Clinicopathological study of 7 cases with mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms
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摘要:目的 探讨混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）的临床病理学特征。方法 收集7例MiNEN患者的临床资料，观察病理组织学形态及免疫组化标记，分析其临床病理学特征及预后。结果 7例患者中，男5例，女2例，年龄48~83岁，病变发生部位为食管1例、胃3例、十二指肠1例、直肠1例、胰腺1例。食管病变镜下为鳞状细胞癌和高级别神经内分泌瘤（NET G3），胃、十二指肠、直肠病变镜下非神经内分泌肿瘤成分均为腺癌，神经内分泌肿瘤成分为小细胞癌（3例）、大细胞癌（1例）、NET G3（1例），胰腺病变镜下为导管腺癌和低级别神经内分泌瘤（NET G1）。非神经内分泌肿瘤成分（鳞状细胞癌或腺癌）相应的上皮性免疫组化标记结果均为阳性；神经内分泌肿瘤成分中，CKpan阳性、Syn阳性7例，CD56阳性6例、阴性1例，CgA阳性6例、阴性1例，Ki67为1%~80%阳性。7例患者中，3例有淋巴结转移，随访时间3~33个月，5例存活，2例死亡。结论 MiNEN是一种少见的肿瘤，正确诊断对临床治疗及预后评估具有重要意义。
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关键词:
- 混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤 /
- 高级别神经内分泌瘤 /
- 免疫组化 /
- 病理特征
Abstract:Objective To study the clinicopathologic features of mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms (MiNEN).Methods The medical records of 7 MiNEN cases were collected. The histopathological morphology was observed, the histopathological and immunohistochemical were labeled, and the clinicopathologic features and prognosis were analyzed.Results Among 7 cases, there were 5 males and 2 females, aged 48 to 83 years. The neoplasm of 1 case located in esophagus, 3 in stomach, 1 in duodenum, 1 in rectum, and 1 in pancreas. Microscopy showed that the tumor of esophagus was squamous cell carcinoma and neuroendocrine tumor(NET G3). Non-neuroendocrine tumors of stomach, duodenum, rectum were adenocarcinoma, and their neuroendocrine tumors were small cell carcinoma (3 cases), large cell carcinoma (1 case), and NET G3 (1 case), and tumors of pancreas showed it belonged to ductal carcinoma and neuroendocrine tumor(NET G1). Non-neuroendocrine tumors (squamous cell carcinoma or adenocarcinoma) showed positive epithelium by immunohistochemical staining; there were 7 cases with positive CKpan and Syn of neuroendocrine tumor, 6 cases of positive CD56 and 1 case of negative CD56. The percentage of patients with positive Ki67 protein was 1%to 80%. Three of seven cases had lymph node metastasis. The follow up lasted for 3 to 33 months. During follow-up, 5 patients were alive and 2 died.Conclusion MiNEN is an uncommon neoplasm. Correct diagnosis is important for clinical treatment and prognosis. -
2017版《世界卫生组织(WHO)内分泌器官肿瘤分类》对神经内分泌肿瘤的诊断标准进行了修订，将混合性腺-神经内分泌癌更名为混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN), 并增加了神经内分泌瘤(NET)的诊断标准。2019版《WHO消化系统肿瘤分类》采用了2017版《WHO内分泌器官肿瘤分类》中关于NET的诊断标准以及分类、分级。本研究对7例MiNEN患者的临床病理特征、免疫组化及预后进行分析，旨在进一步提高对此类少见肿瘤的认知水平并进行精准的病理诊断。
