Study on anti-inflammatory action of simvastatin in rats with chronic obstructive pulmonary disease and its mechanism
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摘要:目的 探讨辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病（COPD）大鼠的抗炎作用及其机制。方法 选择雄性SD大鼠50只，适应性饲养7 d，随机选择其中10只作为空白对照组，其余40只建立COPD模型，建模成功后随机分为4组[模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组（使用辛伐他汀）]，每组10只。采集大鼠支气管肺泡灌洗液，检测炎性因子水平，检测维甲酸相关孤儿受体（ROR-γt）mRNA表达，并评估肺功能。结果 空白对照组大鼠肺功能指标水平最高，其余4组由高至低依次为高剂量组、中剂量组、低剂量组、模型组，其中低剂量组与中剂量组各肺功能指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），其他组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。空白对照组大鼠炎性因子各指标水平和ROR-γt相对表达最低，其余4组由低至高依次为高剂量组、中剂量组、低剂量组、模型组，其中低剂量与中剂量组炎性因子各指标水平、ROR-γt mRNA相对表达量比较，差异无统计学意义（P>0.05），其他组间炎性因子各指标水平、ROR-γt mRNA相对表达量比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论 辛伐他汀对COPD大鼠有较理想的抗炎作用，其可能与药物抑制ROR-γt的表达有关，其机制可能为通过抑制炎症反应改善大鼠肺功能。Abstract:Objective To study on anti-inflammatory action of simvastatin in rats with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and its mechanism.Methods A total of 50 male SD rats were given 7 d adaptive feeding, and 10 rats were randomly selected and taken as blank control group, and the remaining 40 rats were used to establish COPD model. After successful modeling, they were randomly divided into four groups[the model group, low-dose group, middle-dose group and high-dose group simvastatin], with 10 rats in each group. The bronchoalveolar lavage fluid of rats was collected, and the levels of inflammatory factors were detected. The expression of retinoic acid related orphan receptor ROR-γt mRNA was measured, and the pulmonary function was evaluated.Results The levels of pulmonary function indexes of rats in blank control group were the highest, and the rank of the rest four groups from high to low was as follows: high-dose group, middle-dose group, low-dose group and model group. There were no statistically significant differences in the levels of inflammatory factors and the relative expression of ROR-γt mRNA between the low-dose and medium-dose groups (P>0.05). There were statistically significant differences in the levels of inflammatory factors and the relative expression of ROR-γt mRNA among other groups (P < 0.05).Conclusion Simvastatin has an ideal anti-inflammatory effect for COPD rats, which may be related to the inhibition of ROR-γt expression by drugs, and the mechanism is that pulmonary function of rats can be improved by inhibiting inflammation.
