乳腺癌是一种好发于女性的恶性肿瘤，具有高度异质性，不同分子分型的乳腺癌在生物学行为、化疗效果、预后等方面有明显差异^[1]。在浸润性乳腺癌中，管腔上皮细胞型即Luminal型比率为60%~75%, 是发病率最高、预后相对较好的一种分子分型^[2-4]。依据St. Gallen确立的乳腺癌分子分型标准^[5], Luminal型包含Luminal A型、Luminal B型。不同Luminal型乳腺癌患者对临床治疗反应、预后评估有一定差异^[6-7], 因此明确分子分型具有重要临床意义。乳腺癌的高度异质性导致出现的影像学表现有显著差异，因此根据影像学表现预测患者预后有一定的可能性。本研究回顾性分析不同的Luminal型乳腺癌的超声造影特征，分析其造影特征的差异性，旨在从超声造影角度为临床个体化治疗、预后评估提供一定的影像学参考，现报告如下。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

回顾性分析2014年2月—2019年2月术前行超声造影检查并经手术病理证实为Luminal型的98例女性乳腺癌患者的临床资料，患者均为单侧发病，年龄24~83岁，平均(50.90±11.40)岁，肿瘤直径6~105 mm, 平均(23.40±13.20) mm。

1.2   仪器及方法

应用百胜MyLab Twice彩色多普勒超声诊断仪，常规超声线阵高频探头LA523及超声造影探头LA522对患者进行检查。

患者取仰卧位，双手上举，充分暴露双乳，全面检查双乳各个象限、乳晕区及腋下区，根据乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)标准^[8]观察病灶位置、大小、形态、边缘、内部回声、后方回声、钙化、血流等特点。采用系统自带软件超声造影匹配成像技术(CnTI), 将仪器切换至造影模式，选取肿瘤彩色血流信号最丰富的切面，采用超声造影剂SonoVue(Bracco, Italy)进行超声造影检查。使用前注入5 mL生理盐水，振荡摇匀，经肘静脉团注入造影剂2.4 mL后计时，随即团注入5 mL生理盐水，动态观察并存储造影过程，存储时间3 min。

图像处理与分析: 2名有丰富经验的超声科医生对造影图像进行回放分析，观察并记录病灶造影特点，包括增强速度(快、慢)、消退速度(快、慢)、增强程度(低增强、等增强、高增强)、增强模式(点线状、部分、整体)、增强形式(向心性、离心性、弥散性)、增强边界(清晰、不清晰)、增强形态(规则、不规则)、灌注缺损(有、无)、穿入或扭曲血管(有、无)、病灶显著增大(有、无)。再以整个病灶为感兴趣区，通过Qontraxt分析软件生成时间-强度曲线，分析肿瘤的定量指标，主要包括: ①峰值强度(Peak): 造影达到增强最高峰时的增强强度; ②峰值时间(TP): 从开始到达到峰值强度所用的时间; ③斜率(Sharpness): 在起始强度基础上，首次增强达到最高峰时的强度变化幅度; ④曲线下面积(AUC): 首次增强起始强度到最后一次增强之间的区域面积总和。计算病灶与周边腺体的定量指标差值: Peak差值、TP差值、Sharpness差值、AUC差值。

1.3   病理分子分型

所有患者均行雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(Her-2)、Ki-67免疫组织化学检测。Her-2表达“ ”者，需要通过进一步Fish法检测判断是否有基因扩增，基因扩增者为阳性(+), 反之为阴性(-)。根据免疫组化结果，参考St. Gallen标准将乳腺癌分为不同类型。(1) 管腔上皮细胞型包括: ① Luminal A型, ER(+)/PR(+)、Her-2(-)、Ki-67 < 14%; ② Luminal B型, ER(+)/PR(+)、Her-2(-)、Ki-67≥14%或ER (+)/PR(+)、Her-2(+)、Ki-67为任何水平。(2) Her-2过表达型: ER(-)、PR(-)、Her-2(+)、Ki-67为任何水平。(3) 三阴型: ER (-)，PR(-)，Her-2(+)、Ki-67为任何水平。

1.4   统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析，以病理结果为诊断金标准。计量资料采用(x±s)表示，均数比较采用两独立样本t检验; 计数资料采用χ²检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   不同Luminal型乳腺癌的病理类型情况

