Mechanism of Jianpi Huayu Decoction in improving blood hypercoagulability of patients with advanced gastric cancer
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摘要:目的 观察健脾化瘀方对Ⅲ~Ⅳ期胃癌血液高凝状态患者凝血指标、组织因子（TF）、炎症指标、血小板聚集试验的影响。方法 将50例患者随机分为试验组与对照组，每组25例。试验组接受健脾化瘀方联合肿瘤基础治疗，对照组仅接受肿瘤基础治疗，治疗时间（42±2）d。在入组第1天、第（21±2）天、第（42±2）天对受试者进行访视并统计分析结果。结果 ① 治疗2个周期后，试验组较对照组D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）降低，凝血酶时间（TT）延长，差异有统计学意义（P < 0.01）。②与治疗前比较，试验组治疗后组织因子（TF）下降，差异有统计学意义（P < 0.01）。③试验组白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）较对照组下降，差异有统计学意义（P < 0.01）。④ FIB与TF呈显著正相关（r=0.447，P < 0.01），治疗后的改变也呈显著正相关（r=0.434，P < 0.05）。⑤ FIB与IL-1β呈显著正相关（r=0.357，P < 0.05），治疗后的改变也呈显著正相关（r=0.555，P < 0.05）。结论 健脾化瘀方可能通过降低TF的表达和炎症因子IL-1β水平来达到改善晚期胃癌患者血液高凝状态的目的。Abstract:Objective To observe the effect of Jianpi Huayu Decoction on coagulation indexes, tissue factor (TF), inflammation indexes and platelet aggregation test in stages Ⅲ to Ⅳ gastric cancer patients with blood hypercoagulability.Methods Totally 50 patients were randomly divided into experimental group (n=25) and control group (n=25). The experimental group received Jianpi Huayu Decoction combined with basic treatment for tumor, while the control group only received basic treatment for tumor, and both groups were treated for (42±2) days. On the 1st day, the (21±2) day and (42±2) day, the subjects were interviewed and the results were statistically analyzed.Results ① After 2 cycles of treatment, the levels of D-Dimer (D-D) and fibrinogen (FIB) in the experimental group were significantly lower than those in the control group, while the thrombin time (TT) was significantly longer than that in the control group (P < 0.01). ② After treatment, tissue factor (TF) in the experimental group was significantly lower than that in the control group (P < 0.01). ③ Level of interleukin-1β (IL-1β) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in the experimental group were significantly lower than those in the control group (P < 0.01). ④ FIB was positively correlated with TF (r=0.447, P < 0.01), and the changes after treatment also showed a significant positive correlation between two indexes (r=0.434, P < 0.05). ⑤ There was a significant positive correlation between FIB and IL-1β (r=0.357, P < 0.05), and the changes after treatment also showed a significant positive correlation between two indexes (r=0.555, P < 0.05).Conclusion Jianpi Huayu Decoction can improve the blood hypercoagulability in patients with advanced gastric cancer by reducing the expressions of TF and IL-1β.
