Effect of glucuronic acid glucosaminoglycan sulfate in intervening diabetic nephropathy
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摘要:目的 观察葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐(舒洛地特)对糖尿病肾病(DN)患者的干预效果。方法 选择早期DN患者40例作为研究对象，将患者随机分为观察组与对照组，每组20例。对照组给予糖尿病常规治疗，观察组在此基础上给予舒洛地特肌肉注射治疗, 600 LSU/次, 1次/d, 5 d/周, 3周为1个疗程，停药1周后开始第2个疗程，共2个疗程。比较2组患者治疗前与治疗1、2、3个月后的尿丙二醛、尿白蛋白/肌酐(UACR)、尿转化生长因子-β1(TGF-β1)、血清脂联素(ADPN)、糖化血红蛋白(HbA1c)、估算肾小球滤过率(eGFR)、空腹血糖(FBG)的变化。结果 治疗前后, 2组间FBG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，观察组eGFR、血清ADPN水平高于对照组，尿丙二醛、UACR、尿TGF-β1水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。结论 舒洛地特对DN患者肾血管功能及肾小管功能均有保护作用，且可能在早期即可延缓肾脏损害进展。
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关键词:
- 葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐 /
- 舒洛地特 /
- 糖尿病肾病 /
- 早期干预
Abstract:Objective To observe effect of glucuronic acid glucosaminoglycan sulfate(sulodexide) in intervening diabetic nephropathy(DN).Methods A total of 40 DN patients were enrolled and randomly divided into observation group(n=20) and control group(n=20). The control group was given routine treatment of diabetes. The observation group was given intramuscular injection of suloxide on this basis of the control group, the patients were treated by 600 LSU per time, once a day, 5 days a week, and 3 weeks as a course of treatment. The second course of treatment was started after 1 week of withdrawal, and the treatment lasted for two weeks. The changes of urinary malondialdehyde, urinary albumin to creatinine (UACR) ratio, urinary transforming growth factor-β1 (TGF-β1), serum adiponectin (ADPN), glycated hemoglobin (HbA1c), estimated glomerular filtration rate (eGFR) and fasting blood glucose (FBG) in two groups were compared before treatment and 1 month, 2 and 3 months after treatment.Results There were no significant between-group differences in HbA1c and FBG between two groups before and after treatment(P>0.05). After treatment, the levels of eGFR and serum ADPN in the observation group were significantly higher than those in the control group, while the levels of urinary malondialdehyde, UACR and urinary TGF-β1 were significantly lower than those in the control group(P < 0.05 or P < 0.01).Conclusion Sulodexide has protective effects on renal vascular function and renal tubular function in DN patients, and may delay the progression of renal damage in early stage. -
糖尿病肾病(DN)是糖尿病的常见并发症之一，在糖尿病患者中发病率高，且病程进展快[1-2], 因此对DN患者进行早期干预刻不容缓。葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐(舒洛地特)是一种高度提纯的黏多糖化合物，目前临床已有大量研究[3-4]采用舒洛地特治疗大量蛋白尿或肾功能损害患者，甚至终末期肾脏病患者。本研究观察了舒洛地特对DN患者的早期干预效果，并探讨其延缓疾病进展的可能机制，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年1月—2019年6月上海市徐汇区中心医院肾内科及内分泌科收治的早期DN患者40例作为研究对象，其中男21例，女19例，年龄35~78岁，平均(55.2±10.6)岁。将患者随机分为观察组和对照组，每组20例。