Influence of propofol on expressions of Toll-like receptor 4 and high mobility group box 1 in the rat model of myocardial ischemia reperfusion injury
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摘要:目的 探讨异丙酚对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)大鼠模型的保护机制。方法 将60只大鼠随机分为假手术组(A组)、假手术联合异丙酚组(B组)、心肌缺血再灌注组(C组)、心肌缺血再灌注联合异丙酚组(D组)。A组于左心耳根部2 mm处穿线后，不夹闭左冠状动脉前降支及心大静脉, 60 min后缝合; B组手术开始静脉泵入异丙酚6 mg/kg至术后60 min; C组建立心肌缺血再灌注模型; D组建模前静脉泵入异丙酚6 mg/kg至术后60 min。HE染色观察大鼠心肌组织病理学变化; TUNEL法检测细胞凋亡率; RT-PCR法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的mRNA表达; Western Blot检测高迁移率族蛋白1(HMGB1)、Toll样受体4(TLR-4)蛋白量表达。结果 A组、B组大鼠心肌纤维结构未见明显异常, C组大鼠心肌细胞损伤明显, D组心肌细胞损伤程度轻于C组。C组心肌凋亡指数为(0.39±0.05)%, 高于A组的(0.01±0.02)%、B组的(0.01±0.03)%、D组的(0.17±0.03)%, 差异有统计学意义(t=15.36、15.44、9.73, P < 0.01)。C组、D组大鼠心肌TNF-α、IL-6的mRNA表达水平高于A组，差异有统计学意义(t=16.26、8.04、17.66、11.83, P=0.01、0.02、0.01、0.01); D组大鼠心肌TNF-α、IL-6的mRNA表达水平低于C组，差异有统计学意义(t=9.04、8.55, P=0.03、0.04)。C组、D组大鼠心肌TLR4、HMGB1蛋白表达水平高于A组，差异有统计学意义(t=15.87、9.11、11.95、8.73, P < 0.01); D组大鼠心肌TLR4、HMGB1蛋白表达水平低于C组，差异有统计学意义(t=10.02、9.83, P=0.03、0.03)。结论 异丙酚可减轻大鼠MIRI介导的心肌组织损伤及炎症反应，其机制可能与下调心肌组织中TLR4、HMGB1有关。Abstract:Objective To investigate the protection mechanism of propofol for rat model of myocardial ischemia reperfusion injury (MIRI).Methods Totally 60 rats were randomly divided into sham operation group (group A), sham operation plus propofol group (group B), myocardial ischemia reperfusion group (group C), myocardial ischemia reperfusion plus propofol group (group D). In the group A, the left anterior descending coronary artery and the great cardiac vein were not clipped after threading at 2 mm of the root of the left auricle, and sutured after 60 minutes. In the group B, 6 mg/kg propofol was pumped intravenously from the beginning of operation to 60 minutes after operation. Myocardial ischemia reperfusion model was established in the group C. In the group D, 6 mg/kg propofol was pumped intravenously from the beginning of modeling to 60 minutes after operation. HE staining was used to observe the histopathological changes of myocardium of the rats. TUNEL assay was used to detect apoptosis rate. RT-PCR assay was used to detect expressions of mRNA of tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6). Western Blot assay was used to detect protein expressions of high mobility group box 1 (HMGB1) and Toll-like receptor 4 (TLR4).Results There was no significant abnormity in myocardial microstructure in the group A and B. However, myocardial microstructure injury was significant in the group C, and the degree of injury in the group D was milder than that in the group C. The myocardial apoptosis index was (0.39±0.05)% in the group C, which was significantly higher than (0.01±0.02)% in the group A, (0.01±0.03)% in the group B and (0.17±0.03)% in the group C (t=15.36, 15.44, 9.73, P < 0.01). The mRNA expression levels of TNF-α and IL-6 in the groups C and D were significantly higher than those in the group A (t=16.26, 8.04, 17.66, 11.83, P=0.01, 0.02, 0.01, 0.01), and the mRNA expression levels of TNF-α and IL-6 in the group D were significantly lower than those in the group C (t=9.04, 8.55, P=0.03, 0.04). The protein expression levels of TLR4 and HMGB1 in the group C and D were significantly higher than those in the group A (t=15.87, 9.11, 11.95, 8.73, P < 0.01), and the protein expression levels of TLR4 and HMGB1 in the group D were significantly lower than those in the group C (t=10.02, 9.83, P=0.03, 0.03).Conclusion Propofol can reduce myocardial injury and inflammation induced by MIRI in rats, and its mechanism may be related to down regulation of TLR4 and HMGB1 in myocardial tissues.
