Effect observation of tacrolimus combined with prednisone in treatment of patients with refractory idiopathic membranous nephropathy
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摘要: 目的 观察他克莫司联合甲基强的松龙治疗难治性特发性膜性肾病的临床效果。 方法 将100例难治性特发性膜性肾病患者随机分为2组,每组50例。对照组给予环磷酰胺联合甲基强的松龙治疗,观察组给予他克莫司联合甲基强的松龙治疗。2组均连续治疗12个月,比较2组临床疗效、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量及不良反应发生情况。 结果 观察组总缓解率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗1、3、6、12个月后,观察组血清白蛋白水平均高于对照组, 24 h尿蛋白定量均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组均未发生严重不良反应。 结论 他克莫司联合甲基强的松龙治疗难治性特发性膜性肾病疗效显著,可提高血清白蛋白水平,降低24 h尿蛋白定量。
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关键词:
- 他克莫司 /
- 甲基强的松龙 /
- 难治性特发性膜性肾病 /
- 血清白蛋白 /
- 24 h尿蛋白定量
Abstract: Objective To observe the clinical effect of tacrolimus combined with prednisone in the treatment of patients with refractory idiopathic membranous nephropathy. Methods One hundred patients with refractory idiopathic membranous nephropathy were randomly divided into two groups, with 50 cases in each group. The control group was treated with cyclophosphamide and prednisone, while the observation group was treated with tacrolimus and prednisone. Both groups were treated for 12 months. The clinical efficacy, serum albumin, 24 h urine protein quantification and occurrence of adverse reactions were compared between two groups. Results The total remission rate of the observation group was significantly higher than that of the control group(P<0.05). After 1 month, 3, 6 and 12 months of treatment, the serum albumin level of the observation group was significantly higher than that of the control group, and the 24 h urinary protein quantification was significantly lower than that of the control group(P<0.05). No serious adverse reactions occurred in both groups. Conclusion Tacrolimus combined with prednisone is effective in the treatment of patients with refractory idiopathic membranous nephropathy, which can increase the level of serum albumin and reduce 24 h urine protein quantification. -
妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症(亚临床甲减)为妊娠期的常见并发症。女性妊娠期为保证胎儿神经发育需求，甲状腺激素量增加，极易并发亚临床甲减，影响妊娠结局以及婴儿健康发育[1]。临床调查[2]显示，亚临床甲减在妊娠女性中发生率逐渐上升，严重威胁母婴生命健康。当前临床主要采用药物治疗该疾病，左旋甲状腺素为常用妊娠合并亚临床甲减治疗药物，可有效改善患者症状，但需长期用药，且用药剂量大，容易并发心悸、烦躁等不良反应。中医学认为甲状腺功能减退为“水肿”“虚劳”范畴，应以右归丸用药发挥温补肾阳功效，而且中药用药治疗毒副作用轻微，临床应用广泛[3]。本研究探讨妊娠合并亚临床甲减患者应用左旋甲状腺素联合右归丸治疗的效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2018年1—12月收治的妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症患者90例。纳入标准: 均为孕妇，且符合甲状腺功能减退症诊断标准[4]; 近期未行甲状腺素治疗、免疫抑制剂治疗; 能配合治疗顺利进行。排除标准: 存在甲组遗传病史者; 合并严重心、肝、肾功能损伤者; 孕期额外需补充碘制剂者; 存在病毒性感染者; 近期应用过激素类药物或免疫抑制剂药物者; 多囊卵巢综合征、盆腔畸形等。
按照随机数字原则分为2组。对照组40例，年龄22~42岁，平均(32.00±4.50)岁; 孕期20~33周，平均(26.40±0.60)周; 初产妇16例，经产妇24例; 体质量指数22.70~26.20 kg/m2，平均(24.00±0.50) kg/m2。观察组50例，年龄20~44岁，平均(32.20±4.40)岁; 孕期20~31周，平均(26.20±0.40)周; 初产妇20例，经产妇30例; 体质量指数22.50~26.40 kg/m2, 平均(24.00±0.60) kg/m2。2组一般资料比较无显著差异(P > 0.05)。
1.2 方法
对照组口服左旋甲状腺素(扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，国药准字H20060619), 初始用药剂量为25 μg/d, 当血清促甲状腺激素(TSH)水平 > 8.00 mU/L, 调整用药剂量为50 μg/d, 血清TSH水平为0.35~5.00 mU/L则表示达标，持续治疗1个月。观察组在对照组用药基础上，加用右归丸(仲景宛西制药股份有限公司，国药准字Z41022170)治疗，口服用药剂量9 g, 2次/d, 7 d为1个疗程，持续治疗1个月。2组患者定期接受无创胎心监护，并进行超声复查，若发现羊水过少、胎儿窘迫等，需及时采取措施终止妊娠。
1.3 观察指标
① 比较2组患者治疗前后的甲状腺功能指标水平，包括促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)。分别于治疗前、后取孕周静脉血5 mL, 离心后取上清液进行检测。②对比2组患者治疗前后的症状积分。统计2组患者甲状腺疼痛、疲劳、易怒、记忆减退思想症状评分，根据症状无、轻、中、重分别记为0、1、2、3分。③比较2组患者的同型半胱氨酸(Hcy)、超氧化物歧化酶(SOD)、25-羟基维生素-D[25-(OH)-D]水平、叶酸水平，Hcy、SOD、25-(OH)-D水平经酶联免疫法测定，叶酸经核酸放射免疫法测定。④记录2组妊娠结局。
1.4 统计学分析
计量资料用均数方差表示，比较t检验，计数资料用百分率表示，比较以χ2检验。上述数据均经SPSS 20.0工具分析。
2. 结果
2.1 2组患者血清甲状腺激素水平对比
2组患者治疗前后的FT3、FT4指标水平无显著差异(P > 0.05); 2组治疗后的TSH指标水平显著下降(P < 0.05), 观察组的TSH指标水平显著低于对照组(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组血清甲状腺激素水平对比(x±s)组别 FT3/(pmol/L) FT4/(pmol/L) TSH/(mU/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 4.65±0.64 4.82±0.56 12.40±1.46 12.56±1.54 5.35±0.70 1.96±0.22 观察组 4.68±0.56 4.80±0.52 12.20±1.52 12.70±1.38 5.18±0.64 2.50±0.30* TSH: 促甲状腺激素; FT3: 游离三碘甲状腺原氨酸; FT4: 游离四碘甲状腺原氨酸。与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组患者治疗前后的症状积分对比
