Application of enhanced recovery after surgery in laparoscopic partial nephrectomy
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摘要:目的 探讨加速康复外科（ERAS）理念应用于腹腔镜肾部分切除术患者围术期管理的安全性和有效性。方法 将105例腹腔镜肾部分切除术患者分为ERAS组（n=55）和对照组（n=50）。对照组采用常规传统围术期方案，ERAS组采用ERAS方案。比较2组患者术后恢复情况、应激指标、并发症发生情况以及术后1个月随访的非预期再住院情况。结果 ERAS组术后首次饮水时间、首次通气时间、首次下床活动时间、引流管留置时间、尿管留置时间及术后住院时间均短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。ERAS组术后24 h疼痛评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。ERAS组术后第3天血清白细胞计数（WBC）以及术后第3、5天C反应蛋白（CRP）水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组患者术后并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 ERAS用于腹腔镜肾部分切除术患者围术期管理安全性较好，同时可减轻术后应激反应，促进早期康复。Abstract:Objective To explore the safety and effectiveness of the concept of enhanced recovery after surgery (ERAS) applied to the perioperative management of patients undergoing laparoscopic partial nephrectomy.Methods A total of 105 patients with laparoscopic partial nephrectomy were divided into ERAS group (n=55) and control group (n=50). The conventional perioperative protocol was used in the control group, and the ERAS protocol was used in the ERAS group. The postoperative recovery, stress indexes and incidence of complications were compared between the two groups, and the unexpected readmission rate at one month after surgery was compared during follow-up.Results After operation, the first time of drinking water, first time of ventilation, first time of getting out of bed, indwelling time of drainage tube, indwelling time of urinary tube and postoperative hospitalization time in the ERAS group were significantly shorter than those in control group (P < 0.05). The 24 hours postoperative pain score of the ERAS group was significantly lower than that of the control group (P < 0.05). Serum white blood cell count (WBC) at the 3rd day after surgery and C-reactive protein (CRP) levels at the 3rd and 5th day after surgery of the ERAS group were significantly lower than those of the control group (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of postoperative complications between the two groups (P>0.05).Conclusion ERAS is safe for perioperative management of patients undergoing laparoscopic partial nephrectomy. At the same time, it can relieve postoperative stress reaction and promote early postoperative recovery.