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性气道疾病，不完全可逆的气流受限是其主要特征，可以导致患者慢性活动能力降低，甚至发展为永久性的不可逆损害，病死率高[1-2]。目前，研究[3-5]一致认为，气道慢性非特异性炎症是导致COPD发生发展的病理基础，炎性细胞及其细胞因子在发病期间起到了关键作用，这些因子包括基质金属蛋白酶家族成员、白细胞介素(IL)家族成员与肿瘤坏死细胞因子(TNF)家族成员等。《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》[6]在研究疾病治疗的方向中明确指出，控制COPD患者症状，抑制病情进一步发展是治疗的关键，但至今对于COPD仍无特效防治药物。他汀类药物主要用于治疗心血管疾病，调脂、预防动脉粥样硬化是目前临床对该药疗效的普遍认识，但近几年流行病学研究发现，他汀类药物能够缩短急性加重期COPD患者的住院时间，并降低病死率，可能的机制包括影响炎症介质和细胞黏附因子的释放、抗氧化作用、加速凋亡细胞清除等[7-9]。但目前关于他汀类药物治疗COPD价值的研究较少，具体作用机制尚不可知。本研究观察辛伐他汀用于COPD大鼠治疗的价值，探讨药物对疾病可能的抗炎机制，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 动物
选择雄性SD大鼠50只，均购自河北医科大学动物管理中心，大鼠均为清洁级，周龄为6~8周，平均(7.0±1.0)周; 体质量0.18~0.22 kg, 平均(0.20±0.02)kg。
1.2 主要药品、试剂
辛伐他汀购自北大医药股份有限公司(国药准字H20093359), 剂量20 mg/片; 10%水合氯醛购自青岛宇龙海藻有限公司; 脂多糖(LPS)由美国Sigma公司提供; 香烟由滁州烟卷厂生产，尼古丁1.2 mg, 焦油量19 mg; 炎性因子试剂盒由深圳达科为生物技术有限公司提供。
1.3 主要仪器设备
RSE3020型动物肺功能仪器、AniRes2005软件分析系统由北京贝兰博科技有限公司提供, JW-3021HR型高速台式离心机由安徽嘉文仪器装备提供，显微镜由日本OLYMPUS公司提供。
1.4 建模和分组方法
① 分组: 50只雄性SD大鼠进行适应性饲养7 d后，随机选择10只大鼠作为空白对照组，将剩下的40只大鼠建立COPD模型，建模成功后随机分为模型组、辛伐他汀组，其中辛伐他汀组根据剂量的不同，又分为低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组10只。② COPD大鼠模型建立[10]: 正确建立COPD大鼠模型。空白对照组给予1 mL/(100 g·d)的生理盐水灌胃，其他40只COPD模型大鼠同样给予等剂量生理盐水灌胃8周，灌胃第5周开始行COPD造模。辛伐他汀各组大鼠给予辛伐他汀(低剂量组: 5 mg/kg, 中剂量组: 10 mg/kg, 高剂量组: 15 mg/kg)灌胃, 1次/d, 灌胃时间仍为8周。全部大鼠除烟熏时间外，其他时间均在相同环境下饲养。建模成功后观察4周, 4周后处死大鼠。本研究中全部大鼠的处理均符合《医学实验课中实验动物伦理学要求的实施与思考》[11]中相关意见和规定。
1.5 观察指标
肺功能检测: 造模4周后，麻醉全部大鼠并将其固定，切开颈部皮肤，分离组织或暴露气管，将三通管气管插管插入，局部缝合固定，将气管插管一端连接动物呼吸机，检测最大肺活量(FVC)、第0.1秒用力呼气容积(FEV0.1)、最大呼气流速(PEF)。
检测支气管肺泡灌洗液中炎性因子水平。①支气管肺泡灌洗液采集方法: 将肺功能检测结束但依然处于麻醉状态的大鼠胸腔打开，使用血管钳将左支气管结扎。经气管插管将3 mL生理盐水注入右肺, 20 s后回抽收集支气管肺泡灌洗液，反复进行3次，最终获取支气管肺泡灌洗液6 mL。将采集得到的支气管肺泡灌洗液经1 500转/min离心15 min, 取上清液保存待检。②检测方法: 白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-32(IL-32)、肿瘤坏死细胞因子-α(TNF-α)等炎性因子水平均采用酶联免疫吸附法检测，严格按照说明书进行操作。
逆转录: 采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测维甲酸相关孤儿受体(ROR-γt)mRNA表达量，使用TRIzol实际提取RNA, 逆转录互补脱氧核糖核酸，做聚合酶链反应(PCR)扩增。确定目的基因引物序列。使用20 g/L琼脂糖凝胶电泳比较ROR-γt与对照组相对吸光度值，行半定量分析，计算相对表达量。
1.6 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，全部数据均经正态分布检验，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，多组比较采用单因素方差分析检验，组间两两比较采用SNK-q检验, P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 5组大鼠肺功能检查结果比较
与空白对照组比较, COPD模型大鼠肺功能指标水平均下降，差异有统计学意义(P < 0.05); 高剂量组大鼠肺功能下降程度低于模型组、低剂量组、中剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05); 低剂量组与中剂量组各肺功能指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 5组大鼠肺功能检查结果比较(x±s)组别 n FVC/mL FEV0.1/mL PEF/(L/min) 空白对照组 10 7.49±0.87 4.51±0.41 31.39±1.45 模型组 10 2.12±0.24* 0.49±0.32* 18.51±0.79* 低剂量组 10 5.24±0.45*#△ 2.01±0.31*#△ 24.14±1.69*#△ 中剂量组 10 5.51±0.52*#△ 2.12±0.41*#△ 24.95±1.72*#△ 高剂量组 10 6.24±0.65*# 3.45±0.39*# 28.12±1.81*# FVC: 最大肺活量; FEV0.1: 第0.1秒用力呼气容积; PEF: 最大呼气流速。与空白对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与高剂量组比较, △P < 0.05。 2.2 5组大鼠支气管肺泡灌洗液中性因子水平比较
