Relationship between expression of immune inflammationindicators and abnormal glucose as well as lipid metabolism in patients with recurrent schizophrenia
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摘要:目的 探讨复发精神分裂症患者中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、红细胞分布宽度（RDW）及抗核抗体（ANA）等免疫炎症指标表达情况及其与糖脂代谢异常的关系。方法 选取复发精神分裂症患者70例纳入病例组，并选取同期健康体检者48例纳入对照组，比较2组NLR、RDW、hs-CRP、Hcy及ANA表达情况。从病例组中选取经一线第2代抗精神病药物连续规范治疗达1个月的33例患者，比较其治疗前后NLR、RDW、hs-CRP、Hcy表达情况。采用单因素及多因素二元Logistic回归分析探讨NLR、RDW、hs-CRP、Hcy与病例组患者伴发糖脂代谢异常的关系。结果 病例组入院时NLR、RDW、hs-CRP、Hcy表达水平高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），2组ANA表达情况差异无统计学意义（P>0.05）；经一线第2代抗精神病药物连续规范治疗1个月后，33例患者的NLR低于入院时，差异有统计学意义（P < 0.05），但RDW、hs-CRP、Hcy水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；Logistic回归分析显示，NLR、年龄与复发精神分裂症患者伴发血糖代谢异常风险显著相关（OR=1.799、1.063，P < 0.05），hs-CRP、年龄与复发精神分裂症患者伴发血脂代谢异常风险显著相关（OR=1.273、1.031，P < 0.05）。结论 Hcy、hs-CRP、NLR、RDW可能在复发精神分裂症发病机制中发挥着重要作用，NLR、hs-CRP可能与复发精神分裂症患者伴发糖脂代谢异常有关。Abstract:Objective To investigate the expressions of immune inflammation indicators, such as the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), homocysteine (Hcy), red blood cell distribution width (RDW) and antinuclear antibody (ANA) in patients with recurrent schizophrenia, and their relationships with abnormal glucose and lipid metabolism.Methods A total of 70 patients with recurrent schizophrenia were selected as case group, and 48 healthy subjects were selected as control group. The expressions of NLR, RDW, hs-CRP, Hcy and ANA were compared in two groups. A total of 33 patients who were treated with first-line second generation antipsychotics for 1 month were selected from the case group, and the expressions of NLR, RDW, hs-CRP and Hcy before and after treatment were compared. The univariate and multivariate binary Logistic regression analysis were used to analyze the relationships between the immune inflammatory indicators such as NLR, RDW, hs-CRP, Hcy and the abnormal glucose as well as lipid metabolism in patients in the case group.Results The NLR, RDW, hs-CRP and Hcy in the case group were significantly higher than those in the control group at admission(P < 0.05). There was no difference in ANA between two groups (P>0.05).The NLR levels of 33 patients who received first-line second-generation antipsychotic treatment for 1 month were lower than those at admission (P < 0.05). There were no differences in RDW, hs-CRP and Hcy levels before and after treatment (P>0.05). Logistic regression analysis showed that NLR and age were significantly correlated with abnormal fasting glucose metabolism in patients with recurrence of schizophrenia (OR=1.799, 1.063, respectively, P < 0.05), hs-CRP and age were correlated with abnormal lipid metabolism in patients with recurrent schizophrenia (OR=1.273, 1.031, respectively, P < 0.05).Conclusion Hcy, hs-CRP, NLR and RDW may play important roles in the pathogenesis of recurrent schizophrenia. The NLR and hs-CRP levels may be related to abnormal glucose and lipid metabolism in patients with recurrent schizophrenia.