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研究[1-2]表明，恶性肿瘤患者血液高凝状态发生率约90.0%, 血栓栓塞发生率8.0%~19.0%, 在晚期胃癌中这2项数据分别为84.4%、13.0%[3]。静脉血栓栓塞(VTE)已成为造成肿瘤患者死亡的第2位原因[4-5]。肿瘤血液高凝状态的发生机制复杂，包括肿瘤相关慢性炎症的促凝作用[6-8], 组织因子(TF)本身及其所介导的促凝途径，血管内皮生长因子(VEGF)的促内皮细胞活化作用[9-10], 以及血小板增多及活化等，各途径之间还会相互刺激、相互促进，造成恶性循环。晚期胃癌(Ⅲ~Ⅳ期)血液高凝状态患者中“脾胃虚弱、气虚血瘀证”最为多见[11-14], 因此临床上常选用健脾益气、活血化瘀法进行治疗。健脾化瘀方是本院肿瘤内科常用验方，方中太子参、白术、淮山药、黄芪、茯苓、薏苡仁益气扶正，丹参、三棱、莪术、三七活血化瘀，可顾护脾胃之气，扶助正气，提高免疫，佐以活血化瘀、清热解毒之药，较单纯活血化瘀的疗效更佳。本研究探讨健脾化瘀方治疗Ⅲ~Ⅳ期胃癌合并血液高凝状态患者的有效性与安全性，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本试验获得南京中医药大学附属医院伦理委员会批准(批件号2020NL-087-03)，并在中国临床试验注册中心注册(注册号ChiCTR2000034942), 所有患者均签署知情同意书。根据以往试验并查阅文献，预估试验组有效率为66%, 对照组有效率为25%, 根据统计学要求，取单侧α=0.025, β=0.20, 设非劣效性界值δ=0.10, 试验组与对照组按1∶1分配，估算出每组病例数应为22例。2020年1月—2020年12月在南京中医药大学附属医院(江苏省中医院)肿瘤内科采用随机数字表法，并用区组随机的方法，将受试者按照1∶1的比例随机分组，共入组符合标准患者50例(试验组25例，对照组25例)。最终试验组脱落3例，对照组脱落1例，共完成患者46例(试验组22例，对照组24例)。2组患者入组时年龄(P=0.123)、性别(P=0.747)、病程分期(P=0.333)的差异均为统计学意义。
1.2 相关标准
1.2.1 胃癌的诊断与分期标准
① 胃癌诊断标准参照《中华人民共和国卫生行业标准》(WS16-2010)中“胃癌诊断标准”[15]。②胃癌分期标准参照2016年国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)TNM分期标准(第8版)[16]。
1.2.2 晚期胃癌血液高凝状态诊断标准
参照第7届全国血栓与止血学术会议所拟“前DIC(Pre-DIC)诊断参考标准”。满足以下2项或以上者，可诊断血液高凝: ① D-二聚体(D-D)>0.5 mg/L; ②纤维蛋白原(FIB)>4 g/L; ③活化部分凝血活酶时间(APTT)缩短>3 s; ④凝血酶时间(TT)缩短>3 s; ⑤血小板(PLT)>300×109/L。
1.2.3 中医证候诊断标准
参考中华人民共和国卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》，纳入晚期胃癌“血瘀证”合并“脾胃虚弱证”者。证候诊断标准分为主症、次症、舌脉，主症: ①倦怠乏力; ②大便溏稀; ③食欲减退; ④皮下瘀斑; 次症: ①肌体疼痛; ②肌肤甲错; ③四肢麻木; 舌脉: 舌边齿痕、舌质紫暗或有瘀斑、瘀点; 脉细涩、沉弦或细弱。具备主症2项(第1项必备)以及次症1项以上者，并结合舌苔、脉象可诊断“脾胃虚弱、气虚血瘀证”。
1.2.4 纳入标准
① 病理确诊为胃癌者; ②符合晚期胃癌诊断标准者，TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期; ③符合本研究所拟定的血液高凝状态诊断标准者; ④符合“血瘀证”合并“脾胃虚弱证”标准者; ⑤年龄18~80岁者; ⑥体力状况评分(KPS评分)≥60分者; ⑦预计生存期≥3个月者; ⑧入组前2周内未行止血、溶栓、抗凝、抗血小板、非甾体类抗炎药或中药活血化瘀治疗者; ⑨自愿接受本试验研究，并根据药品临床试验管理规范(GCP)要求签署知情同意书。
1.2.5 排除标准
① 消化道梗阻、空肠造口等不能口服药物的患者; ②有症状的脑转移或精神障碍患者; ③患有严重心血管疾病、慢性肝病、肾病、血液病的患者; ④有活动性出血或有出血倾向者; ⑤患有严重不可控制的医学疾病或急性感染的患者; ⑥实验室检查异常者，血常规中性粒细胞(ANC) < 2.0×109/L, 血红蛋白(Hb) < 90 g/L, PLT < 80×109/L; 肝功能总胆红素(TBil)>1.5倍正常上限，谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)>1.5倍正常上限; 肾功能内生肌酐清除率(CCr) < 50 mL/min, Cr>1.5倍正常上限; ⑦孕妇、哺乳期患者; ⑧药物滥用或临床、心理和社会特征干扰研究和知情同意的患者。
1.3 治疗方法
试验组与对照组患者均接受肿瘤基础治疗(正常化疗及对症支持治疗)，试验组患者治疗同时还口服健脾化瘀方(党参30 g, 黄芪15 g, 炒白术15 g, 薏苡仁30 g, 茯苓10 g, 半枝莲15 g, 重楼9 g, 三棱10 g, 莪术10 g, 丹参10 g, 三七10 g, 蛇舌草15 g, 菝葜15 g), 1剂/次, 2次/d, 口服21 d为1个周期，服用2个周期，共计(42±2) d。临床试验期间，除接受肿瘤基础治疗外，不得加用改善高凝状态和影响炎症反应的药物。
