Analysis in mechanism of Taohong Siwu Decoction in the treatment of femoral head necrosis based on network pharmacology
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摘要:目的 利用网络药理学方法探索桃红四物汤治疗股骨头坏死的作用机制。方法 通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、GeneCards、OMIM、Drugbank数据库获取桃红四物汤治疗股骨头坏死活性成分与靶点，构建活性成分-靶点互作网络，绘制蛋白互作(PPI)网络并进行分子对接，最后行GO富集和KEGG通路富集分析。结果 从桃红四物汤中筛选出活性成分69个，作用于股骨头坏死的主要活性成分为槲皮素、山奈酚、木犀草素; 关键靶点为血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-6(IL-6)及成骨细胞特异性转录因子2(Runx2)。分子对接服务器分析发现，桃红四物汤的活性成分与关键靶点能够紧密结合。GO富集分析显示，分子功能主要包括转录因子结合、类固醇激素受体活性、蛋白激酶结合等方面。生物过程主要涉及到细胞因子介导的信号通路、对类固醇激素的反应及细胞凋亡信号通路等生物学过程，细胞组成主要包括核转录因子复合体、蛋白激酶复合体、蛋白质-DNA复合物等。KEGG富集分析获取相关信号通路为VEGF、Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT)及核转录因子-kappa B(NF-κB)信号通路。结论 桃红四物汤治疗股骨头坏死的作用机制在于应用槲皮素、山奈酚、木犀草素等活性成分，以VEGF、IL-6及Runx2为靶点，通过VEGF、JAK/STAT及NF-κB信号通路参与治疗股骨头坏死。Abstract:Objective To explore the mechanism of Taohong Siwu Decoction in the treatment of femoral head necrosis by means of network pharmacology method.Methods Through Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology (TCMSP), GeneCards, OMIM and Drugbank databases, the active components and targets of Taohong Siwu Decoction in the treatment of osteonecrosis of femoral head were obtained, and then the active component-target interaction network, protein-protein Interaction(PPI)network and molecular docking were constructed. Finally, GO enrichment and KEGG pathway enrichment analysis were performed.Results Sixty-nine active ingredients were screened from Taohong Siwu Decoction. The main active ingredients for femoral head necrosis were quercetin, kaempferol, and luteolin; the key targets were vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin-6 (IL-6) and runt-related transcription factor 2 (Runx2). Through molecular docking server analysis, it was found that the active components of Taohong Siwu Decoction could bind closely to the key targets. GO enrichment analysis showed that the molecular functions mainly included transcription factor binding, steroid hormone receptor activity, protein kinase binding and so on. Biological processes mainly involved cytokine mediated signaling pathways, response to steroid hormones, apoptosis signaling pathways and other biological processes. Cell components mainly included nuclear transcription factor complex, protein kinase complex, protein-DNA complex and so on. KEGG enrichment analysis revealed that VEGF, Janus kinase/signal transduction and transcriptional activator (JAK/STAT) as well as nuclear transcription factor-kappa B (NF-κB) signaling pathways were involved.Conclusion Taking VEGF, IL-6 and Runx2 as targets, the action mechanism of active ingredients of Taohong Siwu Decoction including quercetin, kaempferol, luteolin and so is to participate in VEGF, JAK/STAT and NF-κB signaling pathways in treatment of femoral head necrosis.
