Expression of uc.189 exosomes in cervical carcinoma and its clinicopathological significance
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摘要:目的 检测uc.189在宫颈鳞癌中的RNA表达水平，观察uc.189外泌体的数量及其与临床的病理意义。方法 应用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测uc.189在58例宫颈鳞癌和癌旁正常组织中的RNA表达水平，电镜下观察宫颈鳞癌组织中uc.189外泌体的数量，并分析其与宫颈鳞癌患者病理参数的相关性。结果 uc.189在宫颈鳞癌组织中的表达水平高于癌旁正常组织，差异有统计学意义（P < 0.05）。肿瘤组织中高含量的uc.189外泌体与宫颈鳞癌的分化程度、淋巴结转移和TNM分期均密切相关（P < 0.05）。结论 uc.189可能是一种宫颈癌的新促癌基因，其可通过外泌体形式参与宫颈鳞癌的发生、发展和转移过程。Abstract:Objective To detect the RNA expression level of uc.189 in cervical squamous cell carcinoma, and to observe the number of exosomes of uc.189 as well as its clinicopathological significance.Methods Quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) was used to detect the expression of uc.189 RNA in 58 cases of cervical squamous cell carcinoma and adjacent normal tissues. The number of uc.189 exosomes in cervical squamous cell carcinoma was observed under electron microscope, and the correlation between the number of uc.189 exosomes and pathological parameters of cervical squamous cell carcinoma was analyzed.Results The expression level of uc.189 in the cervical squamous cell carcinoma was significantly higher than that in the adjacent normal tissues (P < 0.05). The high number of uc.189 exosomes in tumor tissue was all closely related to the differentiation degree, lymph node metastasis and TNM stage of cervical squamous cell carcinoma (P < 0.05).Conclusion The uc.189 may be a new oncogene of cervical cancer. The uc.189 promotes the occurrence, development and metastasis of cervical squamous cell carcinoma through exosome.
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随着经济发展和人们生活水平的提高，营养过剩和缺乏锻炼的现象愈发常见，近年来全球肥胖、超重的孕妇数量在不断增加，由此造成的不良妊娠结局也明显增多[1]。孕期运动作为不良妊娠结局的可控因素，受到越来越多的国内外学者的关注[2-3]。然而，关于高强度运动对妊娠结局的影响尚不明确，目前对孕期高强度运动益处的了解主要是可降低孕妇孕期体质量增加[4]。此外，高强度体育锻炼是孕期保健的重要组成部分，特别是对于超重、肥胖、孕前坚持运动或有妊娠期糖尿病的孕妇。BISSON M等[5-6]研究表明，肥胖孕妇在孕期进行高强度体育锻炼有利于保持孕期健康，控制孕期体质量增加，甚至可以降低妊娠期糖尿病的发病率。CALAP J F等[7]研究结果显示，在妊娠中后期进行高强度运动的孕妇所生新生儿出生体质量较对照组明显偏低。尽管孕期高强度体育锻炼的部分益处已经得到认可，但其对出生体质量和早产的影响仍存争议。本研究采用Meta分析的方法系统评价孕期高强度运动对妊娠结局的影响，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 检索策略