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鼻咽癌是一种低分化肿瘤，起源于鼻咽黏膜，具有高度侵袭性和易转移的特点，鼻咽的位置隐蔽，不易被检查发现，早期临床症状也不明显，容易延误诊断和治疗[1]。鼻咽癌的主要临床症状有头痛、出血和颈部淋巴结肿大。相较于T1~2期鼻咽癌患者, T4期患者的5年局部控制率较差，患者预后不良[2]。Yes相关蛋白(YAP)基因位于11q22, 并在人体内几乎所有组织中均有表达[3]，特别是在胎盘组织、前列腺组织、睾丸组织、卵巢组织中表达水平较高，但在外周血白细胞中检测不到[4]。碳酸酐酶Ⅸ是一种跨膜蛋白，是与肿瘤相关的蛋白，主要在正常的上消化道和胰腺、胆囊、肝脏等相关器官中表达，在许多实体瘤中也高度表达[5]。本研究分析鼻咽癌组织中YAP、碳酸酐酶Ⅸ蛋白的表达与肿瘤发生、发展的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年2月—2019年4月本院经病理学检查证实的鼻咽癌组织标本80例(鼻咽癌组)、鼻咽黏膜慢性炎症组织标本80例(对照组)。纳入标准: ①鼻咽癌的诊断标准参考《外科学(第8版)》[6]中的相关标准; ②所有患者均经病理学检查证实; ③在获取本研究相关标本前，患者均未接受放化疗; ④患者年龄、性别及病理学检测结果完整。排除标准: ①伴有其他部位恶性肿瘤者; ②合并免疫系统疾病患者; ③长期使用免疫调节剂、糖皮质激素者; ④合并造血系统疾病者; ⑤合并其他类型的鼻咽部疾病者。
鼻咽癌组年龄44~77岁，平均(63.70±8.00)岁; 男52例，女28例; 病理学分化程度包括分化型29例，未分化型51例; 鼻咽癌病理学分期包括Ⅰ期12例, Ⅱ期23例, Ⅲ期37例, Ⅳ期8例; 淋巴结转移45例; 病灶最大径>2.0 cm者45例, ≤2.0 cm者35例。对照组年龄38~75岁，平均(62.50±11.30)岁。2组患者年龄、性别对比，差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 方法
应用抗生物素蛋白免疫组织检测法。主要步骤: 石蜡切片4.0 mm, 60 ℃烘烤3 h, 常规脱蜡，加3%过氧化氢(H2O2)处理10 min; 在室温下孵育, PBS洗涤3次, 3 min/次; 柠檬酸溶液修复, PBS洗涤3次, 3 min/次; 加一抗孵育过夜, PBS洗涤3次, 3 min/次; 添加聚合物增强剂，在室温下孵育20 min, PBS洗涤3次, 3 min/次，添加酶标记的抗小鼠聚合物(二抗)，在室温下孵育30 min, PBS洗涤3次, 3 min/次，用水冲洗，用苏木精染色，封片。试剂盒购自北京中山生物制品有限公司。
1.3 评价标准
YAP蛋白阳性染色表达于细胞质或细胞核，碳酸酐酶Ⅸ蛋白的阳性染色表达于细胞核, YAP蛋白与碳酸酐酶Ⅸ蛋白的阳性染色呈黄色、棕黄色、褐色表达，依据染色的程度计分，未染色计0分，淡黄色染色计1分，棕黄色染色计2分，褐色、黑色染色计3分。根据染色的细胞比率计分，染色细胞比率≤10%计1分, >10%~50%计2分, >50%~75%计3分, >75%计4分。染色程度与阳性细胞的计分乘积 < 3分为阴性, ≥3分为阳性。
1.4 统计学处理
采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，年龄等计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用t检验; YAP蛋白、碳酸酐酶Ⅸ蛋白等计数资料的组间比较采用χ2检验; P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组标本中YAP蛋白、碳酸酐酶Ⅸ蛋白阳性表达率比较
免疫组化染色后，鼻咽癌组标本中YAP蛋白、碳酸酐酶Ⅸ蛋白阳性表达率分别为76.25%、58.75%, 对照组标本中YAP蛋白、碳酸酐酶Ⅸ蛋白阳性表达率分别为36.25%、20.00%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1、图 1。
表 1 2组标本中YAP蛋白、碳酸酐酶Ⅸ蛋白阳性表达率比较[n(%)]组别 n YAP蛋白 碳酸酐酶Ⅸ蛋白 阳性 阴性 阳性 阴性 鼻咽癌组 80 61(76.25)* 19(23.75)* 47(58.75)* 33(41.25)* 对照组 80 29(36.25) 51(63.75) 16(20.00) 64(80.00) 与对照组比较, *P < 0.05。 ![]()
图 1 2组YAP蛋白、碳酸酐酶Ⅸ蛋白免疫组化染色后的光镜表现(放大倍数40倍)A: 对照组YAP蛋白表现; B: 鼻咽癌组YAP蛋白表现; C: 对照组碳酸酐酶Ⅸ蛋白表现; D: 鼻咽癌组碳酸酐酶Ⅸ蛋白表现。2.2 鼻咽癌组不同临床病理学特征下YAP蛋白阳性表达率比较