1.4 观测指标
2组病例均观察(42±2) d, 时间点为基线(第1天)、访视2[第(21±2)天]、访视3[第(42±2)天]，采集评价试验有效性的试验数据。部分指标因患者意愿而未完成检测或记录。主要观测指标: ①凝血指标，包括D-D、FIB、APTT、TT; ② TF。次要观测指标: ①炎症因子，包括白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α); ②血小板聚集试验。
1.5 组织因子及炎症因子检测
采用ELISA法检测血清中TF含量。选用人TF的ELISA试剂盒(货号JM-03291H1), 采用酶联免疫检测仪检测。方法为: ①配制标准品; ②在各孔中加入已稀释的样品; ③ 37 ℃反应90 min; ④加入TF抗体工作液至酶标板孔中, 37℃反应60 min; ⑤洗涤后将ABC工作液依次加至酶标板中，盖上封板膜，37 ℃反应30 min; ⑥洗涤后，加入TMB显色液, 37℃避光反应20 min后加入TMB终止液，酶标仪在450 nm处测定吸光度(OD)值。
采用CBA(Cytometric bead array)法检测血清中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α含量。选用试剂盒BDTM Cytometric bead array(CBA)Human Inflammatory Cytokine Kit (货号551811), 采用BD FACSCelestaTM流式细胞仪检测。方法为: ①制备标准品，将标准品小球转移到流式管中，稀释液重悬标准品，室温下平衡15 min。②混合细胞因子的捕获微球，将IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α捕获微球加入流式管中，充分涡旋混匀，室温避光孵育30 min。③样本检测，混匀捕获微球，加入标准品或待测样本及PE检测试剂。室温避光孵育4 h, 洗涤，上流式细胞仪检测。
1.6 统计学方法
采用SPSS 22.0软件、ELISA处理软件、Excel软件分析结果。资料中符合正态性分布的数据使用t检验，不符合正态性分布的数据使用秩和检验。数据相关性采取双变量相关分析，符合正态分布的数据选择Pearson相关分析，不服从正态分布的数据选择Spearman相关分析。所有统计结果均采取双侧检验, P≤0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者凝血指标比较
2组患者基线时D-D、FIB、APTT、TT差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后，与对照组比较，试验组访视3的D-D、FIB较低，TT延长，差异均有统计学意义(P < 0.01); 试验组访视3的D-D较同组基线降低，对照组访视2、访视3的D-D较同组基线上升，差异均有统计学意义(P < 0.01)。见表 1。
表 1 2组不同时点凝血指标比较(x±s)指标 时点 试验组例数 对照组例数 试验组 对照组 D-D/(mg/L) 基线 25 25 2.53±4.00 1.07±0.75 访视2 25 25 2.30±3.29 1.54±0.88## 访视3 22 24 1.37±1.30*## 1.91±1.16## FIB/(g/L) 基线 25 25 3.26±0.98 3.68±0.84 访视2 25 25 3.35±1.06 3.59±0.73 访视3 22 24 2.84±0.64** 3.48±0.73 APTT/s 基线 25 25 37.62±3.83 36.97±4.05 访视2 25 25 36.99±3.80 36.95±3.51 访视3 22 24 36.90±3.21 36.37±3.60 TT/s 基线 25 25 17.56±1.15 17.33±0.90 访视2 25 25 17.54±1.55 17.26±1.28 访视3 22 24 17.72±1.00** 17.02±1.43 D-D: D-二聚体; FIB: 纤维蛋白原; APTT: 活化部分凝血活酶时间; TT: 凝血酶时间。
与对照组比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与基线比较, ##P < 0.01。2.2 2组患者TF比较
2组基线时TF水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组TF水平较对照组低，但差异无统计学意义(P>0.05); 2组TF水平均较本组基线下降，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。见表 2。
表 2 2组TF表达比较(x±s)指标 时点 试验组例数 对照组例数 试验组 对照组 TF/(ng/L) 基线 25 25 145.08±45.93 158.41±55.39 访视2 25 25 136.58±52.12* 118.81±49.54* 访视3 22 24 101.22±59.66** 107.66±68.02** TF: 组织因子。与本组基线比较, *P < 0.05, **P < 0.01。 2.3 2组患者炎症因子比较