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国际糖尿病联盟(IDF)发布的《全球糖尿病地图》指出，全球目前有4.63亿糖尿病患者[1]。中华医学会糖尿病分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》[2]指出，中国糖尿病发病率逐年上升。糖尿病影响患者生活质量，给患者家庭和社会带来沉重负担[3]。糖尿病痛苦指糖尿病给患者造成躯体负担和心理压力，包括情感负担、生活和人际关系相关痛苦[4]。研究[5]表明，糖尿病痛苦会导致患者不愿意接受各项治疗措施，从而加剧病情恶化。此外，糖尿病痛苦严重患者容易对医务人员不满，影响护患、医患关系[6]。本研究调查2型糖尿病患者糖尿病痛苦状况，分析其影响因素，为医务人员对患者相关症状干预、管理提供依据，以提高糖尿病患者依从性，改善治疗效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年4—5月北京朝阳医院门诊收治的223例2型糖尿病患者为研究对象，年龄24~92岁，平均(59.8±12.4)岁; 体质量指数(BMI) 17.2~39.1 kg/m2, 平均(25.7±3.5) kg/m2; 糖化血红蛋白(HbA1c)5.2%~30.2%, 平均(8.1±3.1)%; 空腹血糖3.5~18.0 mmol/L, 平均(7.5±2.1) mmol/L; 反刍思维评分22~88分，平均(29.3±12.5)分; 心理弹性评分0~100分，平均(85.7±18.0)分。纳入标准: 明确诊断为2型糖尿病的患者; 患者知情同意; 能正常沟通者。排除病情危重及严重心、肺、脑疾病者。采用调查问卷收集患者人口社会学资料及疾病治疗相关资料，人口社会学资料包括性别、年龄、职业、婚姻状况、家庭收入、文化程度、付费方式等信息，疾病和治疗相关资料包括身高、体质量、诊断、病程、空腹血糖、HbA1c、治疗情况、家族史、并发症、合并症、低血糖等资料。采用横断面研究方法收集问卷调查数据[7]。
1.2 观察指标
采用反刍思维量表(RRS)评分评定患者反刍思维水平。该量表由NOLEN-HOEKSEMA S编制[8], 用于收集与沉思有关信息，主要描述患者对自我、抑郁症状、原因和结果关注情况。采用Likert 4级评分法评分，总分22~88分，得分越高，患者反刍思维越严重。Cronbach′s信度系数为0.82, 重测信度系数为0.47。采用心理弹性量表(CD-RISC)评分评定患者心理弹性状况，该量表由CONNOR K M和DAVIDSON J R T共同编制[9], 包含坚韧、力量及乐观3个维度，共计25条目。采用Likert 5级评分法进行评定，总分0~100分，得分越高，患者心理弹性状况越好，中文版量表Cronbach′sα系数为0.896。采用糖尿病痛苦量表(DDS)评分评定患者糖尿病痛苦状况，该量表由POLONSKY W H等[4]编制，包括情感负担相关痛苦(5个条目)、医生相关痛苦(4个条目)、生活规律相关痛苦(5个条目)和人际关系相关痛苦(3个条目)，共17个条目。采用Likert 6级评分法进行评定，总分17~102分。患者得分越高，糖尿病痛苦越严重。FISHER L等[10]根据痛苦程度划分为3个等级: <2分为轻度糖尿病痛苦, 2~3分为中度糖尿病痛苦, >3分为重度糖尿病痛苦。Cronbach′s α系数为0.951, 重测信度系数为0.849。
1.3 统计学方法
将原始数据录入Excel 2016, 采用SPSS 22.0对数据进行分析。分类变量采用[n(%)]描述，符合正态分布和方差齐性的连续变量采用(x±s)描述，行方差分析。单因素分析中，连续变量采用Pearson线性相关分析，偏态分布资料采用中位数(四分位数)描述，行秩和检验。多因素分析中，采用多因素Logistic回归进行分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 糖尿病痛苦评定结果