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脓毒症是以持续的过度炎症为主要特征的综合征，并伴随免疫反应失调，诱发全身炎症反应，可导致器官功能衰竭[1-2]。铜绿假单胞菌(PA)是一种可移动的革兰阴性杆菌，是医院内感染的重要条件致病菌，具有强大的获得性耐药能力，其引起的感染通常很难治愈[3]。PA引起的脓毒症病死率超过20%, 而多重耐药PA感染的病死率更是高达50%[4]。程序性细胞死亡受体1(PD-1)是外周组织T淋巴细胞介导的免疫应答的主要免疫抑制因子，程序性细胞死亡配体1(PD-L1)是PD-1介导的免疫抑制的主要配体，二者结合后通过限制效应T细胞反应介导引起外周组织损伤，可参与病毒与细菌引起的感染性疾病、肿瘤免疫逃逸、移植排斥免疫及自身免疫[5-6]。本研究对PA脓毒症患者PD-1/PD-L1信号通路相关蛋白进行检测，分析其对临床预后的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2021年1月—2023年6月入住宁夏医科大学总医院的122例PA脓毒症患者为研究对象。纳入标准: ①年龄≥18周岁者; ②血培养检出PA者; ③符合2016年欧洲重症医学会与美国重症医学会联合发布的脓毒症诊断标准[7], 即入住重症监护室24 h内在明确感染灶情况下出现序贯器官衰竭评分(SOFA)>2分者。排除标准: ①家属签署“拒绝积极抢救”的意见者; ②伴免疫缺陷性疾病、恶性肿瘤以及慢性疾病的患者; ③器官移植或长期服用免疫抑制剂的患者; ④近2周内服用糖皮质激素或儿茶酚胺类等药物的患者; ⑤主要临床资料缺失及失访者，影响数据分析的患者。本研究得到家属知情同意，并获得医院伦理委员会批准(伦理编号: KYLL-2022-1416)。
1.2 方法
所有患者根据《国际脓毒症与脓毒症休克管理指南(2016)》[8]及患者实际病情接受治疗，措施包括: ①选用对PA敏感的氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和(或)氟喹诺酮类等抗生素进行抗菌治疗; ②给予机械通气、补液、升压、营养支持等对症治疗; ③静脉缓慢推注乌司他丁注射液, 3次/d, 连续1周。
1.3 评价指标
收集患者基本临床资料，包括年龄、性别、基础疾病、感染部位。治疗前对受试者的急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分进行评估。治疗前抽取患者外周静脉血5 mL于抗凝采血管内，使用流式细胞仪测定患者T淋巴细胞水平(CD3+、CD4+、CD8+); 抽取患者外周静脉血3 mL于普通采血管内, 2 000 r/min离心10 min, 分离获得血清，采用酶联免疫法测定血清PD-1和PD-L1水平。收集患者临床预后信息，统计患者入住急诊重症监护室及其他科室后28 d生存情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。定量资料采用Kolmogorov-Smirnov进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验; 非正态分布的计量资料采用[M(P25, P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验; 计数资料以[n(%)]描述，组间比较采用χ2检验; 采用单因素和多因素Logistic回归模型分析脓毒症患者28 d死亡的影响因素。所有统计学检验均采用双侧检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 PA脓毒症患者基线资料
122例患者男73例，女49例，年龄34~74岁，平均(58.19±15.72)岁; 基础疾病主要包括高血压、冠心病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、肝病、慢性肾病以及其他; 感染部位主要包括肺部感染、腹腔感染、泌尿系感染、皮肤软组织感染以及其他。122例脓毒症患者基线资料见表 1。
