Effect of combined therapy on prognosis andimmune function of patients with advanced non-small cell lung cancer
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摘要:目的 探讨树突状细胞-细胞因子诱导杀伤细胞（DC-CIK）过继免疫治疗及多西他赛联合顺铂（DP）化疗方案对晚期非小细胞肺癌患者预后及免疫功能的影响。方法 选取60例晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，随机分为DP化疗组（化疗组，n=30）及DC-CIK细胞过继免疫治疗联合DP化疗组（联合组，n=30）。2个疗程后，评估2组患者治疗效果、免疫功能以及不良反应发生情况。采用Kaplan-Meier比较2组患者生存情况。结果 治疗后，联合组客观有效率（ORR）及疾病控制率（DCR）均高于化疗组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，2组外周血免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、CD3+、CD8+、自然杀伤细胞（NK）水平均高于治疗前和化疗组，差异有统计学意义（P < 0.05）；2组血清CD4+水平以及CD4+/CD8+值均低于治疗前，且联合组以上指标低于化疗组，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。化疗组患者中位无进展生存期、中位总生存期分别为3.33、6.37个月，联合组分别为6.40、8.40个月。Kaplan-Meier生存分析结果显示，联合组患者生存情况优于化疗组。结论 DC-CIK细胞过继免疫治疗联合DP化疗方案有利于提高晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果，改善免疫功能，延长生存期，且不增加不良反应发生风险。Abstract:Objective To investigate the effects of dendritic cell-cytokine-induced killer cells (DC-CIK) cell adoptive immunotherapy combined with docetaxel and cisplatin(DP) chemotherapy on prognosis and immune function of patients with advanced non-small cell lung cancer.Methods Sixty patients with advanced non-small cell lung cancer were randomly divided into chemotherapy group (DP chemotherapy, n=30) and combination group (DC-CIK cell adoptive immunotherapy combined with DP chemotherapy, n=30). After two courses of treatment, the treatment effect, immune function and adverse reactions of the two groups were evaluated, and the survival of the two groups was compared by Kaplan Meier.Results After treatment, the objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) of the combination group were significantly higher than those of the chemotherapy group (P < 0.05). After treatment, the levels of serum immunoglobulin G (IgG), serum immunoglobulin A (IgA), serum immunoglobulin M(IgM), CD3+, CD8+, natural killer cells (NK) in the two groups were significantly higher than those before treatment and the chemotherapy group (P < 0.05). The levels of serum CD4+ and CD4+/CD8+ in the two groups were significantly lower than those before treatment, and they were significantly lower in the combination group than those in the chemotherapy group (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). The median progression free survival