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Keywords:
- schizophrenia /
- relapse /
- immune inflammation indicators /
- glucose metabolism /
- lipid metabolism /
- blood routine
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精神分裂症(SZ)是影响感知觉、情感与行为的重性精神障碍疾病，复发率高，发病机制及复发机制均较复杂。相关研究[1]表明, SZ患者出院1年后复发率可高达35.9%。SZ患者也存在着代谢综合征及过早死亡风险，这可能与心血管疾病共病有关[2], 患有代谢综合征的SZ患者更可能伴随药物依从性较低的情况，复发风险增大[3]。SZ患者炎症和免疫系统存在慢性、低程度激活[4], 此外自身免疫疾病是精神病的风险因素，自身免疫性抗体可能与SZ相关[5]。非特异性炎症标志物超敏C反应蛋白(hs-CRP)在SZ患者中呈升高趋势[6], 同型半胱氨酸(Hcy)可通过刺激血管内皮细胞炎性反应而参与SZ的发生与发展[7]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、红细胞分布宽度(RDW)与各种炎症状态的相关性已被证实[8], 但关于NLR、RDW与复发SZ患者伴发糖脂代谢异常相关性的研究甚少。本研究观察了复发SZ患者免疫炎症指标hs-CRP、Hcy、NLR、RDW及抗核抗体(ANA)表达水平，并探讨其与患者伴发糖脂代谢异常的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取北京回龙观医院2019年6—12月收治的复发SZ患者70例纳入病例组。纳入标准: ①符合《国际疾病分类》(第10版)(ICD-10)精神与行为障碍中的SZ诊断标准[9], SZ发作次数≥1次者; ②入院前≥2周停药或未规律服用抗精神病药物者。排除标准: ①合并其他精神、神经、心脑血管、血液及免疫系统疾病者; ②妊娠期或哺乳期妇女; ③近2周内服用抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂者。另选取同期健康体检者48例纳入对照组，个人及家族成员均无精神病遗传史。本研究获得本院伦理委员会审核批准，并取得受试者的知情同意。
1.2 方法
1.2.1 人口学资料收集
收集所有受试者的人口学资料，包括年龄、性别、疾病分型[8]、病程、家族史等。
1.2.2 血常规指标检测
采集所有受试者的空腹外周血，采用Sysmex XN1000型全自动血细胞分析仪及配套试剂检测中性粒细胞和淋巴细胞、RDW, 并计算NLR。
1.2.3 hs-CRP、Hcy水平检测
以迈瑞BS-800全自动生化分析仪采用胶乳增强免疫比浊法检测hs-CRP, 采用酶循环法检测Hcy, 试剂盒分别购自柏定生物工程有限公司和利德曼生化股份有限公司。
1.2.4 血糖、血脂指标检测
以迈瑞BS-800全自动生化分析仪检测空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。
1.2.5 ANA检测
采用间接免疫荧光法(IIF)于荧光显微镜下观察结果，滴度为刚好能观察到特异性荧光时标本的最高稀释倍数，阳性为抗体滴度≥1∶ 10。ANA试剂盒购自德国欧蒙公司。
1.2.6 糖脂代谢异常判定
参照《中国成人血脂异常防治指南(2016修定版)》, TC≥6.2 mmol/L、TG≥2.3 mmol/L、HDL-C＜1.0 mmol/L、LDL-C≥4.1 mmol/L 4个指标中任意1个出现异常判定为血脂代谢异常; 参照《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》, FBG(≥7.0 mmol/L判定为血糖代谢异常。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0统计学软件分析数据，对计量资料进行正态性和方差齐性检验，符合正态分布者以(x±s)表示，比较行t检验或t′检验，非正态分布者以[M(P25, P75)]表示，行Mann-Whitney U检验，计数资料以[n(%)]表示，比较行χ2检验，选取有统计学意义的指标进行单因素及多因素二元Logistic回归分析, P＜0.05为差异有统计意义。
2. 结果
2.1 病例组与对照组人口学资料及实验室指标比较
病例组入院时NLR、RDW、hs-CRP、Hcy水平均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 2组ANA阳性率、性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2组人口学资料与实验室指标结果比较(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]指标 病例组(n=70) 对照组(n=48) t/χ2/Z P 年龄/岁 41.73±18.69 42.40±11.09 -0.243 0.809 性别 男 32(45.71) 19(39.58) 0.436 0.509 女 38(54.29) 29(60.42) 病程/年 10.00(3.00, 27.25) — — — 阳性家族史 有 21(30.00) — — — 无 49(70.00) — 分型 偏执型 35(50.00) — — — 