本研究患者DDS评分17~83分，平均(22.6±6.1)分。217例(97.3%)轻度糖尿病痛苦, 5例(2.2%)中度糖尿病痛苦, 1例(0.4%)重度糖尿病痛苦。患者DDS量表 4个维度平均分比较，差异均有统计学意义(F=57.489, P < 0.05)。两两比较结果显示，患者生活规律相关痛苦最高，其次是情感负担相关痛苦，最后是人际关系相关痛苦和医生相关痛苦，差异均有统计学意义(F=86.261, P < 0.05)。见表 1。
表 1 2型糖尿病患者DDS量表 4个维度总分和平均分比较(x±s)分 维度 维度总分 条目平均分 情感负担相关痛苦 6.9±2.8 1.4±0.6 医生相关痛苦 4.4±1.3*# 1.1±0.3*#△△ 生活规律相关痛苦 8.0±3.2* 1.6±0.6* 人际关系相关痛苦 3.3±1.0*# 1.1±0.3*# 与情感负担相关痛苦比较, *P < 0.05;
与生活规律相关痛苦比较, #P < 0.05;
与人际关系相关痛苦比较, △△P < 0.05。2.2 DDS评分影响因素单因素分析
年龄>70岁、吸烟、合并症≥3个、发生低血糖、空腹血糖≥10.0 mmol/L患者DDS评分较高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。Pearson线性相关分析结果显示，年龄、空腹血糖、反刍思维与患者DDS评分呈正相关(r=0.185, P=0.005), 心理弹性与患者DDS评分呈负相关(r=-0.343, P < 0.001)。
表 2 2型糖尿病患者DDS评分单因素分析M(P25, P75) 项目 n 中位数(四分位数) 性别 男 126 22.0(19.0, 25.0) 女 97 21.0(19.0, 25.0) 年龄 ≤70岁 180 21.0(19.0, 24.0) >70岁 43 23.0(21.0, 26.0)* 大专以上学历 是 94 21.0(18.0, 24.3) 否 129 22.0(19.0, 25.5) 工作 是 68 21.0(18.0, 24.5) 否 155 22.0(19.0, 25.0) 吸烟 是 40 22.5(20.3, 29.8)* 否 183 21.0(19.0, 24.0) 喝酒 是 32 23.0(20.0, 26.8) 否 191 21.0(19.0, 25.0) 婚姻状况 已婚 218 22.0(19.0, 25.0) 未婚 5 19.0(18.0, 21.5) 家庭人均月收入 ≤5 000元人民币 109 22.0(20.0, 25.0) >5 000元人民币 114 21.0(18.0, 25.0) 医保支付 是 206 21.0(19.0, 25.0) 否 17 23.0(20.0, 28.0) 家族史 有 112 21.5(19.0, 26.0) 无 111 21.0(18.0, 25.0) 病程 ≤10年 101 21.0(18.5, 24.0) >10年 122 22.0(19.0, 26.0) 并发症 有 13 22.0(19.0, 25.0) 无 210 21.0(19.0, 25.0) 合并症 ≥3个 19 23.0(20.0, 26.0)* < 3个 204 21.0(19.0, 24.8) 低血糖 从未发生 113 21.0(18.0, 23.5) 曾经发生 110 22.0(19.0, 26.0)* 糖化血红蛋白 < 6.5% 48 21.5(19.0, 25.0) ≥6.5% 175 21.0(19.0, 25.0) 空腹血糖 ≥10.0 mmol/L 25 24.0(21.5, 28.0)* < 10.0 mmol/L 198 21.0(19.0, 24.3) 与同一项目的另一个亚项比较, *P < 0.05。 2.3 DDS评分多因素分析
以单因素分析结果差异有统计学意义的变量为自变量，重度糖尿病痛苦为因变量进行多元线性回归分析，结果显示，吸烟(P=0.048)、反刍思维高(P=0.029)为患者重度糖尿病痛苦的独立影响因素。见表 3。