2组基线时IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平的差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，与对照组比较，试验组访视3的IL-1β、TNF-α降低，其中2组访视3的IL-1β差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组炎症因子比较(x±s)pg/mL 指标 时点 试验组例数 对照组例数 试验组 对照组 IL-1β 基线 24 24 14.88±21.04 10.33±13.41 访视2 16 20 9.30±8.30 14.63±26.57 访视3 13 16 3.54±4.14** 15.43±12.72# IL-6 基线 24 24 24.91±48.72 26.16±58.81 访视2 16 20 10.28±14.84 29.98±96.01 访视3 13 16 11.65±15.97 49.73±149.61 IL-8 基线 24 24 13.98±14.54 17.04±29.12 访视2 16 20 8.21±5.32 14.21±16.67 访视3 13 16 10.83±12.82 12.19±11.03 TNF-α 基线 24 24 6.53±6.85 4.02±3.10 访视2 16 20 6.13±6.90 6.42±8.30 访视3 13 16 2.57±3.04** 6.62±5.31 IL-1β: 白细胞介素-1β; IL-6: 白细胞介素-6; IL-8: 白细胞介素-8; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。
与对照组比较, **P < 0.01; 与基线比较, #P < 0.05。2.4 2组患者血小板聚集试验对比
治疗后，试验组访视3的血小板聚集性低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05); 试验组访视3的血小板聚集性较基线降低，对照组访视3的血小板聚集性较基线上升，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
表 4 2组血小板聚集试验比较(x±s)% 时点 试验组例数 对照组例数 试验组 对照组 基线 24 23 56.92±20.19 50.04±22.65 访视2 16 22 55.13±23.93 49.00±24.19 访视3 12 17 49.50±20.71 52.12±25.07 2.5 凝血指标与TF相关性分析
将2组基线的D-D、FIB与TF进行相关性分析，发现FIB与TF呈显著正相关(r=0.447, P=0.001)。见表 5。
表 5 D-D、FIB与TF的相关性分析(n=50)(x±s)凝血指标 凝血水平 TF/(ng/L) r P D-D/(mg/L)
FIB/(g/L)1.80±2.94
3.47±0.93151.75±50.80 0.194
0.4470.174
0.001D-D: D-二聚体; FIB: 纤维蛋白原; TF: 组织因子。 2.6 试验组治疗后FIB与TF水平变化的相关性分析
取试验组治疗后FIB与TF水平的变化进行相关性分析, FIB水平变化为(-0.20±0.77) mg/L(n=22), TF水平变化为(-39.46±39.85) ng/L(n=22), 结果显示FIB与TF治疗后的水平改变呈显著正相关(r=0.433, P < 0.05), 说明健脾化瘀方可能通过降低TF实现降低FIB的目的。
2.7 凝血指标与炎症因子的相关性分析
将2组基线的D-D、FIB与炎症因子进行相关性分析，发现FIB与IL-1β呈显著正相关(r=0.357, P=0.013), 见表 6。
表 6 D-D、FIB与IL-1β的相关性分析凝血指标 凝血水平 IL-1β/(pg/mL)(n=48) r P D-D/(mg/L)(n=50)
FIB/(g/L)(n=50)1.84±3.00
3.48±0.9312.60±17.61 -0.005
0.3570.973
0.013D-D: D-二聚体; FIB: 纤维蛋白原; IL-1β: 白细胞介素-1β。 2.8 试验组治疗后FIB与IL-1β水平变化的相关性分析
取试验组治疗后FIB与IL-1β指标的变化进行相关性分析, FIB水平变化为(-0.18±0.76) mg/L(n=13), IL-1β水平变化为(-9.45±20.91) ng/L(n=13), 结果显示FIB与IL-1β治疗后的水平改变呈正相关(r=0.555, P=0.049)。
2.9 安全性
试验组与对照组治疗后白细胞减少(P=0.655)、血红蛋白减少(P=0.250)、血小板减少(P=0.564)、转氨酶比升高(P=0.927)、肌酐升高(P=0.333)、恶心呕吐(P=0.686)、腹泻(P=0.255)等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 7。
表 7 2组治疗后安全性指标比较不良反应 组别 n 0 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 发生率/% 白细胞减少 试验组 22 16 4 2 0 0 27.27 对照组 24 16 4 4 0 0 33.33 血红蛋白减少 试验组 22 9 10 2 1 0 59.09 对照组 24 6 10 8 0 0 75.00 血小板减少 试验组 22 19 2 1 0 0 13.64 对照组 24 22 0 2 0 0 8.33 ALT/AST升高 试验组 22 20 2 0 0 0 9.09 对照组 24 22 0 2 0 0 8.33 肌酐升高 试验组 22 22 0 0 0 0 0 对照组 24 23 1 0 0 0 4.17 恶心呕吐 试验组 22 15 7 0 0 0 31.82 对照组 24 15 9 0 0 0 37.50 腹泻 试验组 22 19 3 0 0 0 15.79 对照组 24 23 1 0 0 0 4.17 ALT: 谷氨酸-丙酮酸转氨酶; AST: 天门冬氨酸转氨酶。 3. 讨论