中文以“孕期”“妊娠期”“运动”“锻炼”为检索词; 英文以"pregnancy""pregnant women""physical activity""exercise"为检索词。计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase数据库、中国生物医学(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库以及维普期刊资源整合服务平台，检索字段包括标题、摘要、关键词，同时手工检索纳入文献的相关参考文献以及既往与该主题相关的系统评价和Meta分析的参考文献，检索时限为数据库建立至2020年11月。语种限定为中文、英文。
1.2 文献的纳入和排除标准
纳入的研究类型包括随机对照试验(RCT)、队列研究; 研究对象为健康妊娠孕妇，无习惯性流产史和孕期运动禁忌及其他妊娠合并症，研究组在孕期进行高强度体育锻炼，以孕期低强度运动或无运动孕妇作为对照。研究结果至少包含以下1个结局指标: ①早产率; ②新生儿出生体质量; ③分娩孕周; ④低出生体质量(LBW)率; ⑤巨大儿出生率; ⑥孕期增重情况; ⑦剖宫产率; ⑧新生儿出生后1、5 min Apgar评分。
排除标准: 排除多胎妊娠、肥胖、妊娠期糖尿病孕妇的相关研究，排除研究组孕妇未限定运动强度为高强度的相关研究以及针对专业运动员孕期运动的相关研究。
运动强度: 本研究的目的是确定高强度运动对妊娠结局的影响，其中高强度运动的标准指高于美国妇产科医师学会推荐的运动强度，即中等以上的运动强度[11], 若研究中孕妇的运动强度符合任何一种客观的、主观的或描述性的高强度运动标准，即可纳入分析。2名研究人员对初筛后的所有相关文章进行了详细阅读以评估是否符合高强度运动的标准。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者分别独立进行文献筛选并提取数据，意见出现分歧时，由第3位研究人员再次进行判断并通过讨论决定。提取资料有: ①研究的一般资料，如作者、发表年份、研究开展所在国家或地区; ②研究样本量、纳入标准、排除标准、中途退出和失访情况、孕妇年龄、产次; ③研究组的运动方式、起始时间、强度、频率、持续时间以及对照组运动情况; ④研究的结局指标。
1.4 纳入文献质量评价
采用Cochrane手册中风险偏倚评估工具评价RCT的偏倚风险，每项研究在选择偏倚、测量偏倚、实施偏倚、报告偏倚、失访偏倚、其他偏倚6个方面可评估为低、高和不明确风险，并根据评估结果将研究整体评价为低、中或高度偏倚。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对队列研究的质量进行评估，NOS量表是基于选择性、可比性、队列研究的结果并通过8个问题(每个问题包括2个部分)来评估研究质量并进行打分，满分为9分, 6~9分为相对高质量的文献。
1.5 统计学处理
采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。通过χ2检验判断各研究间的异质性，如果P≥0.01, χ2 < 50%认为无明显异质性，选用固定效应模型; 如果P < 0.01, χ2≥50%认为异质性显著，选用随机效应模型; 连续性资料以均数差(MD)或加权均数差(WMD)进行分析，分类资料计算比值比(OR)或相对危险度(RR), 计算所有分析的95%可信区间(95%CI)。
2. 结果
2.1 文献检索结果
共检出相关文献6 818篇，排除重复报道1 803篇; 经过阅读标题、摘要及仔细阅读全文后，最终纳入分析的研究文献共17篇，包括队列研究10篇[8-17], RCT研究7篇[18-24], 全部为英文文献。
2.2 纳入文献的一般情况
纳入17项研究，共计样本量31 747例，3项研究对象限定为初产妇，其余研究均包含初产妇和经产妇。所有研究对象均评估为孕期运动低风险，年龄16~43岁。7项研究不限定运动方式，允许任何类型的高强度运动，包括但不限于跑步、游泳、循环训练、增强式训练或孕妇体操; 8项研究采用有氧运动方式; 1项研究采用有氧运动联合耐力训练; 1项研究仅以耐力训练为主; 2项研究运动组在整个孕期进行高强度运动; 6项研究的研究组孕妇在孕晚期进行高强度运动; 9项研究在孕中期和晚期进行高强度运动锻炼。见表 1、2。
表 1 纳入RCT研究的一般情况(n=7)纳入研究 样本量/例 入组时
孕周/周干预组 对照组 总数 干预组 对照组 运动形式 干预起始时间 运动频率/(次/周) 持续时间/min 运动强度 CAVALCANTE SR,
2009, 巴西71 33 37 16~20 室内水中
有氧运动中晚期 3 50 70%心率储备 — HOPKINS SA,
2010, 新西兰84 47 37 19 有氧运动 中晚期 ≤5 40 65%最大
摄氧量标准化
产科护理PETROV-FIERIL K,