在不同年龄、性别、病灶最大径、是否发生淋巴结转移的鼻咽癌组织中, YAP蛋白阳性表达率差异均无统计学意义(P>0.05); 在未分化及病理学分期Ⅲ、Ⅳ期的鼻咽癌组织中, YAP蛋白阳性表达率高于分化型及病理学分期Ⅰ、Ⅱ期的鼻咽癌组织，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 鼻咽癌组不同临床病理学特征下YAP蛋白阳性表达率比较[n(%)]因素 n YAP阳性 YAP阴性 χ2 P 年龄 ≥60岁 42 34(80.95) 8(19.05) 1.080 0.299 < 60岁 38 27(71.05) 11(28.95) 性别 男 52 38(73.08) 14(26.92) 0.826 0.363 女 28 23(82.14) 5(17.86) 分化程度 未分化 51 43(84.31) 8(15.69) 5.052 0.025 分化型 29 18(62.07) 11(37.93) 病理学分期 Ⅰ、Ⅱ期 35 21(60.00) 14(40.00) 9.073 0.003 Ⅲ、Ⅳ期 45 40(88.89) 5(11.11) 病灶最大径 >2.0 cm 45 37(82.22) 8(17.78) 2.026 0.155 ≤2.0 cm 35 24(68.57) 11(31.43) 淋巴结转移 是 45 38(84.44) 7(15.56) 3.814 0.051 否 35 23(65.71) 12(34.29) 2.3 鼻咽癌组不同临床病理学特征下碳酸酐酶Ⅸ蛋白阳性表达率比较
在不同年龄、性别、病灶最大径、是否发生淋巴结转移、病理学分化程度、病理学分期的鼻咽癌组织中，碳酸酐酶Ⅸ蛋白阳性表达率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 鼻咽癌组不同临床病理学特征下碳酸酐酶Ⅸ蛋白阳性表达率比较[n(%)]因素 n 碳酸酐酶Ⅸ蛋白阳性 碳酸酐酶Ⅸ蛋白阴性 χ2 P 年龄 ≥60岁 42 28(66.67) 14(33.33) 2.287 0.130 < 60岁 38 19(50.00) 19(50.00) 性别 男 52 33(63.46) 19(36.54) 1.361 0.243 女 28 14(50.00) 14(50.00) 分化程度 未分化 51 32(62.75) 19(37.25) 0.927 0.336 分化型 29 15(51.72) 14(48.28) 病理学分期 Ⅰ、Ⅱ期 35 24(68.57) 11(31.43) 2.477 0.116 Ⅲ、Ⅳ期 45 23(51.11) 22(48.89) 病灶最大径 >2.0 cm 45 29(64.44) 16(35.56) 1.376 0.242 ≤2.0 cm 35 18(51.43) 17(48.57) 淋巴结转移 是 45 30(66.67) 15(33.33) 2.660 0.103 否 35 17(48.57) 18(51.43) 3. 讨论
鼻咽癌在中国的发病率较高，发病年龄为30~50岁[7], 发病隐匿，诊断时约75%的患者处于中晚期，5年生存率低于50%[8]。鼻咽癌的发生是一个多阶段、多路径、多机制的过程，发病机制较为复杂，与遗传和环境因素有关[9]。治疗后复发和远处转移是影响患者预后的主要因素，但其发生机制尚不清楚[10]。因此，研究鼻咽癌的发生、发展的分子机制，对鼻咽癌患者的诊断、治疗和预后评估具有重要的意义。
YAP分子量约65 kD, 富含脯氨酸，是Hippo信号通路中的主要效应子，其过表达与肿瘤发生有关[11]。Hippo通路在遗传上高度保守，其主要功能是调节细胞生长、增殖和凋亡之间的平衡，并参与调节胚胎的生长发育和细胞接触性抑制，该途径发生异常时可引发多种疾病[12]。Hippo-YAP信号通路一旦发生异常，细胞增殖与凋亡间的平衡将被破坏，导致肿瘤形成[13]。本研究结果显示，鼻咽癌组织中的YAP蛋白阳性表达率显著高于对照组，推测YAP在鼻咽癌的发生、发展中起重要的作用，是鼻咽癌靶向治疗新的分子标记和靶标，可能是因哺乳动物不育系中20样激酶的表达降低或缺失所致，但具体机制仍不清楚。在未分化及Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌组织中, YAP蛋白阳性表达率高于分化型及Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌组织，与患者年龄、性别、病灶最大径、是否发生淋巴结转移等无关，这可能与组织器官特异性有关。
碳酸酐酶是与缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)调控系统内缺氧相关的靶基因[14]。研究[15]证实实体瘤中缺氧微环境的存在是影响肿瘤生物学行为以及放疗和化疗效果的重要因素。碳酸酐酶Ⅸ蛋白是一种由酸性氨基酸组成的跨膜糖蛋白，主要表达于细胞膜基底的外侧，促使肿瘤细胞“内碱外酸”，利于肿瘤细胞耐缺氧[16]。碳酸酐酶Ⅸ蛋白的表达强度与癌细胞的分化、侵袭深度和复发频率有关，表达水平越高提示预后越差[17]。研究[18]表明，碳酸酐酶Ⅸ蛋白活性抑制剂可用于治疗缺氧性肿瘤，表明碳酸酐酶Ⅸ蛋白参与了肿瘤的形成。本研究结果显示，鼻咽癌组织中的碳酸酐酶Ⅸ蛋白阳性表达率显著高于对照组，但其表达水平与肿瘤的临床病理特征无显著相关性，可能是快速生长的肿瘤细胞促进了氧化磷酸化和无氧酵解，从而改变了肿瘤的微环境。碳酸酐酶Ⅸ蛋白参与了与肿瘤转化有关的葡萄糖代谢的转移，并促使肿瘤细胞中的碱变成外源酸，从而为肿瘤的生长、转移和侵袭创造了条件。
综上所述，鼻咽癌组织中YAP蛋白、碳酸酐酶Ⅸ蛋白表达显著上调，其中YAP蛋白表达与肿瘤的发生、发展关系密切，但YAP、碳酸酐酶Ⅸ蛋白的分子调节机制尚不明确，仍需进一步的研究。
