Analysis in reports of 44 serious adverse drug reaction cases induced by antineoplastic drugs
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摘要:目的 分析海口地区抗肿瘤药物严重药品不良反应（ADR）的特点，为抗肿瘤药物的安全性再评价提供科学依据。方法 检索2017-2019年海口市ADR监测中心接收的抗肿瘤药物严重ADR报告信息，分析抗肿瘤药物严重ADR的特点。结果 2017-2019年，海口地区抗肿瘤药物严重ADR报告数呈逐年上升趋势；44例严重ADR报告显示，患者性别分布均衡，ADR主要发生于年龄≥ 60岁患者；严重ADR最主要的给药途径为静脉滴注，且多在用药1 h内发生；44例严重ADR共涉及8类26个品种抗肿瘤药（其中金属铂类药物比率最高），严重ADR主要为过敏性休克、严重过敏样反应、骨髓抑制及高热等；44例严重ADR中，21例为药品说明书上未载明的新的ADR。结论 临床医生应熟知抗肿瘤药物的ADR和联合用药原则，充分做好严重ADR的应对措施，以最大程度保护患者的生命安全。Abstract:Objective To analyze the characteristics of serious adverse drug reactions(ADR) associated with antineoplastic drugs in Haikou area, and provide scientific basis for the safety re-evaluation of antineoplastic drugs.Methods Serious ADR reports induced by antineoplastic drugs occurred in ADR Monitoring Center in Haikou City from 2017 to 2019 were retrieved, characteristics of ADR induced by antineoplastic drugs were analyzed.Results The number of serious ADR reports induced by antineoplastic drugs in Haikou area was increased from 2017 to 2019. Serious ADR reports of 44 cases showed that the sex ratio was balanced, ADR usually concentrated in patients aged ≥ 60 years by way of intravenous administration, and mainly occurred within 1 h after medication. There were 8 categories of antineoplastic drugs with a total of 26 types in the 44 ADR reports, in which the top one category was platinum antineoplastic drugs. The main adverse reactions caused by antineoplastic drugs were anaphylactic shock, severe anaphylactic reaction, myelosuppression, high fever and so on. There were 21 patients with new and serious ADR unrecorded in medicine specification.Conclusion It is necessary to know the ADR of antineoplastic drugs and principles of combined medication in clinical practice for physicians, and take adequate measures to deal with ADS, so as to protect the safety and health of the patients.