1. 材料和方法
1.1 病例收集
收集江苏省高邮市人民医院与江苏省苏北人民医院2017—2020年收治的7例MiNEN患者的资料，所有患者病理切片均经2位经验丰富的病理医师复核，并按照2019版《WHO消化系统肿瘤分类》中的病理诊断标准进行诊断。
1.2 病理制片
所有病理标本均经3.7%中性甲醛固定6~12 h, 按照病理取材规范进行取材，脱水、透明、石蜡包埋, 4 μm厚切片进行苏木素-伊红染色(HE染色)，并按3 μm厚度切片进行免疫组化染色。
1.3 免疫组化试剂及方法
本研究所用试剂CKpan、CK7、CK20、Viliin、CK5/6、P40、P63、Syn、CgA、CD56、Ki67工作液均购自福州迈新公司，采用Envision二步法进行染色。CD56、Syn、CgA、CKpan、CK7、CK20、Villin、CK5/6、P40、P63细胞浆或细胞膜呈黄至棕褐色着色为阳性。Ki67细胞核呈黄至棕褐色着色为阳性，计数500~2 000个细胞核着色最明显的热点区来计算Ki67百分比。
2. 结果
2.1 临床特征
7例MiNEN患者中，男5例，女2例，年龄48~83岁，中位年龄60岁，平均年龄65岁。7例患者的病变发生部位分别为食管1例，胃3例，十二指肠1例，直肠1例，胰腺1例。7例患者手术后均进行化疗，随访3~33个月，存活5例(其中复发1例，未见远处转移)，死亡2例(1例为颈部淋巴结腺癌转移，1例为颈部淋巴结小细胞癌转移)。
2.2 病理特征
MiNEN组织中，非神经内分泌肿瘤成分因发生部位的不同而癌组织成分不同。本组7例患者的非神经内分泌肿瘤成分如下: 发生于食管的病变镜下提示鳞状细胞癌，发生于胃、十二指肠、直肠的病变镜下提示腺癌Ⅱ~Ⅲ级，发生于胰腺的病变镜下提示导管腺癌Ⅱ级。NET形态相似，瘤细胞呈器官样、菊形团样、条索状、巢状排列，瘤细胞大小较一致，胞浆中等量，核圆形或卵圆形，细胞核染色质较细，胡椒盐样，可见小核仁，间质内可见纤细的血管网，血窦丰富，见图 1。NET根据核分裂及Ki67指数的不同分为G1、G2、G3。NET G1, 核分裂每2 mm2 < 2个, Ki67指数 < 3%; NET G2, 核分裂每2 mm2 2~20个, Ki67指数3%~20%, NET G3, 核分裂>20个/2 mm2, Ki67指数>20%。小细胞癌肿瘤细胞为短梭形、卵圆形，呈巢片状、梁状排列，核深染，核仁不清楚，可见坏死，核分裂多(每2 mm2>20个), Ki67指数>20%。大细胞癌肿瘤细胞较大，圆形或卵圆形，一般大于3个淋巴细胞大小，胞核内染色质较粗，可见较多坏死，核分裂多(每2 mm2>20个), Ki67指数>20%, 见图 2。
7例患者中, 3例伴淋巴结转移，其中1例发生于直肠系膜淋巴结，为腺癌转移, 2例发生于胃小弯淋巴结(1例为大细胞癌转移, 1例为小细胞癌转移)，未见远处淋巴结转移。见表 1。
表 1 7例MiNEN患者的临床病理特征部位 年龄/岁 性别 神经内分泌肿瘤 非神经内分泌肿瘤 淋巴结转移 随访时间/月 存活 食管 76 男 NET G3 鳞状细胞癌 无 8 是 胃 57 男 小细胞癌 腺癌 无 25 否 胃 60 男 小细胞癌 腺癌 有(小细胞癌转移) 9 否 胃 83 女 大细胞癌 腺癌 有(大细胞癌转移) 3 是 十二指肠 69 男 NET G3 腺癌 无 11 是 直肠 48 女 NET G3 腺癌 有(腺癌转移) 10 是 胰腺 59 男 NET G1 腺癌 无 33 是 2.3 免疫组化结果
1例食管MiNEN中，非神经内分泌肿瘤(鳞状细胞癌)免疫组化表达上皮性和鳞状细胞癌的标记; 神经内分泌肿瘤(NET G3)免疫组化CgA、Syn、CD56标记均为阳性，Ki67[40%(+)]。3例胃、1例十二指肠、1例直肠、1例胰腺MiNEN组织中，非神经内分泌肿瘤均为腺癌，免疫组化表达上皮性和相应的腺癌标记物。3例胃MiNEN中，神经内分泌肿瘤组织(小细胞癌2例，大细胞癌1例)免疫组化为CgA(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki67[60%~80%(+)], 其中大细胞癌免疫组化CgA(+)、Syn(+)结果见图 3。1例十二指肠MiNEN中，神经内分泌肿瘤(NET G3)组织免疫组化标记CKpan(+)、CgA(-)、Syn[灶区(+)]、CD56[灶区(+)]、Ki67[约50%(+)]。1例直肠MiNEN中，神经内分泌肿瘤(NET G3)组织免疫组化标记CKpan(+)、CD56(-)、Syn(+)、CgA(+)、Ki67[30%(+)]。1例胰腺MiNEN中，神经内分泌肿瘤(NET G1)组织免疫组化标记CKpan(+)、Syn(+)、CgA[弱(+)]、CD56(+)、Ki67[约1%(+)]。见表 2。
表 2 7例MiNEN的免疫表达部位 n 神经内分泌肿瘤成分 非神经内分泌肿瘤成分 食管 1 CKpan(+)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki67[40%(+)] CKpan(+)、CK5/6(+)、P63(+)、P40(+) 胃 3 CKpan(+)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki67[60%~80%(+)] CKpan(+)、CK7(+)、CK20(-)、Viliin(+) 十二指肠 1 CKpan(+)、CgA(-)、Syn[灶区(+)]、CD56[灶区(+)]、Ki67[约50%(+)] CKpan(+)、CK7[灶(+)]、CK20[小灶区(+)]、Villin(+) 直肠 1 CKpan(+)、CD56(-)、Syn(+)、CgA(+)、Ki67[约30%(+)] CKpan(+)、CK7(-)、CK20(+)、Viliin(+) 胰腺 1 CKpan(+)、Syn(+)、CgA[弱(+)]、CD56(+)、Ki67[约1%(+)] CKpan(+)、CK7(+)、CK20[灶区(+)]、Viliin(+) 3. 讨论
