Predictive value of dynamic monitoring of serum related indexes for pulmonary infection after severe craniocerebral injury
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摘要:目的 分析动态监测重型颅脑损伤术后患者血清降钙素原（PCT）、可溶性髓样细胞表达的激发受体-1（sTREM-1）及C反应蛋白与白蛋白比值（CRP/ALB）的变化对肺部感染的早期预测价值。方法 选取手术治疗的196例重型颅脑损伤患者，监测并记录术后1、3、5 d的血清PCT、CRP、ALB、sTREM-1及CRP/ALB水平，记录患者术后肺部感染情况。分析重型颅脑损伤术后肺部感染的危险因素，通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析相关指标对肺部感染的早期预测价值。结果 重型颅脑损伤术后发生肺部感染者76例（38.78%），感染发生时间为术后6~13 d，中位数为7 d。无肺部感染组术后3、5 d血清PCT、sTREM-1及CRP/ALB低于肺部感染组，差异有统计学意义（P < 0.05）；肺部感染组术后5 d血清ALB低于无肺部感染组，差异有统计学意义（P < 0.05）。机械通气时间、术后格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、术后急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）以及术后5 d血清PCT、sTREM-1及CRP/ALB是术后肺部感染的独立危险因素（P < 0.05）。ROC曲线显示，单独检测时，术后5 d血清CRP/ALB预测肺部感染的曲线下面积（AUC）值、约登指数、特异度最高，sTREM-1预测的敏感度最高；联合检测的AUC、约登指数、灵敏度、特异度均高于单独检测。肺部感染诊断时临床肺部感染评分（CPIS）、全身炎症反应综合征修正（ASS）评分均与术后5 d PCT、sTREM-1、CRP/ALB水平呈显著正相关（P < 0.05）。结论 术后5 d血清PCT、sTREM-1及CRP/ALB水平均可作为重型颅脑损伤术后肺部感染早期预测的有效依据，而联合检测的预测价值更高，更有利于早期对肺部感染程度及病情进展的评估。
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关键词:
- 重型颅脑损伤 /
- 肺部感染 /
- 降钙素原 /
- C反应蛋白 /
- 可溶性髓样细胞表达的激发受体-1
Abstract:Objective To analyze the value of dynamic monitoring of serum procalcitonin (PCT), soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) and ratio of C-reaction protein to albumin (CRP/ALB) changes in early predicting pulmonary infection after severe craniocerebral injury.Methods A total of 196 patients with severe craniocerebral injury treated by surgery were selected, the serum PCT, CRP, ALB, sTREM-1 and CRP/ALB levels at 1 day, 3 and 5 days after operation were monitored and recorded, and the postoperative pulmonary infection conditions were recorded as well. Risk factors for pulmonary infection after severe craniocerebral injury were analyzed. The receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to analyze the early predictive value of related indicators for pulmonary infection.Results There were 76 cases (38.78%) with pulmonary infection after operation for severe craniocerebral injury, and the infection occurred