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恶性肿瘤所致死亡占中国居民全部死因的23.91%, 药物治疗已成为肿瘤综合治疗的主要手段之一，但抗肿瘤药物因毒性大、安全范围窄，严重药品不良反应(ADR)的报告频次高于其他药物[1]。《国家药品不良反应监测年度报告(2018年)》[2]显示，肿瘤用药的不良反应/事件报告数量以15%左右的年均增速逐年增加，而肿瘤用药的严重ADR报告占总体严重ADR报告的比率也逐年递增。大部分抗肿瘤新药在研发和临床试验阶段并不能完全暴露不良反应，在上市后的临床使用过程中可能出现一些在药物说明书或相关文献资料中未记载的新的不良反应，部分抗肿瘤药物的不良反应还有较长的潜伏期，长期使用后可能会出现罕见的严重不良反应。因此，加强关注抗肿瘤药物的未知或非预期ADR, 对药品上市后风险监测具有重要意义。本研究分析了海口地区抗肿瘤药物严重ADR的特点，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
检索国家ADR监测系统(海口数据库)，收集2017年1月—2019年12月上报的怀疑药品为抗肿瘤药物的严重ADR报告，并对报告进行查重，剔除重复和关联性评价为“可能无关”“无法评价”的报告，共检索到44例抗肿瘤药物严重ADR报告。各报告关联性评价以海口市ADR监测中心评价结果为准。
1.2 方法
回顾性分析44例抗肿瘤药物严重ADR报告，结合药品说明书，分别从药物品种分布、ADR发生时间与给药途径、新的严重ADR的临床症状、患者联合用药及转归情况等方面进行详细分析。
1.3 判定标准
严重ADR和新的ADR的判定标准均依据《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部令第81号)[3]中的规定。⑴严重ADR指因使用药品引起以下损害情形之一的反应: ①导致死亡; ②危及生命; ③致癌、致畸、致出生缺陷; ④导致显著的或者永久的人体伤残或器官功能损伤; ⑤导致住院或住院时间延长; ⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况者。⑵新的ADR指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或更严重的，按照新的ADR处理。
2. 结果
2.1 2017—2019年抗肿瘤药物严重ADR情况分析
2017—2019年，海口地区抗肿瘤药物严重ADR报告数呈逐年上升趋势, 44例严重ADR报告中有21例为新的ADR(占47.7%), 见表 1。
表 1 2017—2019年抗肿瘤药物严重ADR报告情况[n(%)]年份 严重ADR 新的严重ADR 2017年 13 3(23.1) 2018年 14 7(50.0) 2019年 17 11(64.7) 合计 44 21(47.7) ADR: 药品不良反应。 2.2 严重ADR患者性别与年龄分布情况
44例严重ADR报告显示，患者性别分布均衡，年龄1~84岁(另有1例年龄不详)，主要发生于年龄≥60岁患者(占45.5%), 其次为45~59岁患者(占29.5%), 即≥45岁患者共占75.0%, 随着年龄的增长，严重ADR的发生率升高，见表 2。
表 2 严重ADR患者年龄和性别分布情况例年龄 n 性别 男 女 ≤17岁 2 2 0 18~44岁 8 2 6 45~59岁 13 8 5 ≥60岁 20 9 11 年龄不详 1 1 0 合计 44 22 22 2.3 严重ADR的发生时间与给药途径分布情况
44例严重ADR报告分析显示，患者最主要的给药途径为静脉滴注，另有口服给药2例、灌注给药1例，其中1例患者同时静脉滴注和口服药物; 21例ADR于用药1 h内发生(占47.7%), 其中过敏性休克8例，严重过敏样反应7例，属于速发型超敏反应; 用药当日即发生严重ADR者共30例(占68.2%), 发生ADR最晚者于用药15 d后发生，值得注意的是有4例患者并非首次使用该类抗肿瘤药物。见表 3。
表 3 严重ADR发生时间与给药途径分布情况ADR发生时间 n 给药途径/例次 静脉滴注 口服 灌注 < 1 h 21 20 0 1 1~ < 24 h 9 8 1 0 1~7 d 8 8 0 0 > 7 d 6 6 1 0 合计 44 42 2 1 ADR: 药品不良反应。1例患者同时静脉滴注和口服药物，故给药途径总例次为45例次。 2.4 严重ADR涉及药物品种的分布