表 1 PA脓毒症患者的基线资料(n=122)(x±s)[n(%)]基线资料 分类 数据 基线资料 分类 数据 年龄/岁 58.19±15.72 APACHE Ⅱ评分/分 20.70±5.49 性别 男 73(59.84) 感染部位 肺部 54(44.26) 女 49(40.16) 腹腔 37(30.33) 体质量指数/(kg/m2) ≤18.4 62(50.82) 泌尿系 18(14.75) >18.4~24.0 7(5.74) 皮肤软组织 8(6.56) >24.0~ < 28.0 35(28.69) 其他 5(4.10) ≥28.0 18(14.75) 基础疾病 高血压 69(56.56) 免疫功能指标 CD3+/% 58.31±12.47 冠心病 47(38.52) CD4+/% 35.24±8.52 慢性阻塞性肺病 43(35.25) CD8+/% 22.75±9.15 糖尿病 28(22.95) CD4+/CD8+ 1.65±0.32 慢性肝病 23(18.85) PD-1/PD-L1通路蛋白 PD-1/(ng/L) 287.47±26.54 慢性肾病 15(12.30) PD-L1/(ng/L) 342.12±31.27 其他 8(6.56) PD-1: 程序性细胞死亡受体1; PD-L1: 程序性细胞死亡配体1; APACHE Ⅱ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。 2.2 PA脓毒症患者临床预后情况
122例PA脓毒症患者入住急诊重症监护室及其他科室后28 d内存活101例(82.79%, 存活组), 死亡21例(17.21%, 死亡组)。存活组与死亡组患者高血压比率、慢性阻塞性肺病比率、慢性肝病比率、APACHE Ⅱ评分、CD4+、CD4+/CD8+、PD-1和PDL-1比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 存活组与死亡组基线资料比较(x±s)[n(%)]变量 分类 存活组(n=101) 死亡组(n=21) χ2/t P 性别 男 61(60.40) 12(57.14) 0.077 0.782 女 40(39.60) 9(42.86) 年龄/岁 57.89±15.15 59.64±14.93 0.483 0.634 体质量指数/(kg/m2) ≤18.4 50(49.50) 12(57.14) 0.419 0.936 >18.4~24.0 6(5.94) 1(4.76) >24.0~ < 28.0 29(28.71) 5(23.81) ≥28.0 16(15.84) 3(14.29) 基础疾病 高血压 51(50.50) 17(80.85) 6.537 0.011 冠心病 38(37.62) 9(42.86) 0.201 0.654 慢性阻塞性肺病 31(30.69) 12(57.14) 5.329 0.021 糖尿病 21(20.79) 7(33.33) 1.546 0.214 慢性肝病 15(14.85) 8(38.10) 6.140 0.013 慢性肾病 10(9.90) 5(23.81) 3.119 0.078 其他 6(5.94) 2(9.52) 0.364 0.546 感染部位 肺部 46(45.54) 8(38.10) 0.874 0.832 腹腔 31(30.69) 6(28.57) 泌尿系 14(13.86) 4(19.05) 皮肤软组织 10(9.90) 3(14.29) APACHE Ⅱ评分/分 18.84±4.86 29.65±5.12 9.190 < 0.001 免疫功能指标 CD3+/% 58.75±13.21 58.47±12.97 0.089 0.930 CD4+/% 33.87±8.39 26.14±8.15 3.860 < 0.001 CD8+/% 25.11±9.25 28.81±7.84 1.708 0.103 CD4+/CD8+ 1.34±0.31 0.91±0.27 5.904 < 0.001 PD-1/(ng/L) 276.03±26.41 342.53±27.65 10.416 < 0.001 PD-L1/(ng/L) 326.09±28.36 419.21±32.47 13.349 < 0.001 2.3 影响PA脓毒症患者短期生存的单因素分析
影响因素分析赋值见表 3。单因素Logistic回归分析结果显示，并发高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、APACHE Ⅱ评分、CD4+/CD8+、PD-1和PD-L1均是PA脓毒症患者短期生存的影响因素(P < 0.01)。见表 4。