at 6 to 13 days after operation with a median of 7 days. The levels of serum PCT, sTREM-1 and CRP/ALB in the non-pulmonary infection group were significantly lower than those in the pulmonary infection group at 3 and 5 days after operation (P < 0.05). The serum ALB in the pulmonary infection group was significantly lower than that in the non-pulmonary infection group at 5 days after operation (P < 0.05). The time of mechanical ventilation, postoperative Glasgow Coma Scale (GCS) score, postoperative Acute Physiology and Chronic Health Score Ⅱ (APACHE Ⅱ) and serum PCT, sTREM-1 and CRP/ALB at 5 days after operation were the independent risk factors for postoperative pulmonary infection (P < 0.05). ROC curve showed that area under curve (AUC), Youden index and specificity of single detection of serum CRP/ALB were the highest in predicting pulmonary infection at 5 days after operation, and the sTREM-1 was the most sensitive. The Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) and modified Systemic Inflammatory Response Syndrome Score (ASS) were positively correlated with the levels of PCT, sTREM-1 and CRP/ALB at 5 days after operation (P < 0.05).Conclusion The serum PCT, sTREM-1 and CRP/ALB levels at 5 days after operation can be used as the effective evidences for early prediction of pulmonary infection after severe craniocerebral injury, and the combined detection is more valuable and conducive to the early assessment of the degree of pulmonary infection and the progress of the disease. -
呼吸道感染是儿童尤其是学龄前儿童(< 7岁)最常见的疾病之一，包括上呼吸道和下呼吸道感染，其中反复下呼吸道感染如肺炎是5岁以下儿童死亡的主要感染性疾病[1]。据流行病学调查[2]数据显示，中国学龄前儿童社区获得性肺炎的发病率约为0.22人次/年，尽管抗生素的应用大大降低了中国学龄前儿童社区获得性肺炎的病死率，但总体病死率仍维持在0.05%~1.50%。因此，积极探寻导致学龄前儿童反复呼吸道感染的潜在主要危险因素，指导临床早期干预是改善患儿生存预后的重要途径，具有十分重要的临床和社会意义。研究[3]认为，外界环境改变和机体防御系统减弱易导致反复呼吸道感染。流行病学危险因素如父母吸烟、儿童哮喘史被认为与反复呼吸道感染密切相关，但尚未达成共识[4]。由于反复呼吸道感染的发病机制复杂，任何单一因素不能对反复呼吸道感染起主导作用。目前，中国尚缺乏关于学龄前儿童反复呼吸道感染的大样本流行病学调查数据。本研究分析学龄前儿童反复呼吸道感染的主要危险因素，并建立定量列线图预测模型指导临床干预，先报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