44例严重ADR报告共涉及8类26个品种抗肿瘤药物(共计59例次)，其中金属铂类药物比率最高，其次是植物来源及衍生物类药物和辅助类药物，严重ADR发生例次排名前3位的药物分别是多西他赛、甘露聚糖肽、奥沙利铂，见表 4。
表 4 发生严重ADR的抗肿瘤药物品种情况抗肿瘤药物类别 例次 比例/% 品种 例次 金属铂类 17 28.8 奥沙利铂 6 卡铂 3 洛铂 3 顺铂 3 奈达铂 2 植物来源及衍生物类 15 25.4 多西他赛 9 依托泊苷 3 紫杉醇 2 长春新碱 1 靶向抗肿瘤药 5 8.5 利妥昔单抗 3 曲妥珠单抗 2 抗肿瘤抗生素类 3 5.1 表柔比星 1 多柔比星 1 博来霉素 1 抗代谢药 3 5.1 氟尿嘧啶 1 替吉奥 1 阿糖胞苷 1 烷化剂 1 1.7 环磷酰胺 1 其他抗肿瘤药物 3 5.1 榄香烯 1 重组人白介素-2 1 培门冬酶 1 辅助类药物 12 20.3 甘露聚糖肽 7 唑来膦酸 2 还原型谷胱甘肽 1 复方苦参注射液 1 注射用黄芪多糖 1 部分患者同时使用多种抗肿瘤药物，故总例次超过44例次。 2.5 抗肿瘤药物严重ADR的累及系统/器官及临床表现
抗肿瘤药物所致严重ADR主要为过敏性休克、严重过敏样反应、骨髓抑制及高热等，累及系统/器官及临床表现具体如下(部分患者出现多种ADR症状，故总例次大于44例次): ①过敏反应，包括过敏性休克9例次、严重过敏样反应9例次和其他过敏反应20例次(全身皮疹2例次、瘙痒1例次、发绀3例次、呼吸困难1例次、气喘1例次、咳嗽2例次、胸闷2例次、气促3例次、大汗2例次、头晕1例次、心悸1例次、四肢厥冷1例次); ②血液系统损害，包括骨髓抑制8例次、粒细胞缺乏1例次、白细胞减少1例次; ③全身性损害，高热、寒战8例次; ④心血管系统损害，包括心律失常4例次、窦性心动过速2例次、心脏停搏1例次和呼吸、心跳骤停且脉搏异常1例次; ⑤消化系统损害，包括恶心、呕吐4例次和食欲不振2例次、口腔溃疡1例次; ⑥神经系统反应，包括意识丧失2例次、抽搐1例次、无力1例次、四肢抖动1例次、认知障碍1例次; ⑦肝损害，转氨酶异常1例次; ⑧其他，包括横纹肌溶解1例次，低钠血症、静脉炎1例次，血压高4例次。
2.6 新的严重ADR涉及品种及临床症状
44例严重ADR报告中, 21例出现了药品说明书上未载明的新的ADR, 共涉及17个品种抗肿瘤药物，见表 5
表 5 新的严重ADR涉及的抗肿瘤药物及临床症状抗肿瘤药物 新的ADR临床症状 多西他赛注射液 呼吸心跳骤停; 高热; 脉搏异常; 发绀; 口腔溃疡 注射用奈达铂 高热 卡铂注射液 无力; 认知障碍 注射用顺铂 呼吸、心跳骤停; 意识丧失; 脉搏异常; 发绀 培门冬酶注射液 低钠血症; 静脉炎; 发绀; 四肢冰凉 榄香烯注射液 过敏性休克; 心脏停搏 注射用唑来膦酸 高热; 血压升高; 寒战; 畏寒; 心悸 注射用曲妥珠单抗 高热 利妥昔单抗注射液 高热 依托泊苷注射液 肝损伤(转氨酶异常) 注射用硫酸长春新碱 肝损伤(转氨酶异常) 盐酸多柔比星脂质体注射液 血压升高 注射用盐酸博来霉素 全身皮疹 注射用盐酸阿糖胞苷 高热 注射用甘露聚糖肽 高热; 窦性心动过速; 心律失常; 血压升高; 咳嗽; 发绀 注射用黄芪多糖 心动过速; 胸闷; 气促; 多汗; 血氧饱和度下降 复方苦参注射液 严重过敏样反应 2.7 患者联合用药情况
临床化疗中常联合使用不同机制的抗肿瘤药物，但联合用药会导致ADR发生率、严重程度、对正常细胞的毒性均高于单一用药[1]。44例严重ADR报告中, 15例患者为联合用药(占34.1%), 其中二联用药7例、三联用药8例。金属铂类药物与植物来源及衍生物类抗肿瘤药联合使用所致的严重ADR最多，其中包括1例使用多西他赛注射液与注射用顺铂的死亡病例。
2.8 严重ADR患者的损害与转归情况
44例严重ADR报告中，经医护人员采取停药及抢救措施后已痊愈者10例(损害情况包括导致其他重要医学事件7例、危及生命3例)、已好转者32例(损害情况包括导致其他重要医学事件21例、危及生命8例、导致住院或住院时间延长3例)，转归情况不详1例(损害情况为导致其他重要医学事件)，死亡1例(损害情况为导致死亡)。
3. 讨论