MiNEN是一种临床少见的肿瘤，好发于男性[1], 最常发生于食管、胃肠道、胰腺等部位[2-5]。2010版《WHO消化系统肿瘤分类》将该肿瘤命名为混合性腺-神经内分泌癌，此命名具有一定局限性，因为一些病例中混合性非神经内分泌肿瘤成分除腺癌外，还可以为鳞状细胞癌等，而神经内分泌肿瘤成分也可能是神经内分泌瘤(NET)，因此2017版《WHO内分泌器官肿瘤分类》对此进行了修订，将该肿瘤更名为MiNEN。本研究中, 7例MiNEN的神经内分泌肿瘤组织分别为NET G3(3例)、小细胞癌(2例)、大细胞癌(1例)、NET G1(1例); 发生于食管的MiNEN中，非神经内分泌肿瘤组织为鳞状细胞癌。本组病例的病理形态学特征显示，非神经内分泌肿瘤成分在食管部位为鳞状细胞癌，神经内分泌肿瘤成分则不仅仅局限于小细胞癌、大细胞癌。
2020版《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识》[6]中指出, MiNEN的诊断必须排除以下情况: ① 非神经内分泌肿瘤组织是癌前病变的病例; ②神经内分泌肿瘤与非神经内分泌肿瘤为碰撞瘤的病例; ③化疗后出现伴神经内分泌分化的病例。MiNEN中，每一种肿瘤成分占比≥30%[7], 因此对于活检标本来说，因组织量较少，诊断MiNEN需要谨慎。本组7例病例标本为手术切除标本，每种肿瘤成分均≥30%, 其中3例神经内分泌肿瘤组织为NET G3。2017版《WHO内分泌器官肿瘤分类》正式提出了NET的病理分类及诊断标准。NET G3肿瘤组织瘤细胞大小较一致，细胞核圆形、卵圆形，染色质细腻，呈“胡椒盐”样，可见小核仁，瘤细胞核分裂多(每2 mm2>20个), Ki67指数>20%。SORBYE H等[8]研究发现, Ki67指数为20%~55%的NET形态学良好、生存期长，并对铂类化疗药物不敏感。胰腺的NET G3在分子遗传学方面与NET G1或NET G2类似，涉及MEN1、DAXX、ATRX基因突变，与神经内分泌癌(NEC)有明显不同[9], 但是非胰腺部位的NET G3的基因突变目前尚未清楚，需要进一步研究。
MiNEN是一种恶性肿瘤，患者预后结果并不一致。SHI H Y等[10]通过大宗病例研究发现，位于小肠和阑尾的MiNEN预后比NEC预后差，而消化道其他部位的MiNEN和NEC预后相似，故认为MiNEN的预后与发生部位相关。但也有学者[11]认为，胃的MiNEN预后较NEC预后好。本组7例患者的随访结果显示, 2例患者死亡(神经内分泌肿瘤组织均为小细胞癌)，故推测小细胞癌为高度恶性肿瘤，在MiNEN中对患者的预后起着关键性的影响。
MiNEN的临床治疗方法以手术治疗为主，术后辅以化疗或放化疗。正确诊断MiNEN中各种肿瘤的成分及占比，对于术后辅助化疗是否使用铂类化疗药物起着指导作用[8-9]。
综上所述，MiNEN是一种临床不常见的肿瘤，其临床病理学特征和治疗方法较复杂。精准地诊断MiNEN对于MiNEN的后续研究、临床治疗及预后提示均具有非常重要的意义。
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表 1 7例MiNEN患者的临床病理特征
部位 年龄/岁 性别 神经内分泌肿瘤 非神经内分泌肿瘤 淋巴结转移 随访时间/月 存活 食管 76 男 NET G3 鳞状细胞癌 无 8 是 胃 57 男 小细胞癌 腺癌 无 25 否 胃 60 男 小细胞癌 腺癌 有(小细胞癌转移) 9 否 胃 83 女 大细胞癌 腺癌 有(大细胞癌转移) 3 是 十二指肠 69 男 NET G3 腺癌 无 11 是 直肠 48 女 NET G3 腺癌 有(腺癌转移) 10 是 胰腺 59 男 NET G1 腺癌 无 33 是 
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表 2 7例MiNEN的免疫表达
部位 n 神经内分泌肿瘤成分 非神经内分泌肿瘤成分 食管 1 CKpan(+)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki67[40%(+)] CKpan(+)、CK5/6(+)、P63(+)、P40(+) 胃 3 CKpan(+)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki67[60%~80%(+)] CKpan(+)、CK7(+)、CK20(-)、Viliin(+) 十二指肠 1 CKpan(+)、CgA(-)、Syn[灶区(+)]、CD56[灶区(+)]、Ki67[约50%(+)] CKpan(+)、CK7[灶(+)]、CK20[小灶区(+)]、Villin(+) 直肠 1 CKpan(+)、CD56(-)、Syn(+)、CgA(+)、Ki67[约30%(+)] CKpan(+)、CK7(-)、CK20(+)、Viliin(+) 胰腺 1 CKpan(+)、Syn(+)、CgA[弱(+)]、CD56(+)、Ki67[约1%(+)] CKpan(+)、CK7(+)、CK20[灶区(+)]、Viliin(+)
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百度学术
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