采用横断面调查、分层整群随机抽样方法选择2018年10月—2020年10月3所幼儿园2 208例学龄前儿童作为研究对象。该研究遵循赫尔辛基宣言，获得父母知情同意权，经本院伦理委员会批准。幼儿园儿童年龄3~7岁，排除先天性疾病、气道畸形、慢性呼吸道疾病及中途转学患儿。采用结构式电子问卷对患者进行调查，由幼儿园教师填写完成，遵循儿童实际情况，填写者经培训完全熟悉各项调查内容，保证问卷回收率100%。调查问卷由专家组多次论证，经小样本抽样证实信度和效度均大于90%。
1.2 研究方法
根据反复呼吸道感染、上呼吸道感染和下呼吸道感染定义，对患儿情况进行诊断。采用单因素和多因素Logistic回归分析筛选主要危险因素，并建立列线图预测模型，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析列线图的诊断效能。
调查数据包括儿童性别、年龄、城市/农村、体质量指数(BMI)、出生体质量、母乳喂养时间、哮喘史、过敏史、睡觉时是否打鼾、初次使用抗生素年龄、父母BMI、妊娠期体质量增加值、父母教育水平、家庭经济水平、母亲妊娠期糖尿病史、妊娠期高血压史、孕前和孕期吸烟史、剖宫产史和父亲吸烟史，其中哮喘由医生报告诊断，患儿有食物、药物、灰尘、化学品等过敏史。
反复下呼吸道感染主要包括肺炎和急性支气管炎，上呼吸道感染主要包括普通感冒、扁桃体炎、鼻窦炎和中耳炎。根据反复呼吸道感染定义[5], 患儿诊断为反复呼吸道感染至少满足以下条件之一: ①每年至少6次上呼吸道或下呼吸道感染发作; ②每年10月到次年2月，每月发生1次或多次呼吸道感染; ③每年至少发生2次下呼吸道感染。
1.3 统计学处理
采用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验比较。采用多因素Logistic回归分析筛选主要危险因素，纳入标准为0.10, 剔除标准为0.05; 采用ROC曲线下面积(AUC)分析预测效能，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 呼吸道感染单因素分析
2 208例学龄前儿童共诊断反复呼吸道感染522例(23.6%), 上呼吸道感染265例(12.0%)和下呼吸道感染397例(18.0%)。年龄≤5岁、母乳喂养时间 < 6个月、初次使用抗生素年龄 < 6个月、母亲妊娠期糖尿病、来自农村、哮喘史、过敏史、睡觉时打鼾的反复呼吸道感染患儿占比高于无呼吸道感染儿童，差异有统计学意义(P < 0.05); 反复呼吸道感染患儿父母BMI值、母亲妊娠期体质量增加值高于无呼吸道感染儿童，差异有统计学意义(P < 0.05)。与无呼吸道感染儿童比较，年龄≤5岁、初次使用抗生素年龄 < 6个月、母亲妊娠期糖尿病、来自农村、哮喘、过敏史、睡觉时打鼾的上呼吸道感染儿童占比较高，差异有统计学意义(P < 0.05); 上呼吸道感染儿童出生BMI值低于无呼吸道感染儿童，父亲BMI值高于无呼吸道感染儿童，差异有统计学意义(P < 0.05)。与无呼吸道感染儿童比较，母乳喂养时间 < 6个月、初次使用抗生素年龄 < 6个月、家庭经济水平 < 20万元人民币/年、妊娠期糖尿病、剖宫产、来自农村、哮喘、过敏史、睡觉时打鼾的下呼吸道感染患儿占比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 下呼吸道感染患儿父母BMI值及母亲妊娠期体质量增加值高于无呼吸道感染儿童，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 呼吸道感染的单因素分析(x±s)[n(%)]因素 反复呼吸道感染 上呼吸道感染 下呼吸道感染 无(n=1 686) 有(n=522) 无(n=1 943) 有(n=265) 无(n=1 811) 有(n=397) 性别 男 977(57.9) 290(55.6) 1119(57.6) 148(55.8) 1044(57.6) 223(56.2) 女 709(42.1) 232(44.4) 824(42.4) 117(44.2) 767(42.4) 174(43.8) 年龄 ≤5岁 900(53.4) 328(62.8)* 1059(54.5) 169(63.8)* 1003(55.4) 225(56.7) >5岁 786(46.6) 194(37.2) 884(45.5) 96(36.2) 808(44.6) 172(43.3) 患儿来源 城市 911(54.0) 235(45.0) 1026(52.8) 120(45.3) 979(54.1) 167(42.1) 农村 775(46.0) 287(55.0)* 917(47.2) 145(54.7)* 832(45.9) 230(57.9)* 出生BMI/(kg/m2) 15.4±1.6 15.3±1.4 15.7±1.8 15.0±1.2* 15.3±1.6 15.3±1.4 出生体质量/kg 3.4±0.3 3.5±0.4 3.3±0.4 3.5±0.5 3.4±0.4 3.4±0.3 母乳喂养时间 < 6个月 250(14.8) 108(20.7)* 315(16.2) 43(16.2) 268(14.8) 