目前国内外肿瘤治疗指南[17]均建议，对于不存在抗凝禁忌的肿瘤患者，应预防性抗凝治疗。然而，考虑到抗凝药物的使用禁忌(如胃黏膜、胃瘤体的出血风险高，抗凝药物与部分胃癌化疗药物同时使用存在禁忌)，预防性抗凝常难以有效实行，临床多于血栓出现后才干预。研究[18]显示中医药既可改善高凝状态，又不易引发不良事件，并具备多靶点、可长期服用等优势。
健脾化瘀方为本院肿瘤科根据晚期胃癌患者脾胃气虚为本、瘀毒互结为标的病机特点所拟定的经验方。前期研究[19-23]显示，健脾化瘀方可改善患者的生活质量，减轻化疗的毒副反应，抑制胃癌细胞增殖、侵袭、转移并诱导凋亡。现代药理研究[24-25]证实，方中丹参、三七粉、三棱、莪术可通过抗血小板聚集、抑制血小板活化、干预凝血级联反应等途径发挥抗血栓作用，党参、黄芪、白术、茯苓、薏苡仁可通过抑制促血管生成因子的表达而下调IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β等炎症因子分泌，抑制淋巴管和血管生成，调节肿瘤细胞炎性微环境[26-28]。
本研究发现，健脾化瘀方可以降低试验组患者的D-D、FIB水平，延长TT时间，直接改善患者的血液高凝状态; 同时，还可降低TF水平，TF可激活凝血因子，启动内、外源性凝血酶联，诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达[29-30], 是造成血液高凝状态的重要因子。健脾化瘀方还可降低IL-1β、TNF-α的水平。IL-1β可诱导内皮细胞表面的黏附分子表达，介导单核细胞与血小板相互黏附，介导中性粒细胞向血管内皮细胞迁移、黏附，促进血栓形成，并可抑制蛋白C和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的分泌，抑制纤溶，促进高凝[31-33]。TNF-α可通过激活单核细胞表达TF启动凝血机制，活化血小板，抑制内皮细胞表达抗凝调节蛋白，促进凝血形成血栓[34]。
本研究对凝血指标与TF、凝血指标与炎症因子进行了相关性分析，结果显示，凝血指标FIB与TF、IL-1β均呈显著正相关，其水平的下降亦呈正相关。分析原因为: ①健脾化瘀方具备改善血液高凝状态和慢性炎症的能力，可同时影响FIB、D-D、TT，降低炎症因子IL-1β、TNF-α的表达，证实本方具有综合抗凝治疗的潜力; ②凝血指标中的FIB水平与TF水平呈显著正相关，经健脾化瘀方治疗后，FIB与TF水平下降亦呈正相关，提示TF所介导的促凝途径可能造成FIB的增加，而致血液高凝，而健脾化瘀方可能通过降低TF的表达影响其所介导的促凝途径; ③凝血指标中的FIB水平与炎症因子IL-1β水平呈正相关，提示血液高凝状态与慢性炎症存在相关性，治疗后FIB与IL-1β水平的下降呈正相关，提示健脾化瘀方可能通过干预慢性炎症因子IL-1β而改善血液高凝状态; ④ FIB与TF、IL-1β均具有相关性，是诊断胃癌血液高凝状态和疗效评价的重要指标。
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表 1 2组不同时点凝血指标比较(x±s)
指标 时点 试验组例数 对照组例数 试验组 对照组 D-D/(mg/L) 基线 25 25 2.53±4.00 1.07±0.75 访视2 25 25 2.30±3.29 1.54±0.88## 访视3 22 24 1.37±1.30*## 1.91±1.16## FIB/(g/L) 基线 25 25 3.26±0.98 3.68±0.84 访视2 25 25 3.35±1.06 3.59±0.73 访视3 22 24 2.84±0.64** 3.48±0.73 APTT/s 基线 25 25 37.62±3.83 36.97±4.05 访视2 25 25 36.99±3.80 36.95±3.51 访视3 22 24 36.90±3.21 36.37±3.60 TT/s 基线 25 25 17.56±1.15 17.33±0.90 访视2 25 25 17.54±1.55 17.26±1.28 访视3 22 24 17.72±1.00** 17.02±1.43 D-D: D-二聚体; FIB: 纤维蛋白原; APTT: 活化部分凝血活酶时间; TT: 凝血酶时间。
与对照组比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与基线比较, ##P < 0.01。
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表 2 2组TF表达比较(x±s)
指标 时点 试验组例数 对照组例数 试验组 对照组 TF/(ng/L) 基线 25 25 145.08±45.93 158.41±55.39 访视2 25 25 136.58±52.12* 118.81±49.54* 访视3 22 24 101.22±59.66** 107.66±68.02** TF: 组织因子。与本组基线比较, *P < 0.05, **P < 0.01。
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表 3 2组炎症因子比较(x±s)