表 3 影响因素分析的赋值说明变量 赋值 临床结局 存活=1, 死亡=0 性别 男=1, 女=0 年龄 原值输入 体质量指数 原值输入 高血压 是=1, 否=0 冠心病 是=1, 否=0 慢性阻塞性肺病 是=1, 否=0 糖尿病 是=1, 否=0 慢性肝病 是=1, 否=0 慢性肾病 是=1, 否=0 其他基础疾病 是=1, 否=0 感染部位 肺部=1, 腹腔=2, 泌尿系=3, 皮肤软组织=4 APACHE Ⅱ评分 原值输入 CD3+ 原值输入 CD4+ 原值输入 CD8+ 原值输入 CD4+/CD8+ 原值输入 PD-1 原值输入 PD-L1 原值输入 表 4 影响PA脓毒症患者28 d生存的单因素Cox回归分析结果变量 β S. E Wald P HR(95%CI) 性别 0.112 0.235 0.836 0.461 0.764(0.439~1.112) 年龄 -0.237 0.271 1.113 0.327 1.781(0.875~3.679) 体质量指数 -0.037 0.113 0.047 0.796 1.175(0.785~1.674) 高血压 0.839 0.113 5.876 < 0.001 1.542(1.121~2.340) 冠心病 0.472 0.068 2.875 0.771 0.875(0.587~1.029) 慢性阻塞性肺病 0.226 0.077 3.149 < 0.001 1.385(1.075~1.737) 糖尿病 0.184 0.106 1.784 0.387 0.982(0.621~1.835) 慢性肝病 0.415 0.092 4.873 < 0.001 1.264(1.000~1.498) 慢性肾病 0.318 0.115 0.078 0.854 0.827(0.481~1.476) 其他基础疾病 0.014 0.095 1.273 0.437 1.175(0.817~1.874) 感染部位 0.137 0.082 1.751 0.324 0.774(0.237~1.281) APACHE Ⅱ评分 -0.219 0.062 4.874 < 0.001 1.673(1.285~1.897) CD3+ 0.009 0.107 0.457 0.449 1.005(0.996~1.013) CD4+ 0.342 0.096 2.384 0.120 0.782(0.576~1.121) CD8+ -0.541 0.125 2.437 0.089 1.286(0.781~1.545) CD4+/CD8+ 0.912 0.116 10.439 0.017 1.461(1.121~1.847) PD-1 -0.685 0.245 8.280 < 0.001 1.785(1.247~2.179) PD-L1 -0.917 0.279 13.932 < 0.001 1.579(1.125~1.971) 2.4 影响PA脓毒症患者短期生存的多因素Logistic回归分析
多因素Logistic回归分析结果显示，并发高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、APACHE Ⅱ评分、PD-1和PD-L1均是PA脓毒症患者短期生存的影响因素(P < 0.01)。见表 5。
表 5 影响PA脓毒症患者28 d生存的多因素Cox回归分析结果指标 β S. E Wald P HR(95%CI) 高血压 0.754 0.094 4.866 0.025 1.347(1.021~1.625) 慢性阻塞性肺病 0.121 0.025 2.187 0.001 1.275(1.007~1.569) 慢性肝病 0.285 0.071 3.985 0.021 1.172(1.065~1.423) APACHE Ⅱ评分 -0.127 0.030 3.985 0.008 1.476(1.115~1.782) CD4+/CD8+ 0.841 0.104 9.847 0.125 1.231(0.827~1.647) PD-1 -1.248 0.231 7.785 0.011 1.572(1.181~1.924) PD-L1 -1.325 0.216 11.970 < 0.001 1.427(1.076~1.870) 3. 讨论
脓毒症主要是因炎症感染导致的全身炎症性反应，常累及细胞、组织器官、血管等系统损伤，并会加剧炎性递质的释放，增加多器官功能障碍发生概率[9]。脓毒症发病机制复杂，神经内分泌途径、代谢性途径及免疫性途径等共同参与脓毒症的发生发展，而炎症反应失控和免疫反应紊乱是脓毒症发生发展的关键机制[10]。免疫功能的下降不仅降低了机体对原发感染的抵抗力，还使机体容易发生继发感染，影响疾病患者的临床预后[11]。脓毒症重症率和病死率均较高，主要的治疗方案是应用抗生素控制感染及生命体征支持治疗，但并未从根本上解除患者死亡风险[12]。高磊等[13]报道脓毒症患者28 d病死率为20.88%;李乐等[14]报道脓毒症患者28 d病死率为27.27%; 丁常聪等[15]报道PA脓毒症患儿住院病死率为34.8%; 杨佩等[16]报道老年脓毒症患者28 d病死率为37.25%。本研究中, PA脓毒症患者入住急诊重症监护室及其他科室后28 d病死率为17.21%, 略低于上述研究报道。本研究中所纳入患者为血培养检出PA, 未纳入血培养同时检出其他致病菌的患者; 此外，本研究未采用宏基因组测序(mNGS)对PA进行测序。各研究报告不同可能与纳入患者的异质性不同、治疗手段存在差异有关，并且整体上样本量偏小，也可能导致研究结果有偏倚。
