Research progress on mechanism of digestive tract mucosal injury in obese population
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摘要: 肥胖会引发很多健康问题，其中肥胖人群的消化道黏膜损伤问题尤其值得重视。消化道黏膜损伤的伴发和进展，不仅严重影响肥胖人群的日常生活质量，还会造成胃癌等严重疾病的高发。现将肥胖人群消化道黏膜损伤发病机制的研究进展综述如下，以期为相关疾病的治疗与干预提供更充分的理论依据。Abstract: Obesity can give rise to various health problems, of which the gastrointestinal mucosal injury in obese people is worth of attention. The complications and progression of gastrointestinal mucosal injury not only seriously affect the daily life quality of obese people, but also cause high incidence of gastric cancer and other serious diseases. This article reviewed the research progress on the pathogenesis of digestive tract mucosal injury in obese population, in order to provide a more sufficient theoretical basis for clinical practice.
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Keywords:
- obesity /
- gastrointestinal tract /
- mucosal injury /
- gastrointestinal tract /
- esophagus
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骨肉瘤是儿童青少年常见的原发性骨恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、早期转移率高及预后差等特点，严重危害儿童青少年的健康[1]。在中国，骨肉瘤发病率约为3/100万[2], 其发病与肿瘤家族史和饮食因素有一定的关联[3]，也有研究[4]认为骨肉瘤发病有一定的种族和地域特征。尽管骨肉瘤发病率低，但预后不佳且危害大，预测患者生存期并采取有针对性的对症治疗手段至关重要[5]。有研究[6]认为，全身炎症反应在恶性肿瘤患者病情进展中发挥着重要作用，对预测肿瘤患者生存周期有重要意义。预后营养指数(PNI)利用营养指标(白蛋白)和炎症指标(淋巴细胞计数)共同预测肿瘤患者临床结局，已在多种肿瘤患者中得到广泛应用[7-8], 而中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)也是炎症反应的重要指标，在骨肉瘤预后中也有应用[9]。本研究搜集宜宾地区2000—2018年近20年骨肉瘤患者病历资料及临床结局情况，探讨PNI和NLR在预测骨肉瘤患者临床预后中的应用价值。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
收集2000—2018年宜宾市第一人民医院和宜宾市第二人民医院收治的骨肉瘤患者92例，其中男51例，女41例，年龄7~66岁，平均(27.9±11.6)岁。纳入标准: ①影像学和组织学符合骨肉瘤诊断者; ②接受新辅助化疗、手术治疗或辅助化疗者。排除标准: ①确诊前2周内有输血史者; ②伴有其他恶性肿瘤或自身免疫性疾病者; ③确诊前2周内有促血小板、白细胞生成或激素类用药史。本研究经宜宾市第一人民医院伦理委员会批准(批准号: 2020-YBET-019)。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
收集2000—2018年近20年院病案管理科存档的主诊断为骨肉瘤的患者病历资料，包括性别、年龄、确诊日期、确诊时血常规、白蛋白、确诊时美国癌症联合委员会(AJCC)临床分期、TNM分期、肿瘤大小、其他部位转移、治疗方式、病理及影像学检查等。
1.2.2 预后指标
本研究重点关注2项反映营养与炎症的综合指标。① PNI。收集患者确诊时清晨外周静脉血样本，检测血常规与血清白蛋白，根据白蛋白水平和外周血淋巴细胞计数计算PNI, PNI=白蛋白浓度(g/L)+外周血淋巴细胞计数(×109/L)×5, 分值越高表示营养状况越好，以PNI < 45定义为营养不良[10]。② NLR。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数, NLR预测预后的最佳截断值根据受试者工作特征(ROC)曲线计算。
1.2.3 治疗方案
患者根据临床分期、肿瘤部位和大小等拟定治疗方案。一线化疗为AP或MAP方案, AP方案即多柔吡星45 mg/m2(第1~2天)联合顺铂75~100 mg/m2(第1天或分3 d), MAP方案即在AP基础上联合大剂量甲氨蝶呤8~12 g/m2, 患者至少接受6个周期的化疗。有必要手术者行手术治疗。
1.2.4 随访与结局
患者出院后第1年内每个月电话随访1次，每3个月门诊复查1次; 出院后第2年起每3个月电话随访1次，主要随访患者生存状况。随访截止日期为2022年12月30日，中位随访时间53个月。以患者死亡或到随访截止日期定义为随访终点，总生存时间(OS)定义为确诊至死亡或随访截止日期。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计分析软件进行分析，正态分布的数值资料采用(x±s)描述，组间比较采用t检验或单因素方差分析(ANOVA); 计数资料采用频数或百分率描述，组间比较采用χ2检验。绘制ROC曲线并计算曲线下面积(AUC)和最佳截断值，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较组间生存率，采用Cox回归模型进行预后影响因素的多因素分析，检验水准α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者基线数据与临床结局