90(22.7)* ≥6个月 1436(85.2) 414(79.3) 1628(83.8) 222(83.8) 1543(85.2) 307(77.3) 哮喘史 16(0.9) 26(5.0)* 29(1.5) 13(4.9)* 24(1.3) 18(4.5)* 过敏史 460(27.3) 250(47.9)* 593(30.5) 117(44.2)* 544(30.0) 166(41.8)* 睡觉时打鼾 236(14.0) 101(19.3)* 284(14.6) 53(20.0)* 260(14.4) 77(19.4)* 初次使用抗生素年龄 < 6个月 202(12.0) 99(19.0)* 251(12.9) 50(18.9)* 224(12.4) 77(19.4)* ≥6个月 1484(88.0) 423(91.0) 1692(87.1) 215(81.1) 1587(87.6) 320(80.6) 父亲BMI/(kg/m2) 24.1±1.7 25.4±2.2* 24.2±1.6 25.3±1.9* 24.0±1.8 25.5±2.3* 母亲BMI/(kg/m2) 21.3±1.4 22.1±1.6* 21.7±1.5 21.9±1.8 21.1±1.7 22.4±1.9* 妊娠期体质量增加/kg 14.4±2.5 15.3±2.9* 14.6±2.7 14.7±2.8 14.2±2.1 15.5±3.0* 父亲教育水平 大专及以上 1264(75.0) 391(74.9) 1452(74.7) 200(75.5) 1360(75.1) 295(74.3) 高中及以下 422(25.0) 131(25.1) 491(25.3) 62(24.5) 451(24.9) 102(25.7) 母亲教育水平 大专及以上 1240(73.5) 380(72.8) 1431(73.6) 186(70.2) 1303(71.9) 317(79.8) 高中及以下 446(26.5) 142(27.2) 512(26.4) 76(29.8) 508(28.1) 80(20.2) 家庭经济水平 ≥20万元人民币/年 852(50.5) 281(53.8) 989(50.9) 144(54.3) 971(53.6) 162(40.8) < 20万元人民币/年 834(49.5) 241(46.2) 954(49.1) 121(45.7) 840(46.4) 235(59.2)* 妊娠期糖尿病 152(9.0) 83(15.9)* 195(10.0) 40(15.1)* 167(9.2) 68(17.1)* 妊娠期高血压 52(3.1) 16(3.1) 58(3.0) 10(3.8) 56(3.1) 12(3.0) 孕前吸烟史 30(1.8) 10(1.9) 35(1.8) 5(1.9) 32(1.8) 8(2.0) 孕期吸烟史 9(0.5) 3(0.6) 10(0.5) 2(0.9) 10(0.6) 2(0.5) 父亲吸烟史 741(44.0) 234(44.8) 851(43.8) 124(46.8) 785(43.3) 190(47.9) 剖宫产史 735(43.6) 226(43.3) 845(43.5) 116(43.8) 755(41.7) 206(51.9)* BMI: 体质量指数。与无呼吸道感染儿童比较, *P < 0.05。 2.2 反复呼吸道感染的多因素分析
调整前后Logistic回归分析显示，哮喘、过敏史、初次使用抗生素年龄 < 6个月、母乳喂养时间 < 6个月和母亲BMI值每增加3 kg/m2是反复呼吸道感染和下呼吸道感染的主要危险因素(P < 0.05); 哮喘、过敏史、初次使用抗生素年龄 < 6个月和母亲BMI值每增加3 kg/m2是上呼吸道感染的主要危险因素(P < 0.05)。见表 2。
表 2 呼吸道感染的多因素分析因素 反复呼吸道感染 上呼吸道感染 下呼吸道感染 OR 95%CI P OR 95%CI P OR 95%CI P 调整前 哮喘史 7.45 6.65~8.32 < 0.001 4.85 3.65~5.32 < 0.001 8.03 7.65~8.43 < 0.001 过敏史 2.13 1.56~2.75 < 0.001 2.08 1.55~2.65 < 0.001 2.31 1.63~2.65 < 0.001 初次使用抗生素年龄 < 6个月 1.55 1.16~2.03 < 0.001 1.62 1.23~2.06 < 0.001 1.42 1.12~2.03 < 0.001 母乳喂养时间 < 6个月 1.13 1.02~1.65 0.003 1.08 0.56~1.65 0.234 1.30 1.12~1.69 0.001 母亲BMI值每增加3 kg/m2 1.02 1.00~1.36 0.009 1.03 1.00~1.36 0.016 1.06 1.00~1.63 0.007 妊娠期体质量增加 1.01 0.56~1.54 0.063 1.04 