and median overall survival in the chemotherapy group were 3.33 months and 6.37 months, respectively, and were 6.40 months and 8.40 months, respectively in the chemotherapy group. Kaplan Meier survival analysis showed that the survival of the combination group was better than that of the chemotherapy group (P < 0.05).Conclusion DC-CIK cell adoptive immunotherapy combined with DP chemotherapy is beneficial to improve the therapeutic effect, enhance immune function, prolong the survival time of patients with advanced non-small cell lung cancer, and does not increase the risk of adverse reactions.
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系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，可影响全身多个器官，其特征是核抗原自身反应性抗体的产生，如核糖核蛋白、抗双链DNA抗体和组蛋白[1]。SLE多发于成年女性，约20%发生在16岁之前，其在儿童时期的表现更为严重[2], 可不同程度累及肾脏等重要脏器[3]。狼疮性肾炎(LN)是SLE的重要并发症，至少50%的SLE患者存在不同程度肾脏病理分级，是造成患者死亡的主要因素[4-5]。抗双链DNA抗体是最常见的评估LN疗效的生物标志物[6]。目前，大部分关于SLE和LN的临床试验均未取得显著的疗效，可以用于治疗的药物也很有限，因此需要对LN的免疫机制进行重点研究[5]。
CiteSpace[7]是一款由陈超美教授于2004年开发的软件，通过检索各大数据库并进行相关主题、关键词、作者等内容的可视化分析，可探索该领域的研究热点及前沿动态，并提高文献利用率与分析水平。CiteSpace可应用于医学、技术科学、信息统计等领域，现已被广泛地应用于医学领域，并不断探索该领域的研究热点、演变过程、前沿动态等[8]。本研究应用CiteSpace软件对Web of Science (WoS)核心数据库的相关文献进行分析，总结该领域研究热点及前沿动态，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 数据的收集
本研究数据来源于WoS核心数据库，为掌握LN领域近10年来的研究热点，以“lupus nephritis”为主题检索WoS核心数据库相关研究。时间设置为2011年1月1日—2020年12月31日，共有7 348篇相关文献，并将文献类型设置为“article”“review”, 最终得到5 398篇。在WoS数据库中，选择“全部信息”“其他”，并以“txt”文本格式进行数据导出，将文件重命名“download_ * * *”, 以每次最大容量500条记录，共导出11次。
1.2 数据分析及软件设置
将导出的数据存入指定的文件下，时间跨度设置为2011—2020年，每1年为1个时间切片，在Links栏目中, Strength设置为Cosine, Scope设置为Within Slices, 条件设置为Pathfinder、Pruning sliced networks、Pruning the merged network, 其余设置均为默认设置，分别选取作者、关键词、学科等生成各自的可视化分析图谱并分析。生成的图谱中节点连线的粗细程度与共现程度呈正比，节点的大小与出现的频数呈正比，颜色越鲜艳则代表研究越近期，节点的圆圈层代表年轮[7, 9-10]。聚类模块值>0.3的聚类认为是显著的，聚类平均轮廓值>0.5的聚类通常认为是合理的，而其值>0.7的聚类则认为是令人信服的[9]。
2. 结果
2.1 2011—2020年相关研究的发表量
近10年相关文献的发表量呈稳定增长趋势，从2011年387篇增加至2020年632篇，其中2014—2015年、2017—2018年是2个快速增长的阶段，见图 1。
2.2 文献来源期刊
约903个期刊涉及本研究相关主题文献的发表，发表量居多的前10本期刊的主要研究方向为风湿、免疫或肾脏病理，平均影响因子约3分，提示LN相关文献质量有待提高，其研究深度应加强。见表 1。
表 1 2011—2020年LN相关发文期刊及影响因子期刊名称 发文量/篇 影响因子(2019年) LUPUS 542 2.924 CLINICAL RHEUMATOLOGY 115 2.394 PLOS ONE 110 2.740 ARTHRITIS RESEARCH THERAPY 101 4.148 NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION 94 4.531 RHEUMATOLOGY INTERNATIONAL 84 1.984 RHEUMATOLOGY 81 5.606 INTERNATIONAL JOURNAL OF RHEUMATIC DISEASES 80 1.980 JOURNAL OF IMMUNOLOGY 78 4.886 FRONTIERS IN IMMUNOLOGY 76 5.085 2.3 作者网络分析