2014, 瑞典72 38 34 < 14 耐力训练 中晚期 2 60 Borg评分
14级一般锻炼 PINZON DC,
2012, 美国35 18 17 16~20 有氧运动 中晚期
(共12周)3 60 65%~75%
最大心率常规运动 RUCHAT SM,
2012, 加拿大49 26 23 16~20 步行为主，
包括其他中晚期 3~4 25~40 70%心率储备 无运动 TOMIC V,
2013, 克罗地亚334 166 168 6~8 有氧运动 整个孕期 3 50 60%~75%
最大心率无运动，
仅日常活动RODRÍGUEZ-BLANQUE R,
2020, 西班牙129 65 64 20 水中有氧运动 中晚期 3 60 Borg评分
>14级标准化护理 表 2 纳入队列研究的一般情况(n=10)纳入研究 样本量/例 入组时
孕周/周干预组 对照组 总数 运动组 对照组 运动形式 运动时期 运动频率 持续时间/min 运动强度 COLLINGS CA,
1983, 美国20 12 8 孕中期 有氧运动 晚期 3次/周 40 65%~70%
最大摄氧量常规运动 DUNCOMBE D,
2006, 澳大利亚148 102 46 16~23 不限 整个孕期 ≥3次/周 ≥30 运动时出汗、
气喘(Borg
评分14级)且
心率达到50%
最大心率或高于
140次/min常规运动 HALL D C,
1987, 美国845 452 393 未知 有氧运动结合
力量训练晚期 3次/周 45 85%最大心率 常规运动 HEGAARD H K,
2010, 丹麦2 560 176 2 384 16 不限 晚期 ≥3 h/周 — 跑步、游泳、网球
和竞技运动等常规运动 JUKIC A M,
2012, 美国1 460 438 1 022 < 10 不限 中晚期 >30 min/周 — 代谢当量≥5.5 常规运动 MAGANN E F,
2002, 美国455 238 217 < 20 不限 晚期 3次/周 30 60%~80%
心率储备常规运动 MCCOWAN LME,
2010, 多中心3 513 41 3 472 15 不限 中晚期 每天 — 剧烈运动，
但未具体描述常规运动 ROSE NC,
1991, 美国21 342 1 264 20 078 中期 不限 中晚期 — — 剧烈运动，
但未具体描述轻度和中度 STERNFELD B,
1995, 美国383 33 350 < 20 有氧运动和快走 晚期 3次/周 ≥20 剧烈运动(快走) 轻到中度
运动、久坐LEGESSE M,
2020, 埃塞俄比亚247 111 136 28 不限 晚期 — — 剧烈体育活动、
大量体力活动轻度和中度 2.3 纳入文献质量
纳入的7篇RCT研究中, 4项研究为低度偏倚, 2项为存在高度偏倚; 纳入队列研究的质量评分在6~9分，考虑到运动干预很难做到对孕妇和干预者盲法，因此最终将RCT中2项高度偏倚研究纳入了分析。队列研究的质量评价见表 3。
表 3 队列研究的质量评价(n=10)纳入研究 研究对象选择 组间可比性 结果测量 评分/分 暴露组的
代表性非暴露组
的代表性暴露因素
确定确定研究起始时尚
无要观察的结局指标研究控制了最
重要的混杂因素研究控制了任何
其他的混杂因素结局指标
的评价随访时间
足够长暴露组和非暴露
组随访的完整性COLLINGS CA,
1983, 美国0 1 1 1 0 0 1 1 1 6 DUNCOMBE D,
2006, 澳大利亚1 1 0 1 0 0 1 1 1 6 HALL DC,
1987, 美国1 1 1 1 0 0 1 1 1 7 HEGAARD H K,
2010，丹麦1 1 0 1 1 1 1 1 0 7 JUKIC AM,
2012, 美国1 1 0 0 1 1 1 1 0 6 MAGANN E F,
2002, 美国0 1 0 1 1 1 1 1 1 7 MCCOWAN LME,
2010, 多中心1 1 1 0 0 0 1 1 1 6 ROSE NC,
1991, 美国0 1 0 1 1 1 1 1 1 7 STERNFELD B,
1995, 美国1 1 1 1 1 1 1 1 1 9 LEGESSE M,
2020, 埃塞俄比亚1 1 1 0 1 1 1 1 1 8 2.4 Meta分析结果
2.4.1 早产率
共4项研究报道了孕期高强度体育锻炼对早产率的影响，研究资料间存在异质性, I2=87%, P < 0.10, 随机效应模型结果显示，合并效应量OR=0.73, 95%CI为0.25~2.15, P=0.57, 差异无统计学意义，可认为孕期高强度运动不会增加早产风险。见图 1。
2.4.2 出生体质量
共14项研究报道了孕期进行高强度体育锻炼对新生儿出生体质量的影响。经异质性检验, I2=50%, P=0.02, 选择固定效应模型。结果显示，与对照组相比，孕期高强度运动组在新生儿出生体质量方面无显著差异(MD=-20.36, 95%CI为-56.59~15.87, P=0.27)。见图 2。