未分化型 35(50.00) — ANA阳性 6(8.57) 1(2.08) — 0.238 NLR 2.73(2.04, 3.97) 1.70(1.32, 2.14) -5.309 ＜0.001 RDW/% 12.75(12.48, 13.23) 12.40(12.10, 12.90) -3.111 0.002 hs-CRP/(mg/L) 1.29(0.82, 2.53) 0.66(0.41, 1.17) -4.394 ＜0.001 Hcy/(μmol/L) 16.35(13.00, 24.78) 12.00(10.70, 13.88) -5.432 ＜0.001 ANA: 抗核抗体; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; Hcy: 同型半胱氨酸。 2.2 复发SZ患者治疗前后免疫炎症指标比较
从病例组中选取经一线第2代抗精神病药物连续规范治疗达1个月的33例患者作为观察对象。治疗后，患者NLR低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05); 患者治疗前后的RDW、hs-CRP、Hcy比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 复发SZ患者治疗前后免疫炎症指标比较[M(P25, P75)]时点 NLR RDW/% hs-CRP/(mg/L) Hcy/(μmol/L) 治疗前(n=33) 3.51(2.29, 4.10) 12.80(12.60, 13.35) 1.28(0.81, 2.16) 21.10(14.40, 35.55) 治疗后(n=33) 1.78(1.40, 2.39)* 12.70(12.10, 13.45) 1.40(0.85, 2.15) 18.50(13.00, 32.55) NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; Hcy: 同型半胱氨酸。
与治疗前比较, * P＜0.05。2.3 病例组与对照组糖脂指标水平及糖脂代谢异常率比较
病例组TG、LDL-C、FBG水平高于对照组, HDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 病例组TC水平高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 病例组与对照组糖脂指标水平比较[M(P25, P75)]mmol/L 组别 TG LDL-C HDL-C TC FBG 对照组(n=48) 0.98(0.62, 1.29) 2.37(1.94, 2.73) 1.50(1.32, 1.63) 4.28(3.86, 4.78) 5.40(5.00, 5.70) 病例组(n=70) 1.20(0.93, 1.94)* 2.61(2.14, 3.15)* 1.34(1.12, 1.67)* 4.39(3.87, 4.99) 6.10(5.20, 7.75)* TG: 甘油三酯; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; TC: 总胆固醇; FBG: 空腹血糖。
与对照组比较, * P＜0.05。病例组血脂代谢异常率为30.00%(21/70), 高于对照组的6.25%(3/48), 差异有统计学意义(P＜0.05); 病例组血糖代谢异常率为28.57%(20/70), 高于对照组的4.17%(2/48), 差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.4 复发SZ患者伴发血糖代谢异常的影响因素分析
将复发SZ患者是否伴发血糖代谢异常作为因变量，将性别、年龄、病程及NLR、hs-CRP、RDW、Hcy作为自变量纳入二元Logistics回归模型进行单因素及多因素分析。分析结果显示, NLR、年龄与复发SZ患者伴发血糖代谢异常风险显著相关(OR=1.799、1.063, P＜0.05)。见表 4。
表 4 复发SZ患者伴发血糖代谢异常的影响因素分析变量 单因素分析 多因素分析 OR 95%CI P OR 95%CI P 性别 0.786 0.278~2.221 0.649 — — — 年龄 1.063 1.028~1.100 ＜0.001 1.063 1.009~1.120 0.022 病程 1.072 1.028~1.119 0.001 1.002 0.941~1.066 0.955 NLR 1.765 1.163~2.680 0.008 1.799 1.065~3.038 0.028 hs-CRP 1.109 0.917~1.341 0.287 — — — RDW 0.862 0.463~1.607 0.641 — — — Hcy 0.960 0.915~1.007 0.093 — — — NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; RDW: 红细胞分布宽度; Hcy: 同型半胱氨酸。 2.5 复发SZ患者伴发血脂代谢异常的影响因素分析
将复发SZ患者是否伴发血脂代谢异常作为因变量，将性别、年龄、病程及NLR、hs-CRP、RDW、Hcy作为自变量纳入二元logistics回归模型进行单因素及多因素分析。分析结果显示, hs-CRP、年龄与复发SZ患者伴发血脂异常风险显著相关(OR=1.273、1.031, P＜0.05)。见表 5。