pg/mL 指标 时点 试验组例数 对照组例数 试验组 对照组 IL-1β 基线 24 24 14.88±21.04 10.33±13.41 访视2 16 20 9.30±8.30 14.63±26.57 访视3 13 16 3.54±4.14** 15.43±12.72# IL-6 基线 24 24 24.91±48.72 26.16±58.81 访视2 16 20 10.28±14.84 29.98±96.01 访视3 13 16 11.65±15.97 49.73±149.61 IL-8 基线 24 24 13.98±14.54 17.04±29.12 访视2 16 20 8.21±5.32 14.21±16.67 访视3 13 16 10.83±12.82 12.19±11.03 TNF-α 基线 24 24 6.53±6.85 4.02±3.10 访视2 16 20 6.13±6.90 6.42±8.30 访视3 13 16 2.57±3.04** 6.62±5.31 IL-1β: 白细胞介素-1β; IL-6: 白细胞介素-6; IL-8: 白细胞介素-8; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。
与对照组比较, **P < 0.01; 与基线比较, #P < 0.05。
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表 4 2组血小板聚集试验比较(x±s)
% 时点 试验组例数 对照组例数 试验组 对照组 基线 24 23 56.92±20.19 50.04±22.65 访视2 16 22 55.13±23.93 49.00±24.19 访视3 12 17 49.50±20.71 52.12±25.07
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表 5 D-D、FIB与TF的相关性分析(n=50)(x±s)
凝血指标 凝血水平 TF/(ng/L) r P D-D/(mg/L)
FIB/(g/L)1.80±2.94
3.47±0.93151.75±50.80 0.194
0.4470.174
0.001D-D: D-二聚体; FIB: 纤维蛋白原; TF: 组织因子。
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表 6 D-D、FIB与IL-1β的相关性分析
凝血指标 凝血水平 IL-1β/(pg/mL)(n=48) r P D-D/(mg/L)(n=50)
FIB/(g/L)(n=50)1.84±3.00
3.48±0.9312.60±17.61 -0.005
0.3570.973
0.013D-D: D-二聚体; FIB: 纤维蛋白原; IL-1β: 白细胞介素-1β。
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表 7 2组治疗后安全性指标比较
不良反应 组别 n 0 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 发生率/% 白细胞减少 试验组 22 16 4 2 0 0 27.27 对照组 24 16 4 4 0 0 33.33 血红蛋白减少 试验组 22 9 10 2 1 0 59.09 对照组 24 6 10 8 0 0 75.00 血小板减少 试验组 22 19 2 1 0 0 13.64 对照组 24 22 0 2 0 0 8.33 ALT/AST升高 试验组 22 20 2 0 0 0 9.09 对照组 24 22 0 2 0 0 8.33 肌酐升高 试验组 22 22 0 0 0 0 0 对照组 24 23 1 0 0 0 4.17 恶心呕吐 试验组 22 15 7 0 0 0 31.82 对照组 24 15 9 0 0 0 37.50 腹泻 试验组 22 19 3 0 0 0 15.79 对照组 24 23 1 0 0 0 4.17 ALT: 谷氨酸-丙酮酸转氨酶; AST: 天门冬氨酸转氨酶。
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[1] PALTA S, SAROA R, PALTA A. Overview of the coagulation system[J]. Indian J Anaesth, 2014, 58(5): 515-523. doi: 10.4103/0019-5049.144643
[2] REPETTO O, DE RE V. Coagulation and fibrinolysis in gastric cancer[J]. Ann N Y Acad Sci, 2017, 1404(1): 27-48. doi: 10.1111/nyas.13454
[3] 陈万青, 郑荣寿, 曾红梅, 等. 2011年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J]. 中国肿瘤, 2015, 24(1): 1-10. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZHLU201501001.htm [4] TORBICKI A, KONSTANTINIDES S, PERRIER A, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism(J(. European Heart Journal, 2008, 8(29): 2276-2315.