2.4.3 分娩孕周
共10项研究报道了孕期进行高强度体育锻炼对产妇分娩孕周的影响。经异质性检验, I2=0, P=0.99, 纳入各研究间无显著异质性。固定效应模型结果显示，合并效应量MD=0.09, 95%CI为0~0.18, P=0.05, 差异无统计学意义，认为孕期高强度运动组与对照组在分娩孕周方面无显著差异。见图 3。
2.4.4 LBW发生率
共7项研究报道了孕期进行高强度体育锻炼对LBW发生率的影响，异质性检验为I2=27%, P=0.22, 选用固定效应模型; 结果显示，合并效应量OR=1.10, 95%CI为0.86~1.40, P=0.46, 差异无统计学意义，可认为孕期高强度运动不增加LBW发生率。见图 4。
2.4.5 巨大儿出生率
共3项研究报道了孕期进行高强度体育锻炼对巨大儿出生率的影响。经异质性检验(I2=49%, P=0.18)选用固定效应模型; 结果显示，孕期高强度运动组巨大儿出生率低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.49, 95%CI为0.25~0.94, P=0.03)。见图 5。
2.4.6 剖宫产率
共8项研究报道了孕期进行高强度体育锻炼对剖宫产率的影响。经异质性检验(I2=34%, P=0.15)后选择固定效应模型; 结果显示，合并效应量OR=0.70, 95%CI为0.56~0.87, P=0.001，差异有统计学意义，可认为孕期高强度运动组的剖宫产率低于对照组。见图 6。
2.4.7 孕期增重
共4项研究报道了孕期进行高强度体育锻炼对孕期体质量增加的影响。经异质性检验, I2=74%, P < 0.01, 认为4项研究资料存在显著异质性，因此合并效应量选择随机效应模型; 结果显示，合并效应量MD=-0.20, 95%CI为-0.64~0.24, P=0.38, 差异无统计学意义，可认为运动组和对照组在孕期体质量增加方面无显著差异。见图 7。
2.4.8 新生儿1 min Apgar评分
共3项研究报道了孕期进行高强度体育锻炼对新生儿1 min Apgar评分的影响。经异质性检验, I2=0, P=0.43, 选择固定效应模型; 结果显示，孕期高强度运动组新生儿1 min Apgar评分高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.11, 95%CI为0.01~0.21, P=0.03)。见图 8。
2.4.9 新生儿5 min Apgar评分
共3项研究报道了孕期进行高强度体育锻炼对新生儿5 min Apgar评分的影响。异质性检验结果显示3项研究无显著异质性(I2=0, P=0.53)。选择固定效应模型分析，结果显示孕期高强度运动组新生儿5 min Apgar评分高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.11，95%CI为0.01~0.21, P=0.02)。见图 9。
2.5 敏感性分析结果
出生体质量、分娩孕周、LBW发生率、巨大儿出生率、孕期增重及新生儿1、5 min Apgar评分等6个结局指标，通过更改效应模型以及去除任一研究后重新合并效应量，观察异质性变化，发现结果具有稳定性(效应量和异质性未出现显著改变)。对于早产率这一指标，当改用固定效应模型时，合并效应量发生改变，结果改变为有意义(OR=0.44, 95%CI为0.32~0.59, P < 0.001), 即孕期高强度运动组的早产率低于对照组。在剖宫产率这一指标中，当改用随机效应模型时，合并效应量发生改变，结果改变为无意义(OR=0.74, 95%CI为0.54~1.03, P=0.07), 即孕期高强度运动组的剖宫产率与对照组无显著差异。去除HALL DC的研究后，结果同样改变为无意义(OR=0.84, 95%CI为0.63~1.13, P=0.26), 可能是由于该研究中运动的方式与其他研究有所差异导致。因此，对于孕前高强度运动对早产率及剖宫产率的影响需要在今后的研究中进一步验证，应谨慎对待这2项结果。
2.6 发表偏倚
通过绘制漏斗图对纳入研究大于10项的结局指标进行发表偏倚检测，结果发现，分娩孕周及出生体质量的漏斗图不对称，提示可能存在一定的发表偏倚，见图 10、11。这可能是由于本研究排除了关于妊娠期糖尿病以及肥胖、超重孕妇的相关研究。虽然目前已有相关研究将高强度运动应用到妊娠期糖尿病及肥胖孕妇体质量管理中，但孕妇糖尿病和肥胖容易对新生儿出生体质量和孕期增重造成影响，导致分析结果出现偏差，故而排除。
3. 讨论
3.1 孕期高强度运动对妊娠结局的影响