92例患者平均年龄(27.9±11.6)岁，男51例，女41例，肿瘤直径(7.47±0.94) cm; 发病部位为股骨63例，胫骨19例，其他部位10例; Enneking分期为Ⅰ期24例, Ⅱ期44例, Ⅲ期24例; T分期1~2期48例, 3~4期44例; N分期0~1期59例, 2~3期33例; 确诊时39例已发生转移, 46例经过手术治疗; 平均随访时间58个月，平均生存时间50(23, 61)个月; 随访期内发生死亡47例，死亡率为51.09%; 患者2年和5年生存率分别为69.57%和51.09%, 总生存曲线见图 1。
2.2 PNI和NLR预测患者生存时间的ROC曲线
采用ROC曲线对NLR和PNI预测患者预后的价值进行分析, PNI和NLR均可预测患者预后，其AUC分别为0.957和0.788, 最佳截断值为46.35和2.10, 见图 2、表 1。
表 1 PNI和NLR预测患者预后的ROC曲线特征及相关指标指标 AUC(95%CI) 最佳截断值 约登指数 S. E. P PNI 0.957(0.918~0.995) 46.35 0.783 0.020 < 0.001 NLR 0.788(0.695~0.881) 2.10 0.472 0.048 < 0.001 2.3 不同PNI和NLR的患者生存时间和生存率比较
以ROC曲线判定的最佳截断值分类，不同PNI和NLR的患者生存时间、3年死亡率和5年死亡率存在差异，其中PNI≥46.35者优于 < 46.35者, NLR < 2.10者优于≥2.10者，差异均有统计学意义(P < 0.01), 见表 2。
表 2 不同PNI和NLR的患者生存时间和生存率比较(x±s)[n(%)]指标 分类 总例数/例 死亡例数/例 生存时间/月 3年内死亡 5年内死亡 PNI < 46.35 45 41 28.64±13.64 34(75.56) 40(88.89) ≥46.35 47 6 58.79±9.58** 1(2.13)** 5(10.64)** NLR < 2.10 31 5 55.77±9.11 1(3.23) 4(12.90) ≥2.10 61 42 38.08±20.15## 34(55.74)## 41(67.21)## 与 < 46.35比较, **P < 0.01; 与 < 2.10比较, ##P < 0.01。 2.4 影响患者预后的单因素和多因素分析
经Log-rank检验，诊断时有无转移、Enneking分期、T分期、N分期、NLR和PNI可能是影响患者预后的因素(P < 0.05), 见表 3。将有意义的因素纳入Cox回归模型，诊断时有转移和PNI < 46.35是患者预后的危险因素，其HR(95%CI)分别为4.361(2.021~9.410)和15.361(5.797~46.118), NLR < 2.10是患者预后的保护因素，其HR(95%CI)为0.781(0.631~0.967), 见表 4。
表 3 影响患者预后的单因素分析预后因素 分类 总例数/例 死亡例数 单因素分析 生存时间(95%CI) P 诊断时有无转移 有 39 35 29.66(24.50~34.82) < 0.001 无 53 12 64.90(60.49~69.31) Enneking分期 Ⅰ期 24 3 64.42(60.21~68.64) < 0.001 Ⅱ期 55 31 49.27(43.27~55.28) Ⅲ期 13 13 19.08(16.48~21.67) 病变部位 股骨 63 35 48.08(42.18~53.97) 0.379 胫骨 19 7 53.29(43.99~62.60) 其他 10 5 48.12(33.86~62.39) 是否手术 是 46 22 50.67(44.73~56.61) 0.338 否 46 25 47.13(39.93~54.32) T分期 1~2期 48 12 63.72(58.85~68.59) < 0.001 3~4期 44 35 33.93(28.24~39.61) N分期 0~1期 59 25 53.84(47.83~59.84) 0.025 2~3期 33 22 42.83(34.99~50.66) NLR < 2.10 31 5 63.86(60.33~67.40) < 0.001 ≥2.10 61 42 41.09(35.17~47.01) PNI < 46.35 45 41 29.23(24.92~33.54) < 0.001 ≥46.35 47 6 69.22(66.17~72.27) 表 4 患者预后影响因素的Cox回归分析影响因素 β S.E. HR(95%CI) Wald χ2 P 诊断时有无转移 1.473 0.392 4.361(2.021~9.410) 14.082 < 0.001 PNI 2.794 0.529 15.361(5.797~46.118) 27.895 < 0.001 NLR -0.247 0.109 0.781(0.631~0.967) 5.135 0.036 2.5 不同PNI、NLR和诊断时有无转移的患者生存分析结果
诊断时有转移和无转移的患者5年生存率分别为10.26%和81.13%, PNI < 46.35和≥46.35的患者5年生存率分别为11.11%和89.36%, NLR < 2.10和≥2.10的患者5年生存率分别为87.10%和32.79%, 见图 3。
3. 讨论
近年来，治疗手段的进步使骨肉瘤5年生存率有了较大的提高，但术后复发或转移仍是导致患者远期不良预后的主要因素[11]。研究[12]认为患者临床结局不仅取决于疾病状态、治疗方式和病理特征，还与患者营养、炎症和免疫反应密切相关。慢性炎症反应可促进肿瘤进展，包括肿瘤血管生成和转移、破坏适应性免疫反应及促进肿瘤细胞的增殖和存活[13]。PNI是一种利用血清白蛋白和淋巴细胞计数预测疾病预后的参数，被广泛用于多种肿瘤和手术预后评估中[14-15]。该指标综合考虑患者的营养状态和炎症反应，白蛋白可反映患者营养状态，淋巴细胞计数可反映治疗过程中患者的免疫情况，因此PNI在肿瘤患者预后预测中应用较广。NLR作为反映机体炎症反应的标志物，对判断恶性肿瘤病情程度和临床结局有一定的意义[16]。
