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表 3 3组患者甲状腺激素水平变化比较(x±s)
指标 组别 治疗前 治疗后6个月 TSH/(mU/L) 低剂量组(n=48) 66.41±18.34 56.81±15.57* 中剂量组(n=40) 67.25±18.25 50.28±12.29*# 高剂量组(n=32) 66.84±18.59 44.00±9.72*#△ FT3/(pmol/L) 低剂量组(n=48) 20.62±3.68 12.11±3.56* 中剂量组(n=40) 21.31±3.26 9.32±2.23*# 高剂量组(n=32) 20.88±3.52 6.66±1.73*#△ FT4/(pmol/L) 低剂量组(n=48) 82.69±17.74 57.14±8.59* 中剂量组(n=40) 84.25±16.28 52.22±6.24*# 高剂量组(n=32) 83.13±18.57 47.65±4.71*#△ TSH: 促甲状腺激素; FT3: 游离三碘甲腺原氨酸; FT4: 游离甲状腺素。与治疗前比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05; 与中剂量组比较, △P < 0.05
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表 4 3组患者染色体畸变情况比较(x±s)
% 指标 组别 治疗前 治疗后7 d 治疗后3个月 治疗后6个月 染色体总畸变率 低剂量组(n=48) 1.10±0.35 2.63±0.71* 1.13±0.35 1.10±0.30 中剂量组(n=40) 1.11±0.34 2.79±0.65* 1.15±0.32 1.12±0.33 高剂量组(n=32) 1.09±0.33 2.98±0.44* 1.18±0.37 1.10±0.34 双着丝粒体及着丝粒环率 低剂量组(n=48) 0.03±0.01 1.00±0.24* 0.04±0.01 0.02±0.01 中剂量组(n=40) 0.03±0.01 1.10±0.23* 0.04±0.01 0.02±0.01 高剂量组(n=32) 0.03±0.01 0.98±0.30* 0.04±0.01 0.02±0.01 与治疗前比较, *P < 0.05。
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