本研究共纳入了17项研究，来自英国、美国、加拿大等多个国家，纳入文献的方法学质量均为中上等，且样本量较大，研究结果具有一定可信性和准确性。然而，纳入的研究类型包括RCT、队列研究，包含部分回顾性研究，存在一定的选择偏倚，且部分指标分析时异质性较大，因此后续需要更完善的研究进行分析。本研究Meta分析结果显示，孕期进行高强度运动的孕妇，其早产率与对照组相比无显著差异; 同样，高强度运动组与对照组的分娩孕周、新生儿出生体质量、LBW发生率和孕期增重均无显著差异。但是，与对照组相比，妊娠期进行高强度运动能够有效降低巨大儿出生率、剖宫产率，缩短产后住院时间，并提高新生儿出生后1、5 min Apgar评分。
RODRÍGUEZ I等[25]研究表明，剧烈运动造成的间歇缺氧期能够促进胎盘生成新的血管，认为孕早期和孕中期进行剧烈运动对胎盘生长有一定益处。COLLINGS C A等[8]研究也支持这一说法，剧烈运动时胎儿的心率会代偿性增快以适应血流的减少。动物实验[26]也证明，孕期进行高强度间断训练能够激活胎儿心脏和肝脏氧化应激的保护机制。出生体质量是评价新生儿健康状况的主要指标, LBW婴儿的死亡和发病风险往往较高[17]。BEETHAM K S等[27]研究对孕晚期高强度运动对妊娠结局的影响进行Meta分析，结果显示运动组新生儿出生体质量、低出生体质量发生率与对照组相比无显著差异，但能够显著降低早产风险。本研究尚未发现孕期高强度运动对早产的保护作用，可能是由于该指标纳入的研究数量较少导致。研究[28]显示，适度运动可以减少正常体质量孕妇、肥胖和超重孕妇的孕期增重，但本研究未发现高强度运动对孕期增重有明显的减轻作用，可能是由于本研究该指标纳入分析的样本量较少，存在一定发表偏倚所致。
3.2 孕期运动的安全性
本研究共纳入17项研究，均未出现因高强度运动导致的不良并发症。吴奇云等[29]研究证明，孕期适度运动可以有效降低剖宫产率、妊娠期糖尿病和高血压疾病的发生率，且不增加早产风险。澳大利亚和新西兰皇家妇产医院[30]建议孕前进行高强度运动的孕妇在孕期可以继续保持孕前运动强度，但要小心、谨慎，在对孕妇运动强度进行客观监测的同时也应进行主观的强度判断[31]。相关学者[32]建议健康孕妇的孕期运动强度应根据孕前6个月的运动水平进行估计。尽管孕期适度的运动是有益的，但其对妊娠结局的影响目前仍存在争议。本研究纳入研究的运动组孕妇均为健康女性，且无妊娠合并症，在进行高强度运动的过程中均由具有专业资质的医护人员进行监督。对于子痫前期、妊娠期高血压等孕妇，如需要进行高强度运动，应在运动开始前进行详细的专业评估。本研究结果显示，孕期进行高强度运动在一定程度上是安全的，但仍需谨慎对待[33]。
3.3 本研究的局限性和启示
本研究仅检索了中英文数据库，纳入文献全部为国外研究，未检索到符合纳入标准的中文文献。纳入的文献报道了不同形式的高强度运动，因此在某些研究中很难区分是运动方式、频率、持续时间还是运动量造成了运动组出生体质量较对照组偏低的结果。孕期高强度运动的临床研究实施过程较为复杂，研究者需对研究对象进行动态监控，因此相关研究较少，纳入的研究数量有限，未能对妊娠不同时期高强度运动的影响进行详细亚组分析，也未对流产、死产等不良事件进行分析。因此今后的研究应该继续关注高强度运动对妊娠结局的影响，探索应用远程医疗、互联网+医疗健康、5G技术等方式开展相关随机对照研究，以提高研究质量，增加可信度，为制订规范化、系统性、有针对性的孕期运动保健指导方案提供理论依据。
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![]()
图 1 uc.189 RNA在宫颈鳞癌组织中的表达情况
A: uc.189 RNA在宫颈组织中的表达。与对照组相比, **P < 0.01。
B: uc.189 RNA在宫颈鳞癌转移组中的表达。与非转移组相比, *P < 0.05。![]()
图 3 uc.189外泌体的验证
A: 对照组和宫颈癌组uc.189 RNA表达水平图; B: Western blot检测外泌体标志物图。与对照组比较, *P < 0.05。
表 1 荧光定量引物信息表
引物名称 引物序列(5′-3′) uc.189 F: GATGGTTGTACTGATGGC R: TGGTCACATGACGCTGAA U6 F: CGCTTCGGCAGCACATATAC R: TTCACGAATTTGCGTGTCAT 
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表 2 宫颈鳞癌组织中uc.189外泌体的含量及其意义(x±s)
临床病理参数 高含量组
(n=39)低含量组
(n=19)χ2 P值 患者年龄 ＜55岁 18 10 0.215 0.781 ≥55岁 21 9 HPV感染 有 15 5 0.834 0.397 无 24 14 肿瘤大小 ＜3 cm 12 11 1.988 0.252 ≥3 cm 27 8 分化程度 高~中 10 13 9.771 0.004 低 29 6 淋巴结转移 阳性 30 4 16.441 0.001 阴性 9 15 TNM分期 Ⅰ~Ⅱ 8 12 10.284 0.003 Ⅲ~Ⅳ 31 7
下载: 导出CSV
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