本研究发现，骨肉瘤患者平均生存时间50个月，患者5年生存率为51.09%, 与相关研究[9]报道接近，近年来随着治疗手段的优化和改进，骨肉瘤生存率有所上升，而2010年以前生存率略低于2010年以后。炎症反应与肿瘤发生发展有着密切关系，而炎症相关指标对患者预后预测有一定意义, PNI和NLR均广泛适用于各类肿瘤的预后预测[17], 但PNI和NLR在不同类型肿瘤预后预测中截断值不一致。本研究ROC曲线发现PNI和NLR预测骨肉瘤患者预后的截断值为46.35和2.10, 与相关研究的截断值接近[18-19], 也有NLR用于其他肿瘤时截断值与本研究结果差异较大[20]。炎症在肿瘤发生发展中发挥重要作用，而外周血炎性细胞可反映机体炎症状态。本研究单因素分析发现，诊断时有无转移、Enneking分期、T分期、N分期、NLR和PNI可能是影响患者预后的因素，肿瘤分期可反映肿瘤进展程度，与患者预后有关[21-22]。传统TNM分期考虑到肿瘤原发灶类型和大小、淋巴结受累情况及远端转移情况，结合此标准针对不同肿瘤类型又衍生出新的分期系统。Enneking分期是适用于骨骼和软组织肿瘤的一种分期方法，有研究[23]证明Enneking分期与骨肉瘤患者预后有关。多因素Cox回归分析显示, PNI、NLR和诊断时有无转移等3个因素可能是影响骨肉瘤患者预后的因素，NLR可反映患者慢性炎症反应和肿瘤发展进程，中性粒细胞增多或淋巴细胞降低会刺激肿瘤细胞的繁殖，因此NLR高的患者预后较差[24]。PNI不仅反映患者微环境的炎症状态，也充分考虑患者营养状况，有研究[25]认为营养指标是影响骨肉瘤患者预后的重要因素，PNI低与骨肉瘤患者不良预后密切相关[26]，本研究结果也与此结论一致。
综上所述，骨肉瘤患者预后较差，治疗前PNI、NLR和诊断时有无转移与患者预后有关，PNI和NLR可作为患者预后的独立预测因子。
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[1] WANG Y, XUE H, SUN M, et al. Prevention and control of obesity in China[J]. Lancet Glob Health, 2019, 7(9): e1166-e1167. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30276-1
[2] ANSARI S, HABOUBI H, HABOUBI N. Adult obesity complications: challenges and clinical impact[J]. Ther Adv Endocrinol Metab, 2020, 11: 2042018820934955. http://www.researchgate.net/publication/342359235_Adult_obesity_complications_challenges_and_clinical_impact
[3] SONG M, CHOI J Y, YANG J J, et al. Obesity at adolescence and gastric cancer risk[J]. Cancer Causes Control, 2015, 26(2): 247-256. doi: 10.1007/s10552-014-0506-z
[4] BHAT S, VARGHESE C, CARSON D A, et al. Gastric dysrhythmia in gastroesophageal reflux disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Esophagus, 2021, 18(3): 425-435. doi: 10.1007/s10388-021-00820-6
[5] RICHTER J E, RUBENSTEIN J H. Presentation and epidemiology of gastroesophageal reflux disease[J]. Gastroenterology, 2018, 154(2): 267-276. doi: 10.1053/j.gastro.2017.07.045
[6] 朱乾坤, 任海洋, 李小东, 等. 合并肥胖的胃食管反流病外科策略选择[J]. 世界华人消化杂志, 2020, 28(2): 43-49. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XXHB202002001.htm [7] 凯赛尔·艾则孜, 艾克拜尔·艾力, 克力木·阿不都热依木. 胃食管反流病与肥胖症及其并发症的相关性研究进展[J]. 中华胃食管反流病电子杂志, 2016, 3(4): 187-189. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SDFL201604013.htm [8] 买买提·依斯热依力, 艾克拜尔·艾力, 吾布力卡斯木·吾拉木, 等. 饮食诱导小鼠肥胖模型中胃食管黏膜的变化研究[J]. 中华胃食管反流病电子杂志, 2018, 5(1): 10-14. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SDFL201801003.htm [9] TOBEY N A, CARSON J L, ALKIEK R A, et al. Dilated intercellular spaces: a morphological feature of acid reflux: damaged human esophageal epithelium[J]. Gastroenterology, 1996, 111(5): 1200-1205. doi: 10.1053/gast.1996.v111.pm8898633
[10] BJÖRKMAN E V C, EDEBO A, OLTEAN M, et al. Esophageal barrier function and tight junction expression in healthy subjects and patients with gastroesophageal reflux disease: functionality of esophageal mucosa exposed to bile salt and trypsin in vitro[J]. Scand J Gastroenterol, 2013, 48(10): 1118-1126. doi: 10.3109/00365521.2013.828772