表 3 2型糖尿病患者DDS评分多因素Logistic回归分析项目 B SE Wald P OR 95%CI 年龄 0.012 0.051 0.060 0.806 1.013 0.917~1.118 吸烟 1.982 1.003 3.901 0.048 7.256 1.015~51.856 合并症 -0.755 0.568 1.766 0.184 0.470 0.154~1.431 低血糖 1.546 1.178 1.721 0.190 4.691 0.466~47.228 空腹血糖 1.462 1.214 1.451 0.228 4.316 0.400~46.605 反刍思维 0.054 0.025 4.757 0.029 1.055 1.005~1.107 心理弹性 -0.022 0.016 1.914 0.167 0.978 0.948~1.009 3. 讨论
本研究217例患者糖尿病痛苦轻度, 5例中度, 1例重度，与其他类似研究[5, 11-12]比较，糖尿病痛苦占比较低。原因可能为: ①本研究患者均来自门诊，与住院或重症患者比较，病情较轻; ②患者依从性好，坚持规律生活、限制饮食、积极锻炼，血糖控制较好; ③整体上，本研究患者文化程度、家庭收入较高，疾病所致经济负担较低，患者自我疏解能力较强。
本研究DDS量表 4个维度均分比较，差异有统计学意义(F=57.489, P < 0.001), 其中患者生活规律相关痛苦最高，其次是情感负担相关痛苦，最后是人际关系相关痛苦和医生相关痛苦。糖尿病治疗需要患者生活自律，坚持饮食计划和积极自我管理[13]，但很多患者常因糖尿病病情存在负性情绪[4]。此外，糖尿病还给患者带来一定情感负担相关痛苦，表现为病情面前不知所措，无法控制自己的悲观情绪[13]。因此，医务人员应应予患者恰当的心理支持和疏导，帮助其勇敢疾病，乐观处理疾病带来的压力和不便[14]。
2型糖尿病患者糖尿病痛苦受多种因素影响，主要包括以下方面。①年龄: 本研究结果显示，年龄>70岁患者DDS评分高于年龄≤70岁患者(P < 0.05)。Pearson相关检验结果显示，患者年龄与DDS评分呈正相关(r=0.142, P < 0.05)。随着年龄增长，患者病情逐渐恶化，糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病性视网膜病变等并发症逐渐增多和加重，严重影响患者生活质量[2, 15]。此外，年龄>70岁患者收入较低、行动不便等原因均可能导致糖尿病痛苦程度较高。②吸烟: 本研究结果显示，吸烟患者DDS评分高于不吸烟患者，且吸烟是中重度糖尿病痛苦的独立影响因素(P < 0.05)。PAN A等[16]88项前瞻性Meta分析结果显示，主动和被动吸烟可显著增高2型糖尿病的发生风险。多项研究[17-18]显示，吸烟会导致糖尿病、心脑血管疾病，容易出现抑郁、焦虑等问题。③合并症: 本研究结果显示，合并症≥3个的患者DDS评分较合并症<3个患者高(P < 0.05)。随着年龄增长，患者身体机能下降[2, 15], 合并症也越来越多, DDS评分也越高。④低血糖: 本研究结果显示，低血糖患者DDS评分较无低血糖患者高(P < 0.05)。低血糖所带来的一系列不适症状给患者造成很大躯体负担和心理压力[2, 19], 导致出现糖尿病痛苦的概率较高。⑤空腹血糖: 本研究结果显示，空腹血糖≥10.0 mmol/L患者的DDS评分较 < 10.0 mmol/L患者更高，且空腹血糖与DDS评分呈正相关(r=0.157, P < 0.05)。空腹血糖长期保持在10.0 mmol/L以上意味着患者血糖控制较差，治疗效果欠佳，需要及时干预。⑥反刍思维: 本研究结果显示，患者反刍思维与DDS评分呈正相关(r=0.185, P < 0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，反刍思维是患者中重度糖尿病痛苦的独立影响因素(P < 0.05)。患者反刍思维越高，越会反复、被动地关注糖尿病所造成的痛苦体验，加剧患者糖尿病痛苦。⑦心理弹性: 本研究结果显示，心理弹性与DDS评分呈负相关(r=-0.343, P < 0.001)。心理弹性越高，表明患者从糖尿病痛苦中复原并获得良好适应的能力越高，患者糖尿病痛苦越低。医务人员应注意增强患者战胜糖尿病的信心，提高适应能力，以降低患者糖尿病痛苦。
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