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表 1 ERAS组与对照组围术期管理措施的主要区别
管理措施 ERAS组(n=55) 对照组(n=50) 术前宣教 充分告知患者及家属ERAS方案的目的和主要项目 传统健康教育 饮食 术前禁食6 h, 禁水2 h, 术前2~3 h口服500 mL
葡萄糖氯化钠溶液术前禁食12 h, 禁水10 h 肠道准备 不行肠道准备 行肠道准备，术前1 d服用
复方聚乙二醇电解质散术前预防性镇痛 术前8 h, 口服布洛芬1片 无 麻醉 全身麻醉联合硬膜外麻醉 单纯全身麻醉 生物胶 用于肾脏创面 常规不用 体温 监测患者鼻腔体温，采用输液保温器、
机器保温毯控制体温在36.5~37.5 ℃常规保温措施 补液 目标导向性补液，控制补液，防止补液过多 无特殊要求 切口 切口皮下注射0.75%罗哌卡因20 mL 无特殊处理 术后镇痛 术后6 h口服布洛芬1片，必要时加用氟比洛芬酯注射液，
减少使用阿片类药物常规止痛 术后恶心、呕吐 预防性应用止吐药 常规对症处理 术后预防血栓 肢体气压治疗 无 术后肺功能 术后雾化吸入 常规对症处理 术后下床活动 一般术后第1天床上活动，第2天床边站立，
第3天下床活动术后5 d左右 饮食 鼓励患者术后2~4 h少量饮水，若无恶心不适，可少量进食流质，
根据患者胃肠耐受量增加进食次数和进食量待肠道通气后进水、进食 尿管 一般术后第1天予以拔除 常规术后第3天予以拔除 引流管 每日引流液较少时予以拔除 无明显引流液时予以拔除 
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表 2 2组患者术前、术中一般资料比较(x±s)
一般资料 ERAS组(n=55) 对照组(n=50) t/χ2 P 年龄/岁 53.55±12.44 55.92±13.15 0.949 0.345 性别 男 35 31 0.030 0.862 女 20 19 体质量指数/(kg/m2) 20.51±1.67 21.02±1.55 1.617 0.109 肿瘤侧别/例 左 32 28 0.051 0.821 右 23 22 肿瘤直径/cm 2.98±1.55 3.15±1.63 0.548 0.585 肿瘤分期/例 T1a 43 39 0.001 0.982 T1b 12 11 术前白细胞计数/(×109/L) 5.56±0.76 5.34±0.86 1.392 0.167 术前C反应蛋白/(mg/L) 13.45±23.51 11.56±23.96 0.408 0.684 术前红细胞沉降率/(mm/h) 21.50±30.56 25.80±31.33 0.712 0.478 手术入路/例 经腹 15 14 0.007 0.934 经腰 40 36 术中出血量/mL 36.67±12.25 38.89±26.31 0.562 0.575 术中补液量/mL 410.28±151.58 461.57±183.66 1.566 0.120 手术时间/min 99.67±37.38 110.78±44.08 1.413 0.161
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表 3 2组患者术后临床指标比较(x±s)
术后恢复指标 ERAS组(n=55) 对照组(n=50) 首次饮水时间/h 2.56±0.65* 29.85±8.31 首次通气时间/h 24.62±2.58* 30.84±3.55 术后首次下床时间/d 3.56±1.15* 4.13±1.02 引流管留置时间/d 2.67±0.93* 4.68±1.15 尿管留置时间/d 1.62±0.84* 3.55±1.12 手术并发症/例 麻醉误吸 0 0 严重出血 3 2 褥疮 0 0 肺部感染 2 3 尿潴留 2 3 术后住院时间/d 5.15±0.87* 6.04±1.28 术后满意度评分/分 8.65±1.55 8.06±1.53 术后1个月再入院/例 0 0 与对照组比较, *P < 0.05
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表 4 2组患者术后疼痛评分及应激指标比较
指标 ERAS组(n=55) 对照组(n=50) 术后24 h疼痛评分/分 2.36±1.93* 3.53±2.23 术后WBC/(×109/L) 术后1 d 9.31±2.68 9.43±2.87 术后3 d 7.46±2.13* 8.55±2.56 术后5 d 5.23±1.28 5.54±1.56 术后CRP/(mg/L) 术后1 d 31.67±24.87 34.20±26.85 术后3 d 84.56±54.76* 110.65±68.51 术后5 d 20.23±16.58* 28.54±17.55 术后ESR/(mm/h) 术后1 d 17.78±18.54 17.35±19.23 术后3 d 46.60±18.03 50.45±17.82 术后5 d 45.55±20.26 44.68±21.58 WBC: 白细胞计数; CRP: C反应蛋白; ESR: 红细胞沉降率。
与对照组比较, *P < 0.05。
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