与空白对照组比较, COPD模型大鼠支气管肺泡灌洗液中IL-8、IL-17、IL-32、TNF-α含量增加，差异有统计学意义(P < 0.05); 高剂量组大鼠各支气管肺泡灌洗液中炎性因子含量低于模型组、低剂量组、中剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05); 低剂量组与中剂量组支气管肺泡灌洗液中炎性因子水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 5组大鼠支气管肺泡灌洗液炎性因子水平比较(x±s)ng/L 组别 n IL-8 IL-17 IL-32 TNF-α 空白对照组 10 341.32±20.11 56.11±3.02 17.02±2.21 128.12±9.51 模型组 10 604.49±48.69* 90.14±7.02* 34.69±3.96* 213.47±11.02* 低剂量组 10 512.14±30.17*#△ 82.11±8.64*#△ 21.69±1.24*#△ 180.21±10.12*#△ 中剂量组 10 505.24±26.29*#△ 80.12±8.02*#△ 21.41±1.09*#△ 176.14±9.56*#△ 高剂量组 10 431.32±25.14*# 73.47±6.21*# 19.10±1.17*# 161.21±7.51*# IL-8: 白细胞介素-8; IL-17: 白细胞介素-17; IL-32: 白细胞介素-32; TNF-α: 肿瘤坏死细胞因子-α。
与空白对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与高剂量组比较, △P < 0.05。2.3 5组大鼠ROR-γt mRNA表达量比较
与空白对照组比较, COPD模型大鼠ROR-γt mRNA相对表达量增加，差异有统计学意义(P < 0.05); 高剂量组大鼠ROR-γt mRNA相对表达量低于模型组、低剂量组、中剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05); 低剂量组与中剂量组ROR-γt mRNA相对表达量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 5组大鼠ROR-γt mRNA表达量比较(x±s)组别 n ROR-γt mRNA相对表达量 空白对照组 10 0.27±0.09 模型组 10 0.71±0.08* 低剂量组 10 0.53±0.06*#△ 中剂量组 10 0.51±0.05*#△ 高剂量组 10 0.46±0.07*# ROR-γt: 维甲酸相关孤儿受体。
与空白对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与高剂量组比较, △P < 0.05。3. 讨论
COPD是一种以肺实质、气流受限、全身炎症为主要特征的慢性疾病，被认为是炎症反应的失调状态，以气道炎症、肺部炎症及系统性多器官损害为主要表现[12]。COPD患者无论是气道炎症还是全身炎症反应，其发生机制均较复杂，炎症反应过程都有大量细胞因子、趋化因子及其他介质参与[13], 可见疾病治疗期间抑炎、抗炎具有重要意义。
临床多认为，吸烟是COPD的独立危险因素，长时间、大量吸烟会导致肺泡巨噬细胞、支气管上皮细胞及其他主要炎症细胞活化，释放出大量细胞因子及趋化因子，包括IL-6、IL-8、IL-17、IL-32、TNF-α等，这些主要的炎症因子在COPD炎症反应发生、发展期间具有重要作用[14-15]。研究[16]发现，稳定期COPD患者痰液内IL-18、TNF-α等炎症因子水平升高，随着疾病进展至急性加重期，患者上述各炎症因子水平显著升高，且高于稳定期。IL-8、IL-17、IL-32、TNF-α均是重要的促炎细胞因子，其中IL-8通过肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等释放，是主要的中性粒细胞趋化因子，在COPD患者肺内呈高表达，可以对中性粒细胞诱导的炎症反应产生激活作用[17]。IL-17主要来源于CD4+T淋巴细胞因子的Th17细胞，经特异性转录因子ROR-γt编码产生效应因子，该因子的生物活性广泛，不仅能够招募巨噬细胞与中性粒细胞，还能促基质金属蛋白-9产生。此外, IL-17还对支气管上皮细胞中气道黏液黏蛋白的产生有影响，参与慢性炎症反应的进程[18-19]。IL-32主要通过T细胞、上皮细胞等合成分泌，是一种编码炎症性细胞因子，可经激活各主要磷酸化途径来诱导其他细胞因子及趋化因子的产生，参加炎症反应的发生过程。此外, IL-32还能诱导单核细胞转化为巨噬细胞，增强多形核粒细胞的杀伤力与吞噬功能，参与COPD特异性免疫应答与炎症反应，进一步推动COPD病情的进展[20]。TNF-α是早期炎症引发因子，能够激活内皮细胞，直接刺激黏附因子的相对表达，诱导中性粒细胞迁移，并释放IL-8, 白细胞趋化作用极强。同时, TNF-α还能促进中性粒细胞功能的增强，促中性粒细胞脱颗粒，合成并分泌出更多的TNF-α, 进一步加重炎症程度，加快COPD病情进展[21]。本研究结果显示, COPD模型大鼠肺功能较空白对照组降低，各炎症因子水平较空白对照组升高，且ROR-γt mRNA相对表达量也升高，与王戈[22]研究结果一致，说明炎症反应贯穿了COPD疾病发生、发展的过程。因此早期给予COPD患者合理的抗炎药物治疗，帮助患者减轻全身炎症反应，可能对增强疗效有一定价值。