对“作者”进行分析有助于了解本领域主要研究人员、团队协助关系等。发文量前5位的作者为CHAIM PUTTERMAN及CHANDRA MOHAN(并列第一)、MICHELLE PETRI、MINGHUI ZHAO、BRAD H ROVIN、TAK MAO CHAN, 发表文献数量分别为41、36、32、31、27篇，共208篇; 发表文献数量≥10篇40位，共718篇。见图 2。
2.4 研究机构网络分析
对纳入机构进行分析，研究机构主要分布在大学，其次为附属医院，对各机构文献发表量的分析可间接反映出该领域内的学术研究程度。在LN领域中，发文量排前5位的机构为北京大学、俄亥俄州立大学、上海交通大学和中山大学、南京大学、约翰·霍普金斯大学; 核心研究机构中，国际上各大学及其附属医院的合作关系较国内更为紧密，国内部分研究机构发文量排前，但整体与国际研究的合作相对匮乏。见图 3。
2.5 国家网络分析
该领域发文量排名前10位的国家依次是美国、中国、日本、英国、德国、意大利、印度、埃及、西班牙及韩国，其中美国的发文量达1 005篇，占总发文量的18.62%; 中国的发文量为985篇，占总量的18.25%; 前10位国家的发文量有3 434篇，占62.52%。见图 4。
国家网络可视化分析提示，中介中心性排名前5位分别为美国(0.39)、英国(0.29)、法国(0.17)、比利时(0.14)及加拿大(0.13), 美国在该领域的国际合作与交流中起到了关键性的决定作用; 中国与部分国家建立了合作互助关系，其中心度偏低(0.05)，结合本研究未检索中文文献，在显示发文量及中心性时可能存在一定的误差。见表 2。
表 2 2011—2020年LN有关国家发文量及中介中心性国家 频次/次 中介中心性 美国 1 005 0.39 英国 219 0.29 法国 113 0.17 比利时 159 0.14 加拿大 114 0.13 2.6 相关学科网络分析
为研究各学科的合作关系及其对该领域做出的贡献，中介中心性>0.1的学科包括医学研究与实验、泌尿外科与肾脏学、免疫学、药理学、生物化学与分子生物学及细胞生物，其中药理学的中心性最大(0.31), 说明药理学在LN领域产出研究成果最具影响力，并与其他学科有密切联系。同时，依据中介中心性对学科分布进行排序，发现部分发文量偏低而中心性高的潜在优势学科，包含儿科学、移植学、病理学等，虽然这些学科发文量较少，但其相关研究文献对该领域有一定的影响力。见表 3。
表 3 2011—2020年LN有关各学科发文量及中介中心性学科 频次/次 中介中心性 风湿病学 1 412 0 泌尿外科及肾脏学 692 0.12 免疫学 629 0.19 普通内科 390 0.03 医学研究和实验 267 0.24 药理学 155 0.31 生物化学与分子生物学 140 0.17 科学与技术 135 0.01 综合科学 132 0.04 细胞生物学 127 0.26 儿科学 105 0.17 移植学 104 0.04 病理学 93 0.14 生命科学与生物医学 18 0.13 生物学 18 0.13 医用化学 13 0.10 2.7 关键词分析
对关键词时间线的分析可发现不同时间节点该领域的研究主题，“自身免疫抗体”聚类发现得较早，时间分布长，包含基因表达、信号转导、疾病活动及受体等内容，体现了对该领域的深入研究。近年来，“病理活检”聚类发展迅速，其内包含有关肾脏疾病如IgA肾病、肾病综合征及慢性肾脏病，提示应更加注重明确病理类型、分级，予以不同的免疫抑制药物治疗，从而达到最优的效果。见图 5。近10年该领域突现词有36个，其前5为长期治疗(22.895 1)、静滴环磷酰胺(17.163 2)、硫唑嘌呤(15.598 9)、补体(14.105 6)和维持治疗(13.977 1), 通过这些突现词可以了解药物及其疗效在临床中的重要地位。见图 6。
2.8 被引文献分析
被引次数排名前6位的文献作者是HAHN B H等(241次)、BERTSIAS G K等(193次)、ROVIN B H等(166次)、ALMAANI S等(156次)、APPEL G B等(136次)及DOOLEY M A等(129次)，见表 4。HAHN B H等[11]起草的美国风湿病学会关于LN因病理活检结果不同而采取不同的治疗方案; BERTSIAS G K等[12]通过检索PubMed数据库有关文献，采用循证医学的方法，对LN管理意见达成专家共识; ROVIN B H等[13]通过临床试验得出利妥昔单抗可显著降低LN血清活动性指标水平，但对于长期预后并无明显的改善; ALMAANI S等[14]对LN流行病学、遗传学、发病机制和治疗方面的最新进展进行分析，以期建立以维持LN患者的长期肾功能为导向的治疗方案; APPEL G B等[15]通过临床研究并不认为霉酚酸酯在LN诱导治疗阶段优于环磷酰胺; DOOLEY M A等[16]通过随机、双盲、对照的3期临床研究(时间长达36个月)得出，霉酚酸酯在维持对治疗有反应的LN患者的肾脏反应和防止复发方面优于硫唑嘌呤。前期研究内容以“诊断与治疗、专家共识”为主题，后期则以“药物临床效果对比”为主题，提示研究进一步细化。