[5] GUO Q, JIN Z, YUAN Y, et al. New mechanisms of tumor-associated macrophages on promoting tumor progression: recent research advances and potential targets for tumor immunotherapy[J]. J Immunol Res, 2016, 2016: 9720912.
[6] YAMASHITA A, ZHAO Y, ZHAO S J, et al. Arterial (18)F-fluorodeoxyglucose uptake reflects balloon catheter-induced Thrombus formation and tissue factor expression via nuclear factor-κB in rabbit atherosclerotic lesions[J]. Circ J, 2013, 77(10): 2626-2635. doi: 10.1253/circj.CJ-12-1463
[7] BORST O, MÜNZER P, SCHMID E, et al. 1, 25(OH)2 vitamin D3-dependent inhibition of platelet Ca2+ signaling and Thrombus formation in klotho-deficient mice[J]. FASEB J, 2014, 28(5): 2108-2119. doi: 10.1096/fj.13-239277
[8] CATTANEO M. The platelet P2 receptors in inflammation[J]. Hamostaseologie, 2015, 35(3): 262-266. doi: 10.5482/HAMO-14-09-0044
[9] SARTORI M T, DELLA PUPPA A, BALLIN A, et al. Circulating microparticles of glial origin and tissue factor bearing in high-grade glioma: a potential prothrombotic role[J]. Thromb Haemost, 2013, 110(2): 378-385. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23803674/
[10] KHORANA A A, AHRENDT S A, RYAN C K, et al. Tissue factor expression, angiogenesis, and thrombosis in pancreatic cancer[J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(10): 2870-2875. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2351
[11] 卓正平. 益气健脾活血汤联合化疗对中晚期胃癌患者治疗效果和卡氏评分的影响[J]. 基层医学论坛, 2017, 21(2): 212-213. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YXLT201702063.htm [12] 步许海. 联用化疗与益气健脾活血汤对中晚期胃癌患者进行治疗的效果观察[J]. 当代医药论丛, 2016, 14(5): 16-17. doi: 10.3969/j.issn.2095-7629.2016.05.012 [13] 余美剑. 益气健脾活血汤联合化疗方案对中晚期胃癌患者的效果分析[J]. 光明中医, 2016, 31(24): 3646-3647. doi: 10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.050 [14] 张奕. 益气健脾活血汤联合化疗方案对中晚期胃癌患者的临床观察[J]. 湖北中医药大学学报, 2014, 16(6): 67-69. doi: 10.3969/j.issn.1008-987x.2014.06.22 [15] 中华人民共和国卫生部. 胃癌诊断标准WS316-2010[S]. 北京: 中国标准出版社, 2010: 1-10. [16] AMIN M B, EDGE S B, GREENE F L, et al. AJCC cancer staging manual[M]. 8th ed. Chigaco: Springer, 2017: 11-31.