他汀类药物作为一类3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶还原酶抑制剂，被广泛用于心血管疾病并发症的预防及胆固醇降低的治疗。研究[23]发现，他汀类药物不仅具有理想的调脂作用，还具有强大的“外周效应”，如抗炎症介质、抗炎症细胞因子、抗氧化、抑制黏附分子表达、免疫调节等。他汀类药物具有的这些“外周效能”可能是降低COPD患者病死率与住院率的基础，但药物治疗COPD有效性与安全性及相关机制的研究国内并不多见。为进一步观察他汀类药物治疗COPD是否能获得理想效果，本研究成功建立了COPD大鼠模型，结果显示，辛伐他汀治疗的大鼠肺功能优于模型组，各主要促炎因子水平和ROR-γt mRNA相对表达量低于模型组，高剂量辛伐他汀的应用带来的改善效果最为理想，而低剂量与中剂量比较，差异无统计学意义(P>0.05), 提示辛伐他汀用于COPD的治疗可能有一定抗炎效果。辛伐他汀除有降脂作用外，还具有潜在的多效性，包括抗炎、改善血管内皮功能等作用，使用药物后可通过抑制甲羟戊酸途径中止Rho的活化，从而抑制并减少类异戊二烯化产物的合成，最终减少诸多前炎症细胞因子的合成与释放，如IL-6、IL-8、TNF-α等[24]。王燕等[25]研究发现，辛伐他汀能够减轻COPD大鼠肺部炎症介质的释放，减轻气道炎症与肺气肿程度，阻止大鼠气道内阻力进一步增加，与本研究辛伐他汀的抗炎效果一致，进一步说明辛伐他汀在COPD中的应用价值。既往相关研究[26-27]发现，阿托伐他汀对炎症的调节作用主要通过Toll样受体、炎性体、小G蛋白、mircoRNA小分子非编码单链RNA、过氧化体增殖物激活型受体等途径实现，其中Toll样受体已被证实在阿托伐他汀调控炎症反应过程中扮演重要角色，这类受体主要经髓样分化因子88信号通路激活核因子κB, 从而启动炎性因子的释放，而阿托伐他汀在使用后可以抑制Toll样受体的表达，抑制这些相关受体的敏感性，并通过抑制外周血单个核细胞Toll样受体的表达减少炎性因子的分泌，促进相关蛋白表达的下调，从而发挥抗炎作用。但值得注意的是，目前关于阿托伐他汀的抗炎机制仍处于研究阶段，且相关研究较少，尚无较多循证学依据作为支持，故本研究所得的结果真实、可靠，均需要在未来开展前瞻性、大样本的研究加以验证。
综上所述，辛伐他汀能够通过抑制COPD大鼠肺组织ROR-γt的表达，从而抑制大鼠肺部炎症进一步发展，降低各炎症因子的表达，促进肺功能改善。
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表 1 5组大鼠肺功能检查结果比较(x±s)
组别 n FVC/mL FEV0.1/mL PEF/(L/min) 空白对照组 10 7.49±0.87 4.51±0.41 31.39±1.45 模型组 10 2.12±0.24* 0.49±0.32* 18.51±0.79* 低剂量组 10 5.24±0.45*#△ 2.01±0.31*#△ 24.14±1.69*#△ 中剂量组 10 5.51±0.52*#△ 2.12±0.41*#△ 24.95±1.72*#△ 高剂量组 10 6.24±0.65*# 3.45±0.39*# 28.12±1.81*# FVC: 最大肺活量; FEV0.1: 第0.1秒用力呼气容积; PEF: 最大呼气流速。与空白对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与高剂量组比较, △P < 0.05。 
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表 2 5组大鼠支气管肺泡灌洗液炎性因子水平比较(x±s)
ng/L 组别 n IL-8 IL-17 IL-32 TNF-α 空白对照组 10 341.32±20.11 56.11±3.02 17.02±2.21 128.12±9.51 模型组 10 604.49±48.69* 90.14±7.02* 34.69±3.96* 213.47±11.02* 低剂量组 10 512.14±30.17*#△ 82.11±8.64*#△ 21.69±1.24*#△ 180.21±10.12*#△ 中剂量组 10 505.24±26.29*#△ 80.12±8.02*#△ 21.41±1.09*#△ 176.14±9.56*#△ 高剂量组 10 431.32±25.14*# 73.47±6.21*# 19.10±1.17*# 161.21±7.51*# IL-8: 白细胞介素-8; IL-17: 白细胞介素-17; IL-32: 白细胞介素-32; TNF-α: 肿瘤坏死细胞因子-α。
与空白对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与高剂量组比较, △P < 0.05。
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表 3 5组大鼠ROR-γt mRNA表达量比较(x±s)
组别 n ROR-γt mRNA相对表达量 空白对照组 10 0.27±0.09 模型组 10 0.71±0.08* 低剂量组 10 0.53±0.06*#△ 中剂量组 10 0.51±0.05*#△ 高剂量组 10 0.46±0.07*# ROR-γt: 维甲酸相关孤儿受体。
与空白对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与高剂量组比较, △P < 0.05。
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