表 5 复发SZ患者伴发血脂代谢异常的影响因素分析变量 单因素分析 多因素分析 OR 95%CI P OR 95%CI P 性别 0.682 0.244~1.903 0.465 — — — 病程 1.032 0.994~1.071 0.099 — — — 年龄 1.032 1.003~1.062 0.031 1.031 1.001~1.062 0.041 hs-CRP 1.279 1.036~1.579 0.022 1.273 1.029~1.576 0.026 NLR 0.988 0.694~1.407 0.949 — — — RDW 0.990 0.550~1.782 0.974 — — — Hcy 0.994 0.964~1.024 0.681 — — — hs-CRP: 超敏C反应蛋白; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; RDW: 红细胞分布宽度; Hcy: 同型半胱氨酸。 3. 讨论
流行病学研究[10]提示，各种感染源是SZ的危险因素。ORSOLINI L等[6]发现, SZ患者外周血hs-CRP水平较高，表明hs-CRP是一种可用于辅助诊断SZ及评估SZ严重程度的生物标志物。LIU Y等[11]报道, 52例首次诊断为SZ患者的外周血Hcy水平高出41例健康人员25%; YVKSEL R N等[12]报道, 52例SZ患者空腹外周血NLR高于53例健康对照者; WYSOKINSKI A等[13]研究显示, SZ患者外周血RDW增高，且患有情感障碍的SZ患者RDW水平及异常比例更高，提示RDW可用于评估SZ的严重程度。本研究结果显示，复发SZ患者的免疫炎症指标hs-CRP、Hcy、NLR、RDW水平均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。hs-CRP由肝细胞产生，高水平C反应蛋白(CRP)可能会增强血脑屏障旁细胞通透性，一旦进入中枢神经系统内，可诱发神经炎症。白细胞介素-6 (IL-6)可调节CRP, 所以CRP可作为IL-6的替代物在SZ患者中升高[14]。相关研究[15]通过孟德尔随机分析得出，血浆总Hcy水平升高与SZ存在因果关系，与血浆总Hcy水平相关的共同多基因变异可增高SZ致病风险。NLR升高与细胞因子和CRP的升高有关, NLR是SZ免疫紊乱的标志物, NLR在慢性SZ患者和首发SZ患者中均升高[16], 且复发期水平较缓解期升高[17]。RDW在复发SZ中的作用目前鲜有报道，其潜在临床价值尚未阐明。ANA是识别核内大分子及其复合物的自身抗体，主要用于评估风湿性疾病，本研究将复发SZ患者的阳性判读标准设置为1∶ 10, 低于临床判读标准1∶ 100, 可更敏感地发现复发SZ患者自身免疫是否存在异常，病例组ANA检测阳性率为8.57%, 与对照组比较无显著差异。ENDRES D等[18]认为, ANA还可特异性地诊断SZ, 与系统性红斑狼疮患者相比，系统性红斑狼疮合并SZ患者的ANA阳性率更高。本研究的ANA阳性率与相关研究[19-20]报道结果相近，但低于EZEOKE A等[21]报道的22.2%, 这可能是因为EZEOKE A等纳入的患者服用了可诱发ANA的氯丙嗪药物，而本研究病例组患者存在不规律用药或停止用药的情况，故ANA阳性率较低。
接受规范化治疗达1个月后，复发SZ患者NLR较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.05), 表明外周炎症状态缓解，证实了SZ的炎症假说，但患者治疗后RDW、hs-CRP和Hcy与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05), 考虑可能与抗精神病药物的种类及服用时间有关。相关研究[22-23]表明, SZ患者经利培酮治疗CRP无显著变化，而氯氮平治疗组血清hs-CRP水平高于利培酮治疗组和首次发病组。范北方等[24]指出，经利培酮和帕利培酮治疗后患者Hcy水平均升高。但刁俊荣等[25]研究显示，经利培酮治疗3个月后患者Hcy水平低于治疗前。
服用抗精神病药物是SZ患者发生代谢综合征的主要危险因素，特别是第2代抗精神病药，其可影响患者的糖脂代谢[3]。本研究显示，停药或不规律用药的复发SZ患者FBG及血脂指标TG、LDL-C水平高于对照组, HDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 此外病例组TC水平高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。本研究还发现，年龄、hs-CRP与复发SZ患者伴发血脂代谢异常风险相关，与相关研究[26-27]结果相似。复发SZ患者伴发血糖代谢异常与年龄、NLR相关，这是由于高血糖会促进淋巴细胞的凋亡而抑制粒细胞的凋亡[28]。但YVKSEL R N等[12]认为, SZ患者外周血NLR与代谢指标无线性相关关系，即SZ患者NLR与代谢无关。
综上所述，复发SZ患者的hs-CRP、Hcy、NLR、RDW水平较高，治疗后NLR水平较治疗前显著下降，且NLR、hs-CRP可能与复发SZ患者伴发糖脂代谢异常风险相关。但本研究纳入样本量较小，可能影响结果的代表性，且本研究未对相关机制进行探讨，故后续还需进一步深入研究加以证实。
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表 1 2组人口学资料与实验室指标结果比较(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]