[11] 林燕芳, 柳刚, 王雯. 核因子E2相关因子2在胃食管反流病食管黏膜损伤中的作用[J]. 国际消化病杂志, 2018, 38(6): 370-373. doi: 10.3969/j.issn.1673-534X.2018.06.005 [12] HAASE C L, SCHNECKE V, ERIKSEN K T. BMI and risk of obesity-related outcomes in a large UK population-representative cohort: a CPRD/HES study[A]. 26th European Congress on Obesity, Glasgow, 2019[C]. Scotland: European Journal of Clinical Nutrition, 2019: 32.
[13] 马颖. 肥胖与高血压、高脂血症、高血糖的相关性探析[J]. 中国实用医药, 2013, 8(25): 240-241. doi: 10.3969/j.issn.1673-7555.2013.25.193 [14] TAYLOR R. Calorie restriction for long-term remission of type 2 diabetes[J]. Clin Med: Lond, 2019, 19(1): 37-42. http://www.onacademic.com/detail/journal_1000041716714299_8433.html
[15] THAISS C A, LEVY M, GROSHEVA I, et al. Hyperglycemia drives intestinal barrier dysfunction and risk for enteric infection[J]. Science, 2018, 359(6382): 1376-1383. doi: 10.1126/science.aar3318
[16] JESSURUN J. Helicobacter pylori: an evolutionary perspective[J]. Histopathology, 2021, 78(1): 39-47. doi: 10.1111/his.14245
[17] 谢勇, 吕农华, 陈江, 等. 幽门螺杆菌长期感染对胃粘膜的影响[J]. 中华消化内镜杂志, 2001, 18(4): 204-206. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2001.04.004 [18] 徐肇敏, 张志宏, 陈戴融, 等. 幽门螺杆菌破坏胃粘膜屏障的研究[J]. 中华内科杂志, 1995, 34(9): 603-605. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZHNK509.010.htm [19] SUKI M, LEIBOVICI WEISSMAN Y, BOLTIN D, et al. Helicobacter pylori infection is positively associated with an increased BMI, irrespective of socioeconomic status and other confounders: a cohort study[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2018, 30(2): 143-148. doi: 10.1097/MEG.0000000000001014
[20] XU X L, LI W D, QIN L, et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and obesity in Chinese adults: a systematic review with meta-analysis[J]. PLoS One, 2019, 14(9): e0221076. doi: 10.1371/journal.pone.0221076
[21] ZHANG Y, DU T T, CHEN X, et al. Association between Helicobacter pylori infection and overweight or obesity in a Chinese population[J]. J Infect Dev Ctries, 2015, 9(9): 945-953. doi: 10.3855/jidc.6035
[22] 万政策, 胡柳, 胡梅, 等. 体检人群幽门螺杆菌感染与超重、肥胖的相关性研究[J]. 中华健康管理学杂志, 2018, 12(4): 327-331. doi: 10.3760/cma.j.issn.1674-0815.2018.04.008 [23] 杨玉梅, 刘玉萍, 王林, 等. 成都地区居民幽门螺杆菌感染现状及危险因素分析[J]. 现代预防医学, 2020, 47(17): 3220-3224. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XDYF202017040.htm [24] WU Q Q, QIN K, WANG Y J. Central obesity is associated with Helicobacter pylori infection: a large-scale cross-sectional retrospective study in West China[J]. Int J Diabetes Dev Countr, 2020, 40(1): 52-60. doi: 10.1007/s13410-019-00765-8
[25] CHEN L W, KUO S F, CHEN C H, et al. A community-based study on the association between Helicobacter pylori Infection and obesity[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 10746. doi: 10.1038/s41598-018-28792-1