《国家药品不良反应监测年度报告(2019年)》[4]显示，肿瘤用药不良反应/事件报告数呈上升趋势，且其严重ADR报告比率居首位，提示应关注肿瘤用药的用药风险，同时65岁及以上患者的不良反应较2018年略有升高，提示应关注该群体的用药安全。2017—2019年海口地区抗肿瘤药物严重ADR报告量呈逐年上升趋势，与全国总趋势基本一致，具有重要的参考意义，但实际可能存在漏报情况，故尚不能完全代表该地区患者的用药风险程度[5]。本研究44例严重ADR报告显示，患者性别分布均衡, ADR在各年龄段均有发生(主要分布于≥60岁及45~59岁人群)，且随着年龄增长，严重ADR报告比率越高，与相关研究[6-7]结果一致。分析原因，一是与该年龄段恶性肿瘤发病流行趋势相关[8], 二是中老年肿瘤患者基础条件较差，加之抗肿瘤药物毒性大，增加了ADR发生风险。目前，大部分抗肿瘤药物说明书缺乏对老年患者的指导用药剂量以及药品安全性相关风险描述，医生多根据临床经验用药，因此药物生产企业应进一步完善药品说明书中的老年人安全用药信息，从而为临床医师和药师制定合理用药方案提供依据，使临床用药更趋合理化。
王晶等[5]报道，南京地区2017年358份严重药品不良反应/事件中，静脉滴注(294例)给药途径的比率最高(82.12%), 与本研究结果相似，主要原因是抗肿瘤药注射剂型品种多于口服剂型，故临床化疗多采用静脉给药方式。本研究发现，用药1 h内发生ADR者比率最高(46.7%), 因大部分抗肿瘤药物为静脉给药，易发生过敏反应、全身症状，故药学监护可从化疗前预处理药物方面开展，如化疗前预服地塞米松、苯海拉明等，或进一步稀释静脉滴注溶液和严格控制静脉滴注时间等，从而降低ADR发生率及其严重程度。
44例严重ADR报告中，金属铂类药物和植物来源及衍生物类药物所致的ADR最多，这2类药物是治疗肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤等高发恶性肿瘤的主要药物，提示分析某地区ADR涉及抗肿瘤药物品种的分布情况也能侧面反映该地区的恶性肿瘤高发情况[9]。本次统计显示，严重ADR发生例次排名前3位的药物分别是多西他赛、甘露聚糖肽、奥沙利铂。多西他赛是一种新型植物碱类抗肿瘤药，适用于转移性乳腺癌及转移性非小细胞肺癌的治疗, 9例次严重ADR中有6例次发生严重骨髓抑制，临床医生应掌握骨髓抑制的发生时间和程度等对患者进行定期监测，采取用药前减量或使用预防性药物[10]等预防措施，保证化疗的正常进行。甘露聚糖肽是用于恶性肿瘤放化疗中改善免疫功能低下的辅助治疗药物, 7例次严重ADR包括严重过敏反应3例次、严重心律失常2例次、窦性心动过速1例次、高热1例次(体温高达41 ℃)。奥沙利铂是一种在体内外均有广谱抗肿瘤活性的第3代铂类药物，安全性较高，适用于转移性结直肠癌的一线治疗，但临床应用时应注意观察其特殊毒性(变态反应)[11], 本次分析中奥沙利铂6例次严重ADR均为变态反应(过敏性休克、严重过敏样反应各3例次)，此类反应发生急，病情重，如不及时抢救会危及生命，因此用药后30 min内需高度警惕。
ADR监测中最有价值的报告是新的严重ADR报告[12], 这也是监测工作的重点。本次44例严重报告中有21例为新的严重ADR, 这些ADR无论在性质、程度上均比说明书描述中更严重，因此应定义为新的严重ADR。由于抗肿瘤药物的特殊性，药品说明书作为正确使用抗肿瘤药物和减少不良反应的重要参考依据，其内容显得尤为重要[13]。目前，基础抗肿瘤药物的说明书内容已经较全面，但仍有部分药品说明书中“不良反应”“注意事项”“禁忌”信息不全，药品安全性相关风险描述较少，这可能会导致临床医师或患者使用时因未足够重视而引发ADR, 故建议生产企业应根据最新的临床资料及时更新补充说明书内容。
联合化疗法目前在肿瘤化疗中已广泛应用，医护人员联合用药时应遵循《抗肿瘤药物的联合应用原则》，避免同时使用毒性大或毒性相似的抗肿瘤药物，并针对患者病情个体化用药，最大化减少化疗药物的不良反应。本次44例严重ADR报告中, 15例患者为联合用药，其中金属铂类药物与植物来源及衍生物类药物联合使用后所致的严重ADR最多，如多西他赛注射液/依托泊苷注射液/注射用硫酸长春新碱联合注射用顺铂/注射用奈达铂/注射用洛铂等。范春玲等[14]研究显示, 235例抗肿瘤药ADR报告中，多西他赛和顺铂所致的ADR最多。铂类药物是治疗多种实体肿瘤的一线药物，临床使用广泛且用量大, ADR发生率高，但不同机制的抗肿瘤药联合使用可提高治疗有效率。本研究中，联合用药所致ADR较单一用药的严重程度更高，其中包括1例使用多西他赛注射液联合注射用顺铂的死亡病例。联合用药虽能增强疗效，但也易累积毒性，更易发生ADR且往往程度更严重，因此医护人员需熟知化疗药物的ADR和联合用药原则，充分做好ADR应对措施。
抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞期间也会对正常细胞与器官造成严重损害，但如果严格按照药品说明书要求进行针对性预防，往往能够极大程度地减轻抗肿瘤药物对机体造成的损害[15]。本次分析的44例严重ADR报告中, 42例患者经积极处理后已好转或痊愈(包括11例损害情况为危及生命的患者)，可见抗肿瘤药物严重ADR的发生率虽然高，但只要加强预防措施，并在ADR发生后严格按照处理流程及时抢救，大部分患者仍可好转甚至痊愈[16]。因此，面对瞬息万变的临床医学知识更新现状，临床工作者需及时拓展自身知识面，提高对ADR的认知水平及重视程度，及时发现和处理ADR，并做好预防措施，以最大程度保护患者的生命安全。
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表 1 2017—2019年抗肿瘤药物严重ADR报告情况[n(%)]
年份 严重ADR 新的严重ADR 2017年 13 3(23.1) 2018年 14 7(50.0) 2019年 17 11(64.7) 合计 44 21(47.7) ADR: 药品不良反应。 
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表 2 严重ADR患者年龄和性别分布情况例
年龄 n 性别 男 女 ≤17岁 2 2 0 18~44岁 8 2 6 45~59岁 13 8 5 ≥60岁 20 9 11 年龄不详 1 1 0 合计 44 22 22
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表 3 严重ADR发生时间与给药途径分布情况
ADR发生时间 n 给药途径/例次 静脉滴注 口服 灌注 < 1 h 21 20 0 1 1~ < 24 h 9 8 1 0 1~7 d 8 8 0 0 > 7 d 6 6 1 0 合计 44 42 2 1 ADR: 药品不良反应。1例患者同时静脉滴注和口服药物，故给药途径总例次为45例次。
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表 4 发生严重ADR的抗肿瘤药物品种情况
抗肿瘤药物类别 例次 比例/% 品种 例次 金属铂类 17 28.8 奥沙利铂 6 卡铂 3 洛铂 3 顺铂 3 奈达铂 2 植物来源及衍生物类 15 25.4 多西他赛 9 依托泊苷 3 紫杉醇 2 长春新碱 1 靶向抗肿瘤药 5 8.5 利妥昔单抗 3 曲妥珠单抗 2 抗肿瘤抗生素类 3 5.1 表柔比星 1 多柔比星 1 博来霉素 1 抗代谢药 3 5.1 氟尿嘧啶 1 替吉奥 1 阿糖胞苷 1 烷化剂 1 1.7 环磷酰胺 1 其他抗肿瘤药物 3 5.1 榄香烯 1 重组人白介素-2 1 培门冬酶 1 辅助类药物 12 20.3 甘露聚糖肽 7 唑来膦酸 2 还原型谷胱甘肽 1 复方苦参注射液 1 注射用黄芪多糖 1 部分患者同时使用多种抗肿瘤药物，故总例次超过44例次。
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表 5 新的严重ADR涉及的抗肿瘤药物及临床症状
抗肿瘤药物 新的ADR临床症状 多西他赛注射液 呼吸心跳骤停; 高热; 脉搏异常; 发绀; 口腔溃疡 注射用奈达铂 高热 卡铂注射液 无力; 认知障碍 注射用顺铂 呼吸、心跳骤停; 意识丧失; 脉搏异常; 发绀 培门冬酶注射液 低钠血症; 静脉炎; 发绀; 四肢冰凉 榄香烯注射液 过敏性休克; 心脏停搏 注射用唑来膦酸 高热; 血压升高; 寒战; 畏寒; 心悸 注射用曲妥珠单抗 高热 利妥昔单抗注射液 高热 依托泊苷注射液 肝损伤(转氨酶异常) 注射用硫酸长春新碱 肝损伤(转氨酶异常) 盐酸多柔比星脂质体注射液 血压升高 注射用盐酸博来霉素 全身皮疹 注射用盐酸阿糖胞苷 高热 注射用甘露聚糖肽 高热; 窦性心动过速; 心律失常; 血压升高; 咳嗽; 发绀 注射用黄芪多糖 心动过速; 胸闷; 气促; 多汗; 血氧饱和度下降 复方苦参注射液 严重过敏样反应
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