98例乳腺癌中, Luminal A型45例, Luminal B型53例。不同Luminal型乳腺癌的病理类型情况见表 1。

表  1  不同Luminal型乳腺癌病理类型比较

病理类型	Luminal A型	Luminal B型
浸润性导管癌	35	46
黏液癌	2	1
导管内癌	6	4
浸润性小叶癌	2	0
浸润性乳头状癌	0	2
合计	45	53

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2.2   不同Luminal型乳腺癌患者的超声造影表现

不同Luminal型乳腺癌的超声造影表现见表 2、3。Luminal A型: 呈高增强(73.33%), 整体性增强(91.11%), 造影剂分布不均匀(62.22%), 向心性(73.33%), 增强后边界清晰(53.33%), 形态不规则(86.67%), 无穿入或扭曲血管(60.00%), 无灌注缺损(82.22%), 病灶无显著增大(60.00%), 快进(51.11%), 慢出(55.56%)等超声造影表现。见图 1。

表  2  不同Luminal型乳腺癌超声造影定性特征比较[n(%)]

超声造影定性特征		Luminal A型(n=45)	Luminal B型(n=53)	P
增强程度	低增强	8(17.78)	13(24.53)	0.725
	等增强	4(8.89)	5(9.43)
	高增强	33(73.33)	35(66.04)
增强模式	点线状	3(6.67)	2(3.78)	0.068
	部分	1(2.22)	8(15.09)
	整体	41(91.11)	43(81.13)
造影剂分布	均匀	17(37.78)	11(20.75)	0.075
	不均匀	28(62.22)	42(79.25)
增强形式	向心性	33(73.33)	34(64.15)	0.301
	离心性	0	3(5.66)
	弥漫性	12(26.67)	16(30.19)
增强边界	清晰	24(53.33)	30(56.60)	0.839
	不清晰	21(46.67)	23(43.40)
增强形态	规则	6(13.33)	7(13.21)	1.000
	不规则	39(86.67)	46(86.79)
穿入或扭曲血管	无	27(60.00)	40(75.47)	0.128
	有	18(40.00)	13(24.53)
灌注缺损	无	37(82.22)	33(62.26)	0.043
	有	8(17.78)	20(37.74)
病灶显著增大	无	27(60.00)	41(77.36)	0.080
	有	18(40.00)	12(22.64)
增强速度	慢进	22(48.89)	30(56.60)	0.543
	快进	23(51.11)	23(43.40)
消退速度	慢出	25(55.56)	35(66.04)	0.306
	快出	20(44.44)	18(34.96)

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表  3  不同Luminal型乳腺癌超声造影定量参数比较(x±s)

超声造影定量参数	Luminal A型(n=45)	Luminal B型(n=53)	P
Peak	9.06±6.96	27.06±9.52	0.001
TP/ms	65.72±29.82	45.70±22.06	0.131
Sharpness/(L/s)	0.27±0.32	0.30±0.18	0.850
AUC/(L/s)	1.44±0.71	8.95±7.14	0.015
Peak差值	-14.50±11.80	2.95±11.09	0.011
TP差值/ms	-6.81±40.68	-4.72±16.23	0.895
Sharpness差值/(L/s)	0.16±0.33	-0.01±0.23	0.267
AUC差值/(L/s)	-0.89±1.03	2.52±6.47	0.194
Peak: 峰值强度; TP: 峰值时间; Sharpness: 斜率; AUC: 曲线下面积。

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图  1  Luminal A型乳腺癌超声造影表现

A: 常规超声图(左侧乳腺内低回声肿块，血流丰富); B: 超声造影图(肿块呈整体性高增强，造影剂分布均匀，边界清晰，无穿入或扭曲血管，无灌注缺损，病灶无显著增大); C: 时间-强度曲线(肿块定量参数)。

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Luminal B型: 呈高增强(66.04%), 整体性增强(81.13%), 造影剂分布不均匀(79.25%), 向心性(64.15%), 增强后边界清晰(56.60%), 形态不规则(86.79%), 无穿入或扭曲血管(75.47%), 无灌注缺损(62.26%), 病灶无显著增大(77.36%), 慢进(56.60%), 慢出(66.04%)等超声造影表现。见图 2。