表 4 2011—2020年LN有关的被引文献分析被引文献 作者 被引频次/次 American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis HAHN B H等 241 Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis BERTSIAS G K等 193 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study ROVIN B H等 166 Update on lupus nephritis ALMAANI S等 156 Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis APPEL G B等 136 Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis DOOLEY M A等 129 2.9 共被引作者分析
共被引作者排名前10位的分别为WEENING J J(1 007次)、HOCHBERG M C(935次)、PETRI M(695次)、MOK C C(684次)、AUSTIN H A(595次)、HAHN B H(554次)、MORONI G(529次)、GLADMAN D D(512次)、HOUSSIAU F A(495次)及TAN E M(490次)。见表 5。在高被引文献分析中, WEENING J J成为最有影响力的作者，其在肾小球疾病的病理分类研究中有一定的地位，并指出合格的病理报告应描述(定量和定性)所有光镜、电子显微镜和免疫荧光检查的结果，而在诊断部分应总结并包括LN的类别(有时不止1个类别)，伴有严重活动性病变的肾小球的百分比(纤维蛋白坏死、新月形)，以及伴有其他活动性和慢性病变的肾小球还应记录小管间质的范围、严重程度和类型(小管萎缩、间质炎症和纤维化)和血管疾病(血管沉积、血栓、血管炎、硬化)，并在诊断中分级(轻度、中度、重度)。CD134与其配体(CD134L)之间的相互作用参与了T和B淋巴细胞的共同刺激、激活，以及T细胞黏附到内皮细胞。Ⅱ型肿瘤坏死因子受体(TNFR2)在肾小球中表达相似，而在增殖性狼疮性肾炎肾小球CD134L和TNFR1的存在与上皮下免疫沉积的相关性可能具有病理意义和诊断价值。肾小球疾病研究得出纤溶异常与肾功能受损本身无关，但与急性期有一定的联系。
表 5 2011—2020年LN有关的共被引作者分析共被引作者 频次/次 共被引作者 频次/次 WEENING J J 1 007 HAHN B H 554 HOCHBERG M C 935 MORONI G 529 PETRI M 695 GLADMAN D D 512 MOK C C 684 HOUSSIAU F A 495 AUSTIN H A 595 TAN E M 490 3. 讨论
本研究以CiteSpace软件为基础，通过收集2011—2020年LN相关文献，并对相关主题进行数据可视化分析，得出如下结论: ①国内外该领域发文量偏少，也存在一定的波动，但仍呈现稳定增长趋势，文献大部分发表在LUPUS、CLINICAL RHEUMATOLOGY、PLOS ONE等期刊。这些期刊的平均影响因子在3分左右。②近10年中国在该领域的发文量位居第2位(未纳入中文文献)，仅次于美国; 发文量前5位的研究机构中，中国的大学及附属医院占4个，这些提示中国在该领域论文发表数量尚可，中国的部分高校在国内有密切的合作关系，但在国际上仅与美国、荷兰有合作关系，应加强与国际机构间的交流合作。③近10年该领域研究热点主要集中在药物治疗、慢性肾脏病、基因表达及受体方面，各研究机构的研究不断细化及深入。④重视全身与局部并发症的发生，同时发挥各学科的优势以提高治疗效果。⑤在学科网络分析中，儿科具有潜在优势，应被逐渐重视。
SLE表现出症状的平均年龄在20~40岁，而小儿系统性红斑狼疮(pSLE)较为特殊，约占SLE的10%[17]; 即使无症状，一旦确诊SLE, 肾脏均有不同程度的受累。自2012年以来，对儿童的关注增加，美国和欧洲的专家组就儿科LN已经发表了关于儿童发病LN管理的建议，其在很大程度上都是基于成人研究[18-19]。肾脏相关病理研究提示，纤维化标志物如肿瘤坏死因子-β1(TGF-β1)、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、Ⅲ型前胶原N端肽(PIIINP)、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(uNGAL)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)可以预测肾脏疾病进展，其中uNGAL被认为是儿童重要的预测因子[20]。研究[21]显示，自环磷酰胺被应用以来, LN的5年死亡率从50%下降到10%左右。在风湿病领域，关于霉酚酸酯、硫唑嘌呤和/或他克莫司的随机、对照临床试验正在进行，这可能为这些药物的使用提供新的途径[22]。有学者[23-24]发现环孢素、霉酚酸酯和硫唑嘌呤在LN维持治疗阶段中的作用相似。研究[17, 25-26]发现，定期监测肾功能、尿液并结合患儿的症状，早期给予药物干预，可有效预防并发症的发生。