2组治疗前的症状积分对比无显著差异(P > 0.05); 2组患者治疗后症状积分显著低于治疗前(P < 0.05), 观察组治疗后症状积分显著低于对照组(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者治疗前后症状积分对比(x±s)分 组别 时点 甲状腺疼痛 疲劳 易怒 记忆力下降 对照组 治疗前 2.56±0.60 2.70±0.91 2.65±0.61 2.70±0.64 治疗后 2.10±0.55* 1.96±0.51* 2.14±0.49* 2.14±0.70* 观察组 治疗前 2.60±0.74 2.72±0.80 2.70±0.68 2.72±0.50 治疗后 1.00±0.26*# 0.96±0.11*# 1.00±0.23*# 0.90±0.10*# 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组治疗前后Hcy、SOD、25-(OH)-D、叶酸水平比较
治疗后, 2组患者的Hcy、SOD、25-(OH)-D以及叶酸水平显著改善(P < 0.05), 且观察组治疗后变化显著优于对照组(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组治疗前后Hcy、SOD、25-(OH)-D、叶酸水平比较(x±s)组别 时点 Hcy/(μmol/L) SOD/(U/mL) 25-(OH)-D/(ng/mL) 叶酸/(ng/mL) 对照组 治疗前 19.25±2.35 132.45±16.50 28.75±3.20 9.00±1.08 治疗后 16.30±2.08* 154.18±19.45* 31.20±4.11* 11.40±1.40* 观察组 治疗前 19.82±2.15 130.62±17.20 28.10±3.64 9.14±1.15 治疗后 13.12±1.57*# 174.92±21.70*# 35.43±4.80*# 13.02±1.60*# Hcy: 同型半胱氨酸; SOD: 超氧化物歧化酶; 25-(OH)-D: 25-羟基维生素-D。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 2组妊娠结局对比
观察组剖宫产、早产、新生儿窒息、低出生体质量儿的发生率显著低于对照组(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组妊娠结局对比[n(%)]组别 n 剖宫产 早产 新生儿窒息 低出生体质量儿 对照组 40 21(52.50) 9(22.50) 9(22.50) 13(32.50) 观察组 50 12(24.00)* 3(6.00)* 3(6.00)* 5(10.00)* 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
当前社会大环境下，越来越多女性选择晚婚晚育，一定程度上增加妊娠合并亚临床甲减的发病率[5]。妊娠期间，雌激素分泌量增加，作用于肝脏，刺激甲状腺与球蛋白(TBG)的结合能力，增强TBG水平，并增加结核性总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、血清总甲状腺素(TT4)分泌量，导致拮抗FT3、FT4生成量增加[6-7]。妊娠期间，为了保证胎儿的健康成长发育，所需FT3、FT4量明显增加，若机体不能提供充足的FT3、FT4量，便会出现甲状腺功能减退。同时，孕期血容量水平增加，尿碘排泄量增加，胎儿成长发育会吸取母体内游离碘，降低机体内碘含量，不利于甲状腺合成，也会导致甲状腺功能减退症状发生[8-9]。因此临床认为，治疗关键在于改善机体甲状腺水平，才能保证母婴身体健康，改善妊娠结局。
左旋甲状腺素为当前临床用于治疗甲状腺激素缺乏的主要药物，可增强蛋白酶活性，促进机体细胞成长发育，改善机体新陈代谢。该药物为一种内分泌抑制剂，可与三碘甲状腺原氨酸(T3)受体结合，抑制TSH分泌，控制TSH水平[10-11]。中医[12-14]认为妊娠合并甲状腺功能减退是因机体失调、体质虚弱而导致，患者症状主要表现为脏腑亏损、元气亏乏、气血不足，脾肾功能失调会诱发甲状腺功能减退，表现为肢体发冷、体温下降、肌无力等。右归丸为肾阳虚的专用治疗方剂，该方剂中鹿角胶、附子、肉桂为君药，具有滋阴益阳、养肝补脾功效; 熟地黄、枸杞子、山茱萸为臣药，具有滋阴益肾、养肝补脾的功效; 同时佐以菟丝子可养血补血、补阳益阴。现代药理学研究[15-18]认为，该药物具有类激素替代效果，可改善机体新陈代谢，而用于改善甲状腺激素水平。本研究表明，观察组治疗后的TSH明显下降，而且观察组治疗后症状积分改善优于对照组，表明观察组用药方法改善甲状腺功能显著，可更有效地改善患者症状，发挥标本兼治的效果。
妊娠期间，女性会出现多种生理变化，导致叶酸、25-OH-D分泌不足，影响Hcy的代谢，伤及血管内皮细胞，导致氧自由基生成量增加，而SOD活性下降，因此临床可根据上述指标变化水平，明确患者的病情变化以及预后[19-22]。本研究表明，观察组治疗后Hcy、SOD、25-(OH)-D以及叶酸指标改善效果优于对照组，表明联合用药能更有效地调控血清细胞因子表达，促患者病情恢复。观察组治疗后的剖宫产、早产、新生儿窒息、低出生体质量儿少于对照组，妊娠结局优于对照组，证实联合用药治疗效果显著。
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