[26] 杨鑫. 肥胖对幽门螺杆菌感染后胃黏膜炎症与STAT3表达的影响[D]. 青岛: 青岛大学, 2020. [27] 张勍, 成祥军. 肠道微生物环境对大学生机体免疫及肥胖的影响[J]. 山东农业大学学报: 自然科学版, 2018, 49(1): 175-180. doi: 10.3969/j.issn.1000-2324.2018.01.036 [28] PARKS B W, NAM E, ORG E, et al. Genetic control of obesity and gut microbiota composition in response to high-fat, high-sucrose diet in mice[J]. Cell Metab, 2013, 17(1): 141-152. doi: 10.1016/j.cmet.2012.12.007
[29] HAMILTON M K, BOUDRY G, LEMAY D G, et al. Changes in intestinal barrier function and gut microbiota in high-fat diet-fed rats are dynamic and region dependent[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2015, 308(10): G840-G851. doi: 10.1152/ajpgi.00029.2015
[30] BRUN P, CASTAGLIUOLO I, LEO V D, et al. Increased intestinal permeability in obese mice: new evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2007, 292(2): G518-G525. doi: 10.1152/ajpgi.00024.2006
[31] 刘航, 赵庆杰, 徐伟. 信号转导及转录激活因子3抑制剂研究进展[J]. 药学实践杂志, 2021, 39(1): 4-8. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YXSJ202101003.htm [32] KANDA J Y, MATSUO K, SUZUKI T, et al. Association between obesity and the risk of malignant lymphoma in Japanese: a case-control study[J]. Int J Cancer, 2010, 126(10): 2416-2425. http://www.onacademic.com/detail/journal_1000033848152710_5504.html
[33] LI Q, ZHANG J, ZHOU Y N, et al. Obesity and gastric cancer[J]. Front Biosci Landmark Ed, 2012, 17: 2383-2390. doi: 10.2741/4059
[34] ARITA S, OGAWA T, MURAKAMI Y, et al. Dietary fat-accelerating leptin signaling promotes protumorigenic gastric environment in mice[J]. Nutrients, 2019, 11(9): 2127. doi: 10.3390/nu11092127
[35] TALLEY N J, HOWELL S, POULTON R. Obesity and chronic gastrointestinal tract symptoms in young adults: a birth cohort study[J]. Am J Gastroenterol, 2004, 99(9): 1807-1814. doi: 10.1111/j.1572-0241.2004.30388.x
[36] KRISTO I, PAIREDER M, JOMRICH G, et al. Silent gastroesophageal reflux disease in patients with morbid obesity prior to primary metabolic surgery[J]. Obes Surg, 2020, 30(12): 4885-4891. doi: 10.1007/s11695-020-04959-6
[37] 皮尔地瓦斯·麦麦提玉素甫, 艾克拜尔·艾力, 买买提·依斯热依力, 等. 腹腔镜胃底折叠术联合胃袖状切除术治疗肥胖合并胃食管反流病临床研究[J]. 中国实用外科杂志, 2020, 40(4): 437-440, 443. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGWK202004022.htm [38] FEAKINS R M. Obesity and metabolic syndrome: pathological effects on the gastrointestinal tract[J]. Histopathology, 2016, 68(5): 630-640. doi: 10.1111/his.12907
[39] LINDKVIST B, JOHANSEN D, STOCKS T, et al. Metabolic risk factors for esophageal squamous cell carcinoma and adenocarcinoma: a prospective study of 580, 000 subjects within the Me-Can project[J]. BMC Cancer, 2014, 14: 103. doi: 10.1186/1471-2407-14-103
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