目前相关研究逐渐深入，如通过白细胞介素-2 (IL-2)信号转导及相关转录蛋白的激活改变组蛋白的修饰，进而影响其免疫分子水平[27]。体外实验[28]表明，通过对核因子激活的B细胞的κ-轻链增强(NF-κB)诱导激酶的抑制，可改变肾脏病理类型，减轻蛋白尿严重程度，从而提高患儿的生存质量。部分研究[29-30]则认为LN与维生素D有一定的联系，发现LN血清维生素D水平较正常人相对偏低，在适量给予补充后，尿蛋白可得到一定程度的改善。维生素D受体(VDR)在LN的管理中起重要作用，如抗炎和免疫调节作用，提示VDR下调可作为肾损伤严重程度的有效评估指标[31]。在儿童霉酚酸剂量使用中，霉酚酸药时曲线下面积(MPA-AUC)>45 mg·h/L与较好的缓解率相关[32]。PUTERA A M等[33]研究发现心理健康问题可降低LN患儿的生活质量，且诱导期的生活质量水平低于维持期。GATTO M等[34]的最新体外实验表明，Penttraxin3(PTX3)是治疗LN的新兴药物，其体内抗PTX3抗体可延缓LN的病情进展，而PTX3是LN的起始自体抗原，可作为研究早期阻断抗体的新兴研究位点。作为LN的二线治疗药物如贝利单抗，可降低SLE复发率，减轻肾脏反应[35]。利妥昔单抗联合百利单抗在难治性LN的临床Ⅱ期实验发现，利妥昔单抗和环磷酰胺(CYC)联合百利单抗治疗LN的临床疗效并无改善[36], 仍需进一步研究。
本研究通过文献计量的可视化分析，初步展示了近10年LN领域发展情况，了解该领域的研究成果及研究力量，掌握了该领域的热点问题、前沿动态及未来发展趋势，为国内LN的研究提供了新的方向，即从提高了患儿的生存率逐步转向改善患儿的生活质量。中国发表的论文数量尚可，但在国际合作交流及论文质量上仍十分欠缺，应进一步加强科研能力，提高对疾病的认知程度，降低发病率，减少并发症，发挥各学科的优势力量，延长患儿的生存时间，这可能是该领域未来发展的趋势。本研究仅收集WoS核心数据库相关研究文献，因此具有一定的局限性。本研究不存在利益冲突。
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表 1 2组临床指标比较(x±s)[n(%)]
组别 年龄/岁 性别 病理类型 男 女 腺鳞癌 腺癌 鳞癌 化疗组(n=30) 58.18±8.33 19 11 4(13.33) 22(73.33) 4(13.33) 联合组(n=30) 58.93±9.48 18 12 3(10.00) 22(73.33) 5(16.67) 
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表 2 2组治疗前后免疫球蛋白、T淋巴亚群水平比较(x±s)
指标 时点 化疗组(n=30) 联合组(n=30) IgG/(g/L) 治疗前 7.55±0.89 7.68±1.01 治疗后 9.86±1.62* 11.01±1.71*# IgA/(g/L) 治疗前 1.35±0.25 1.38±0.30 治疗后 1.80±0.31* 2.36±0.37*# IgM/(g/L) 治疗前 1.21±0.18 1.24±0.22 治疗后 1.57±0.20* 1.73±0.28*# CD3+/% 治疗前 58.22±4.11 58.48±4.24 治疗后 63.20±4.68* 67.35±4.70*# CD4+/% 治疗前 30.02±4.28 30.35±4.09 治疗后 28.60±4.57* 26.22±4.10*# CD8+/% 治疗前 25.89±3.24 25.17±3.33 治疗后 27.11±2.80* 30.29±2.61*# CD4+/CD8+ 治疗前 1.15±0.12 1.17±0.10 治疗后 1.04±0.09* 0.98±0.07*# NK/% 治疗前 12.98±2.37 13.11±2.41 治疗后 14.21±2.40* 15.88±2.44*# IgG:免疫球蛋白G; IgA:免疫球蛋白A;
IgM:免疫球蛋白M; NK:自然杀伤细胞。
与治疗前比较, *P < 0.05;与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组不良反应发生情况比较[n(%)]
不良反应 化疗组(n=30) 联合组(n=30) 0级 Ⅰ~Ⅱ级 Ⅲ~Ⅳ级 0级 Ⅰ~Ⅱ级 Ⅲ~Ⅳ级 WBC下降 27(90.00) 2(6.67) 1(3.33) 28(93.33) 2(6.67) 0 皮疹 26(86.67) 3(10.00) 1(3.33) 26(86.67) 2(6.67) 2(6.67) 腹痛、腹泻 23(76.67) 5(16.67) 2(6.67) 24(80.00) 4(13.33) 2(6.67) 恶心、呕吐 25(83.33) 3(10.00) 2(6.67) 24(80.00) 3(10.00) 3(10.00) 周围神经病变 29(96.67) 1(3.33) 0 28(93.33) 2(6.67) 0 肝、肾功能损伤 28(93.33) 2(6.67) 0 29(96.67) 1(3.33) 0 发热 20(66.67) 8(26.67) 2(6.67) 18(60.00) 9(30.00) 3(10.00) 骨髓抑制 14(46.67) 11(36.67) 5(16.67) 16(53.33) 9(30.00) 5(16.67) 中性粒细胞减少 17(56.67) 10(33.33) 3(10.00) 16(53.33) 10(33.33) 4(13.33) WBC:白细胞计数。
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