0.45~1.63 0.639 1.08 0.53~1.95 0.098 调整性别、年龄和地区后 哮喘史 8.42 8.01~9.32 < 0.001 5.63 4.67~6.03 < 0.001 7.89 6.69~8.42 < 0.001 过敏史 2.29 1.65~2.75 < 0.001 2.18 1.69~2.75 < 0.001 2.33 1.63~2.98 < 0.001 初次使用抗生素年龄 < 6个月 1.65 1.23~2.03 < 0.001 1.69 1.23~2.12 < 0.001 1.54 1.12~2.34 < 0.001 母乳喂养时间 < 6个月 1.30 1.12~1.76 0.001 1.24 0.63~1.89 0.097 1.42 1.16~2.63 < 0.001 母亲BMI值每增加3 kg/m2 1.13 1.02~1.56 0.003 1.19 1.03~1.59 0.001 1.09 1.00~1.49 0.008 妊娠期体质量增加 1.02 0.36~1.45 0.432 1.05 0.32~1.85 0.639 1.08 0.23~1.54 0.302 2.3 列线图预测模型
根据筛选主要危险因素权重进行赋值，分别建立反复呼吸道感染、上呼吸道感染和下呼吸道感染的列线图模型，见图 1。
2.4 列线图预测效能
ROC分析显示，列线图预测反复呼吸道感染、上呼吸道感染和下呼吸道感染的AUC值分别为0.865、0.833和0.841(P < 0.05)。见表 3、图 2。
表 3 列线图模型预测效能感染 AUC 95%CI P 敏感度/% 特异度/% 反复呼吸道感染 0.865 0.812~0.963 0.006 79.8 72.3 上呼吸道感染 0.833 0.801~0.866 0.012 70.5 65.6 下呼吸道感染 0.841 0.806~0.878 0.009 74.2 68.3 3. 讨论
目前，中国学龄前儿童反复呼吸道感染多高发于冬春季节，需要使用支持性护理服务或抗生素，护士不仅需要肩负救治疾病的责任，同时需要向儿童和监护人进行科学的健康教育，对呼吸道感染高危儿童建立信息档案，以提供科学的预防管理服务，从而减轻医疗压力，降低反复呼吸道感染的发生率[6]。
本研究显示, 2208例学龄前儿童反复呼吸道感染发病率为23.6%, 上呼吸道感染率为12.0%, 下呼吸道感染率为18.0%, 学龄前儿童感染主要集中于上幼儿园的儿童，因此加强幼儿园环境管理和园区教师医疗常识培训十分重要[7]。造成反复呼吸道感染和上下呼吸道感染均包括母乳喂养时间短于6个月、初次使用抗生素年龄 < 6个月、哮喘史、过敏史等因素[8-9]。哮喘是反复肺炎最常见的症状，反复肺炎是儿科常见的急性下呼吸道感染疾病，但哮喘很少出现在复发性肺炎中，其中的因果关系不清楚[10-11]。过敏儿童的上下呼吸道感染率高于无过敏儿童，持续时间长于无过敏儿童。过敏的特点是免疫诱导辅助性T细胞2型(Th2)淋巴细胞激活，减少Th1反应[12]。多个细胞因子如干扰素-γ在过敏性儿童中表达降低，可能是过敏性反复呼吸道感染的一个重要原因[13]。此外，过敏性黏膜炎症可触发上皮细胞上多个黏附分子的表达，如细胞间黏附分子-1是鼻病毒的重要受体，可能导致上呼吸道感染[14]。白细胞介素-13是过敏反应中的一种重要细胞因子，能降低黏液纤毛的清除率，促进病毒与气道上皮细胞的黏附[15]。母乳喂养具有重要保护作用，母乳中含有多种保护因子，如免疫球蛋白、乳铁蛋白和淋巴细胞，有助于提高儿童防御疾病的能力[16], 但母乳喂养可能会导致母亲肥胖，母亲肥胖是复发性难治性消化道疾病的重要危险因素，母亲BMI增加可能对胎儿的生长、发育产生一定影响[17]。约4/5儿童6岁前多次使用抗生素治疗呼吸道感染，其中首次使用抗生素 < 6个月与反复呼吸道感染的风险增高密切相关[18], 原因可能为抗生素导致出生后儿童的肠道细菌多样性改变和机体免疫调节能力下降，影响Th和淋巴细胞性T细胞的动态平衡，肠道微生物群在新生儿免疫系统的成熟过程中起关键作用，导致呼吸系统疾病的发展和肠道感染[19]。早期应用抗生素的儿童由于感染导致Th1/Th2失衡，使其更容易受到呼吸道感染的影响。抗生素相关的炎症反应可能导致Th2移位、免疫反应增强或早期Th1免疫反应受损[20]。本研究显示，列线图预测反复呼吸道感染、上呼吸道感染和下呼吸道感染的准确性分别为0.865、0.833和0.841(P < 0.05), 提示建立列线图模型对指导临床识别反复呼吸道感染高危儿童具有较好的指导作用。
综上所述，学龄前儿童有较高的反复呼吸道感染发生率，哮喘、过敏史、初次使用抗生素年龄 < 6个月、母乳喂养时间 < 6个月和母亲BMI值每增加3 kg/m2是呼吸道感染和下呼吸道感染的主要危险因素。建立定量列线图模型可以较好指导临床早期识别高危儿童，并进行早期干预。
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表 1 肺部感染组与无肺部感染组患者基线资料比较