本研究中，存活组与死亡组患者高血压比率、慢性阻塞性肺病比率、慢性肝病比率、APACHE Ⅱ评分、CD4+、CD4+/CD8+、PD-1和PDL-1比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 单因素和多因素Logistic回归分析结果均显示，并发高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肝病、APACHE Ⅱ评分、PD-1和PDL-1均是PA脓毒症患者短期生存的影响因素(P < 0.01)。王宝权等[17]研究结果也发现，慢性阻塞性肺病、肿瘤、高血压、慢性肝脏疾病、C反应蛋白水平(治疗后37~48 h)、高APACHE Ⅱ评分是脓毒性休克患者死亡的独立高危因素。关于T淋巴细胞水平与脓毒症预后相关性研究结果存在矛盾，李乐等[14]研究认为CD8+淋巴细胞与脓毒症患者不良预后存在负相关; 杨佩等[16]则认为老年脓毒症患者的临床预后与T淋巴细胞和免疫球蛋白水平无关，而与补体C3水平有关。本研究结果也发现PA脓毒症患者短期临床预后与T淋巴细胞水平无关。
本研究中部分脓毒症患者到本院治疗前已接受过治疗，由于患者发病到治疗的时间不一致，可能会对检测结果产生影响。另外，本研究排除了近2周内服用糖皮质激素或儿茶酚胺类等药物的患者，由于部分脓毒症患者的诱因为使用糖皮质激素后免疫力低下，这也可能会导致研究结果产生偏倚。PD-1与PD-LI的相互作用已成为调节免疫反应和外周耐受性的关键。PD-1作为一种免疫共抑制分子，属于CD28家族成员，定位于PDCDl基因，主要表达于T细胞、B细胞、NK细胞及多种肿瘤细胞的膜表面。PD-1通过负性调控T细胞分泌促炎因子来下调免疫系统对机体的反应[18-20]。PD-L1是PD-1介导的免疫抑制的主要配体，γ干扰素可促进PD-L1的表达。目前, PD-1/PD-L1通路通过同时利用2种外周耐受机制来防御潜在的致病效应T细胞: ①促进Treg的发育和功能; ②直接抑制致病效应T细胞。本研究显示, 28 d死亡的PA脓毒症患者治疗前外周血PD-1和PD-L1蛋白水平均较存活患者显著升高，并且高PD-1和PD-L1蛋白水平可增高PA脓毒症患者28 d病死率。因此，通过抑制PD-1/PD-L1信号通路可能是改善PA脓毒症患者短期临床预后的新思路。
综上所述, PD-1/PD-L1信号通路对PA脓毒症患者的临床预后有影响，该通路相关蛋白表达上调可增加PA脓毒症患者短期临床预后不良的风险。
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图 2 TUNEL染色检测各组心肌细胞凋亡情况(放大倍数20倍)
A: A组心肌细胞排列规整，未见凋亡细胞; B: B组心肌细胞核完整，无凋亡细胞; C: C组可见大量凋亡细胞，呈褐色，箭头所指为凋亡细胞; D: D组可见散在的棕褐色心肌细胞，但较C组少，箭头所指为凋亡细胞; E: 各组心肌凋亡指数比较。与A组、B组比较, **P < 0.01; 与C组比较, ##P < 0.01。
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图 3 各组TNF-α、IL-6的mRNA水平比较
A: RT-PCR法检测各组TNF-α mRNA的表达水平; B: RT-PCR法检测各组IL-6 mRNA的表达水平; C: 各组TNF-α mRNA的表达水平比较; D: 各组IL-6 mRNA的表达水平比较。与A组比较, *P < 0.05; 与D组比较, #P < 0.05。
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图 4 各组大鼠心肌组织TLR4、HMGB1蛋白表达情况
A: Western Blot检测HMGB1、TLR4蛋白量表达; B: 各组HMGB1、TLR4蛋白定量结果比较。
与A组比较, **P < 0.01; 与C组比较, #P < 0.05。表 1 目标引物序列和大小
引物名称 正向序列 反向序列 长度/bp TNF-α 5′-GCAGCGGAACAAGGAGT-3′ 5′-GGAGAAACGGGAACCAG-3′ 86 IL-6 5′-CCCCCGAGAGGTCTTTTTCC-3′ 5′-TGTCCAGCCCATGATGGTTC-3′ 76 β-actin 5′-GGCTACAGCAACAGGGTG-3′ 5′-TTTGGTTGAGCACAGGGT-3′ 148 
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