[17] 马军, 吴一龙, 秦叔逵, 等. 中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版)[J]. 中国实用内科杂志, 2015, 35(11): 907-920. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYNK201511007.htm [18] 田虎, 田思胜. 恶性肿瘤血液高凝状态的中医药治疗[J]. 中医杂志, 2019, 60(7): 572-575. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZZYZ201907008.htm [19] 史茜. 健脾化瘀解毒方联合FOLFOX方案治疗晚期胃癌的临床研究[D]. 南京: 南京中医药大学, 2009. [20] 陶肖馨. 健脾化瘀方联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究[D]. 南京: 南京中医药大学, 2012. [21] 王瑞平, 徐佳丽, 薛刚, 等. 健脾化瘀方对胃癌细胞SGC-7901凋亡相关基因表达的影响[J]. 四川中医, 2014, 32(1): 73-76. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SCZY201401037.htm [22] 滕钰浩, 唐晓龙, 凌博凡, 等. 健脾化瘀方对胃癌MGC-803细胞侵袭转移相关基因表达的影响[J]. 时珍国医国药, 2015, 26(8): 1866-1868. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SZGY201508026.htm [23] 滕钰浩, 凌博凡, 朱云涛, 等. 健脾化瘀方对裸鼠RECK、STAT3等侵袭转移相关基因的影响[J]. 时珍国医国药, 2015, 26(11): 2622-2624. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SZGY201511021.htm [24] 霍苏, 崔鹤蓉, 田学浩, 等. 丹参抑制血小板聚集成分的构效关系及协同作用[J]. 西北药学杂志, 2021, 36(1): 95-100. [25] 周曙光, 韦洁, 廖欣, 等. 基于网络药理学探讨莪术抗血栓作用机制[J]. 中成药, 2020, 42(4): 1062-1065. doi: 10.3969/j.issn.1001-1528.2020.04.047 [26] 宋卓. 扶正解毒方对荷瘤小鼠肿瘤相关巨噬细胞介导下血管重塑的调控研究[D]. 北京: 中国中医科学院, 2016. [27] 贾程辉. 扶正解毒方对移植性前胃癌小鼠术后复发模型肿瘤相关巨噬细胞的调控作用研究[D]. 北京: 北京中医药大学, 2014. [28] 黎金华, 田菲, 邱崇笙, 等. 扶正散结方调控lewis肺癌小鼠TAMs免疫重塑作用的相关研究[J]. 中国中药杂志, 2015, 40(6): 1161-1165. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGZY201506033.htm [29] HISADA Y, MACKMAN N. Tissue factor and cancer: regulation, tumor growth, and metastasis[J]. Semin Thromb Hemostasis, 2019, 45(4): 385-395. doi: 10.1055/s-0039-1687894
[30] 刘浩. 结直肠癌中TF与VEGF的表达及相关性研究[D]. 南昌: 南昌大学, 2009. [31] 王学兰, 王红阳. 肺血栓栓塞患者血清中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、ET-1的表达及临床意义[J]. 河北联合大学学报: 医学版, 2014, 16(2): 154-156. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-MTYX201402008.htm [32] 李兴国. Racl、NF-κB、IL-1β在DVT形成中表达变化的研究[D]. 昆明: 昆明医科大学, 2012. [33] OLIVEIRA S H, CANETTI C, RIBEIRO R A, et al. Neutrophil migration induced by IL-1beta depends upon LTB4 released by macrophages and upon TNF-alpha and IL-1beta released by mast cells[J]. Inflammation, 2008, 31(1): 36-46. doi: 10.1007/s10753-007-9047-x
[34] SHIRINSKY I, POLOVNIKOVA O, KALINOVSKAYA N, et al. The effects of fenofibrate on inflammation and cardiovascular markers in patients with active rheumatoid arthritis: a pilot study[J]. Rheumatol Int, 2013, 33(12): 3045-3048. doi: 10.1007/s00296-012-2613-z
-
期刊类型引用(6)
1. 吴丹. 健脾化瘀汤联合化疗对胃癌患者免疫功能及肿瘤标志物水平的影响. 光明中医. 2024(06): 1172-1174 . 
百度学术
2. 毕俊芳，王永欣. 补阳还五汤联合艾灸治疗晚期胃癌血液高凝状态. 河北中医药学报. 2024(03): 12-16 . 百度学术
3. 池玉莹，季元，陈明显. 陈明显运用“补脾胃、化瘀毒、清癌毒”治疗胃癌经验. 浙江中医药大学学报. 2024(07): 818-822 . 百度学术
4. 刘咏菲，刘小外，任婉，赵俊菲，刘松江. “通法”在胃癌中的应用. 河南中医. 2023(03): 358-360 . 百度学术
5. 刘颖，韩坤余，何宛霖，赵常国，冯妮. 中药干预恶性肿瘤患者高凝状态方药规律研究. 中国民族民间医药. 2023(16): 89-93 . 百度学术
6. 赵若含，李慧杰，李秀荣. 基于“阳化气，阴成形”理论探讨晚期胃癌的中医辨治. 中国中西医结合消化杂志. 2022(08): 595-597+607 . 百度学术
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