基线资料 肺部感染组(n=76) 无肺部感染组(n=120) χ2/t P 性别 男 41 69 0.238 0.625 女 35 51 年龄 ≥60岁 42 46 5.391 0.020 < 60岁 34 74 高血压 有 19 25 0.464 0.496 无 57 95 糖尿病 有 17 19 1.325 0.250 无 59 101 高血脂 有 25 32 0.875 0.350 无 51 88 气管切开 有 53 64 5.204 0.023 无 23 56 误吸 有 30 31 4.039 0.044 无 46 89 机械通气时间/d 10.37±4.21 7.64±3.17 5.162 0.001 术后GCS评分/分 5.23±1.68 6.44±1.49 5.270 0.001 术后APACHE Ⅱ评分/分 21.54±7.85 16.47±5.76 5.204 0.001 GCS: 格拉斯哥昏迷量表; APACHE Ⅱ: 急性生理与慢性健康评分Ⅱ。 
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表 2 重型颅脑损伤术后患者早期各检验指标变化
组别 时点 PCT/(ng/mL) CRP/(mg/L) ALB/(g/L) sTREM-1/(ng/L) CRP/ALB/(mg/g) 肺部感染组(n=76) 术后1 d 0.43±0.21 62.15±24.39 36.15±11.34 37.45±10.68 1.72±0.49 术后3 d 0.59±0.27 80.34±29.47 34.21±10.17 45.67±15.39 2.35±0.88 术后5 d 0.86±0.41 98.24±39.47 31.47±9.06 58.59±20.75 3.44±1.37 无肺部感染组(n=120) 术后1 d 0.41±0.19 57.36±23.45 36.59±11.68 36.14±10.51 1.57±0.44 术后3 d 0.49±0.24** 72.45±25.14* 35.74±11.33 41.59±12.51* 1.94±0.67** 术后5 d 0.43±0.26** 68.31±25.66** 34.46±10.89* 38.81±11.17** 1.78±0.63** PCT: 降钙素原; CRP: C反应蛋白; ALB: 白蛋白; sTREM-1: 可溶性髓样细胞表达的激发受体-1; CRP/ALB: C反应蛋白与白蛋白比值。
与肺部感染组比较, *P < 0.05, **P < 0.01。
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表 3 重型颅脑损伤术后肺部感染危险因素的Logistic逐步回归分析
变量 β S.E. Wald χ2 P OR(95%CI) 机械通气时间 0.873 0.308 8.034 0.005 2.394(1.309~4.379) 术后GCS评分 -0.271 0.112 5.854 0.035 0.762(0.612~0.950) 术后APACHE Ⅱ评分 0.687 0.272 6.379 0.009 1.988(1.166~3.388) 术后5 d PCT 3.842 0.903 18.102 0.001 46.618(7.800~278.628) 术后5 d sTREM-1 0.033 0.014 5.556 0.036 1.033(1.005~1.062) 术后5 d CRP/ALB 1.386 0.312 19.734 0.001 3.999(2.169~7.371) 常量 -8.476 1.261 45.180 0.001 0 GCS: 格拉斯哥昏迷量表; APACHE Ⅱ: 急性生理与慢性健康评分Ⅱ; PCT: 降钙素原;
sTREM-1: 可溶性髓样细胞表达的激发受体-1; CRP/ALB: C反应蛋白与白蛋白比值。
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表 4 术后5 d血清PCT、sTREM-1、CRP/ALB对术后肺部感染预测的效能参数
指标 临界值 约登指数 敏感度 特异度 AUC(95%CI) 术后5 d血清PCT 0.650 0.416 0.658 0.758 0.792(0.727~0.857) 术后5 d血清sTREM-1 42.990 0.564 0.789 0.775 0.816(0.747~0.884) 术后5 d血清CRP/ALB 2.560 0.688 0.763 0.925 0.865(0.805~0.925) 联合检测PRE_1 0.396 0.858 0.908 0.950 0.962(0.930~0.994)
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