图  2  Luminal B型乳腺癌超声造影表现

A: 常规超声图(右侧乳腺内低回声肿块，血流丰富); B: 超声造影图(肿块呈整体性高增强，造影剂分布不均匀，边界清晰，形态不规则，无穿入或扭曲血管，有灌注缺损，病灶无显著增大); C: 时间-强度曲线图(肿块的定量参数)。

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Luminal A型及Luminal B型患者在有无灌注缺损方面比较，差异有统计学意义(P=0.043), 而增强程度、增强模式、造影剂分布、增强形式、增强边界、增强形态、穿入或扭曲血管、病灶显著增大、增强速度、消退速度等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Luminal A型及Luminal B型患者大部分无灌注缺损，但Luminal B型灌注缺损较Luminal A型更为常见。Luminal A型及Luminal B型Peak、AUC、Peak差值比较，差异有统计学意义(P < 0.05)，而TP、Sharpness、TP差值、Sharpness差值、AUC差值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Luminal B型乳腺癌患者的Peak、Peak差值、AUC高于Luminal A型。

3.   讨论

超声造影是一种新型无创影像学成像技术，可用于术前评估肿瘤新生血管。乳腺癌的生长和转移依赖于肿瘤的新生血管。与常规超声比较，超声造影可用于精确显示乳腺癌微血管的灌注情况，较好地用于术前诊断乳腺癌。乳腺癌超声造影表现各有差异，不同分子分型乳腺癌超声造影表现及定量参数是否存在差异是本研究探讨的内容。

本研究结果显示，大部分Luminal A型及Luminal B型患者无灌注缺损，与Luminal A型比较, Luminal B型灌注缺损较常见，与高军喜等^[9]研究相似，可能与Luminal B型中Ki-67高表达有关。Ki-67是一种肿瘤细胞增殖相关蛋白，与细胞增殖密切相关^[10-11]。当Ki-67高表达时，肿瘤生长快速，同时可加速新生血管不断形成，最终导致肿瘤血流丰富、灌注快。肿瘤细胞生长速度快，导致肿瘤生长代谢过程中缺氧，部分肿瘤组织发生坏死，从而出现超声造影中灌注缺损表现^[12]。本研究中, Luminal A型及Luminal B型多表现为以下相似特征: 高增强，整体性增强，造影剂分布不均匀，向心性，边界清晰，形态不规则，无穿入或扭曲血管，无灌注缺损，病灶无显著增大，慢出，与高军喜等^[9]研究部分结果相符，可能与Luminal型乳腺癌ER、PR阳性有关。本研究Luminal型乳腺癌的超声造影表现与既往研究^[13-16]不同，可能与本研究选取的病例数偏少导致选择偏差相关。

时间-强度曲线即随时间变化超声造影剂信号强度变化的曲线，可反映血管对超声造影剂的代谢动力学特点。Peak反映造影剂进入肿块血管床的最高值。AUC反映造影时造影剂进入肿块血管床的总量，数值越高表示灌注越好，越低表示灌注越差^[17]。Luminal B型乳腺癌的Peak、Peak差值、AUC较Luminal A型增高，可能与Luminal B型恶性程度较高，血流灌注较丰富有关^[18-19]。Sharpness反映肿块灌注的上升支斜率，可体现肿块内血管床在造影时造影剂流速及流量随着时间变化的关系。既往研究^[20]表明，乳腺癌的上升支斜率大于良性肿块，且恶性程度越高，上升支斜率越大。本研究中Luminal A与B的Sharpness、TP比较，差异无统计学意义(P>0.05), 但Luminal B型的Sharpness值较高，可能与Luminal B型恶性程度高，预后较差相关。TP即达峰时间, Luminal B型的达峰时间较短，与Luminal B型上升支斜率较大相符。

综上所述, Luminal型乳腺癌超声造影定性特征及定量参数间存在一定的差异，可为术前预测乳腺癌分子分型提供一定的影像学信息。但本研究未探讨乳腺癌的所有分子分型，只局限于Luminal型乳腺癌，今后将进一步加大样本量，对所有分子分型的超声造影特征进行研究。