指标 病例组(n=70) 对照组(n=48) t/χ2/Z P 年龄/岁 41.73±18.69 42.40±11.09 -0.243 0.809 性别 男 32(45.71) 19(39.58) 0.436 0.509 女 38(54.29) 29(60.42) 病程/年 10.00(3.00, 27.25) — — — 阳性家族史 有 21(30.00) — — — 无 49(70.00) — 分型 偏执型 35(50.00) — — — 未分化型 35(50.00) — ANA阳性 6(8.57) 1(2.08) — 0.238 NLR 2.73(2.04, 3.97) 1.70(1.32, 2.14) -5.309 ＜0.001 RDW/% 12.75(12.48, 13.23) 12.40(12.10, 12.90) -3.111 0.002 hs-CRP/(mg/L) 1.29(0.82, 2.53) 0.66(0.41, 1.17) -4.394 ＜0.001 Hcy/(μmol/L) 16.35(13.00, 24.78) 12.00(10.70, 13.88) -5.432 ＜0.001 ANA: 抗核抗体; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; Hcy: 同型半胱氨酸。 
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表 2 复发SZ患者治疗前后免疫炎症指标比较[M(P25, P75)]
时点 NLR RDW/% hs-CRP/(mg/L) Hcy/(μmol/L) 治疗前(n=33) 3.51(2.29, 4.10) 12.80(12.60, 13.35) 1.28(0.81, 2.16) 21.10(14.40, 35.55) 治疗后(n=33) 1.78(1.40, 2.39)* 12.70(12.10, 13.45) 1.40(0.85, 2.15) 18.50(13.00, 32.55) NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; Hcy: 同型半胱氨酸。
与治疗前比较, * P＜0.05。
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表 3 病例组与对照组糖脂指标水平比较[M(P25, P75)]
mmol/L 组别 TG LDL-C HDL-C TC FBG 对照组(n=48) 0.98(0.62, 1.29) 2.37(1.94, 2.73) 1.50(1.32, 1.63) 4.28(3.86, 4.78) 5.40(5.00, 5.70) 病例组(n=70) 1.20(0.93, 1.94)* 2.61(2.14, 3.15)* 1.34(1.12, 1.67)* 4.39(3.87, 4.99) 6.10(5.20, 7.75)* TG: 甘油三酯; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; TC: 总胆固醇; FBG: 空腹血糖。
与对照组比较, * P＜0.05。
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表 4 复发SZ患者伴发血糖代谢异常的影响因素分析
变量 单因素分析 多因素分析 OR 95%CI P OR 95%CI P 性别 0.786 0.278~2.221 0.649 — — — 年龄 1.063 1.028~1.100 ＜0.001 1.063 1.009~1.120 0.022 病程 1.072 1.028~1.119 0.001 1.002 0.941~1.066 0.955 NLR 1.765 1.163~2.680 0.008 1.799 1.065~3.038 0.028 hs-CRP 1.109 0.917~1.341 0.287 — — — RDW 0.862 0.463~1.607 0.641 — — — Hcy 0.960 0.915~1.007 0.093 — — — NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; RDW: 红细胞分布宽度; Hcy: 同型半胱氨酸。
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表 5 复发SZ患者伴发血脂代谢异常的影响因素分析
变量 单因素分析 多因素分析 OR 95%CI P OR 95%CI P 性别 0.682 0.244~1.903 0.465 — — — 病程 1.032 0.994~1.071 0.099 — — — 年龄 1.032 1.003~1.062 0.031 1.031 1.001~1.062 0.041 hs-CRP 1.279 1.036~1.579 0.022 1.273 1.029~1.576 0.026 NLR 0.988 0.694~1.407 0.949 — — — RDW 0.990 0.550~1.782 0.974 — — — Hcy 0.994 0.964~1.024 0.681 — — — hs-CRP: 超敏C反应蛋白; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; RDW: 红细胞分布宽度; Hcy: 同型半胱氨酸。
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