纳入标准: ①符合1998年世界卫生组织(WHO)糖尿病专业委员会制订的糖尿病诊断标准[5]者; ②符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》中DN诊断标准者[6]; ③单纯1型糖尿病患者(病史5~10年, 24 h尿蛋白 < 2 000 mg)或单纯2型糖尿病患者(初发未治疗, 24 h尿蛋白 < 2 000 mg); ④同意参与本研究并签订知情同意书，有良好治疗依从性者; ⑤血压正常或服用降压药物情况下血压长期控制良好(收缩压100~140 mmHg、舒张压60~90 mmHg)者; ⑥长期控制空腹血糖(FBG) < 7.0 mmol/L, 餐后2 h血糖 < 10.0 mmol/L者。排除标准: ①凝血功能障碍者; ②合并感染、肿瘤等严重并发症者; ③心、肝、脑等重要脏器损害者; ④糖尿病视网膜病变，有眼底出血，尚未行眼科激光治疗者; ⑤泌尿系结石患者; ⑥哺乳期、妊娠期女性。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表 1。本研究方案经上海徐汇区医学伦理委员会审核通过。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)组别 性别 年龄/岁 糖尿病分型 病程/年 合并症 男 女 1型 2型 高血压 高血脂 对照组(n=20) 10 10 58.3±10.8 5 15 4.1±1.5 11 11 观察组(n=20) 11 9 57.6±12.3 3 17 4.2±1.7 9 12 1.2 方法
① 对照组: 给予糖尿病常规治疗，应用原先使用的胰岛素(可调整药物剂量，但不更换药物种类)，不加用其他降糖药物。控制FBG < 7.0 mmol/L, 餐后2 h血糖 < 10.0 mmol/L, 合并高血压、冠心病、高脂血症等疾病患者原治疗药物不变，每例患者均给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物治疗(氯沙坦片200 mg/d或厄贝沙坦片300 mg/d或缬沙坦160 mg/d), 均不应用其他降尿蛋白药物、护肾药物，同时对患者进行合理饮食干预和运动干预，使血糖控制在良好范围。②观察组: 在对照组基础上给予舒洛地特(意大利阿尔法韦士曼制药公司，批号20160511, 600 LSU/支)肌肉注射治疗, 600 LSU/次, 1次/d, 5 d/周, 3周为1个疗程，停药1周后开始第2个疗程，共2个疗程。所有患者的相关资料需确保完整，并建立表格式电子文档与书面文档，随访3个月。
1.3 观察指标
分别于治疗前和治疗后1、2、3个月留取患者血液、尿液标本(抽取患者空腹静脉血5 mL, 离心后分离血清，待检; 留取患者晨起清洁中段尿，待检)检测相关指标。各指标的检测仪器及方法如下: 全自动生化分析仪检测FBG、血肌酐(Scr), 酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清脂联素(ADPN)、尿转化生长因子-β1(TGF-β1), 硫代巴比妥酸比色法检测尿丙二醛，乳胶凝集抑制法检测糖化血红蛋白(HbA1c), 放射免疫比浊法检测尿白蛋白/肌酐(UACR)。所有试剂盒由南京建成生物研究所提供，检测过程严格按照说明书要求进行操作。肾小球滤过率(GFR)是临床常用的肾功能评估指标，但目前临床无法直接测得GFR，故常采用估算肾小球滤过率(eGFR)作为估计功能性肾单位损失的程度及发展情况的指标。eGFR下降速度通常与患者肾脏病病程进展呈正相关，即eGFR下降速度越快，患者肾脏病病程进展越快。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20.0统计学软件分析所得数据，计量资料以(x±s)表示，组间比较行t检验; 计数资料以[n(%)]表示，组间比较行χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1治疗前后eGFR、UACR比较
治疗前, 2组eGFR、UACR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后1、2、3个月，观察组eGFR水平高于治疗前和对照组, UACR水平低于治疗前和对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。对照组治疗后的eGFR、UACR水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 2组患者治疗前后eGFR、UACR水平变化比较(x±s)组别 指标 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 治疗后3个月 对照组(n=20) eGFR/(mL/min) 35.9±14.8 30.5±11.5 28.5±9.7 27.4±8.8 UACR/(mg/mg) 1 720.0±497.8 1 689.3±521.7 1 921.4±575.8 1 857.6±35.4 观察组(n=20) eGFR/(mL/min) 33.3±11.5 41.7±16.9*# 50.3±19.1**## 45.9±18.6*# UACR/(mg/mg) 1 759.9±535.0 1 457.7±502.1*# 975.6±321.5**## 1 071.3±413.5*# eGFR: 估算肾小球滤过率; UACR: 尿白蛋白/肌酐。与治疗前比较, *P < 0.05, **P < 0.01;
与对照组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01。2.2 治疗前后尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比较
治疗前, 2组患者尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后1、2、3个月，观察组尿TGF-β1、尿丙二醛水平低于治疗前和对照组，血清ADPN水平高于治疗前和对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。对照组治疗后的尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 2组患者治疗前后尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比较(x±s)组别 指标 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 治疗后3个月 对照组(n=20) 尿TGF-β1/(μg/L) 2.41±0.92 2.51±0.98 2.39±0.79 2.47±0.88 尿丙二醛/(nmol/L) 7.28±0.77 7.35±0.91 7.49±0.98 7.55±1.04 血清ADPN/(μg/mL) 11.29±3.15 10.83±2.98 10.50±2.88 9.81±2.53 观察组(n=20) 尿TGF-β1/(μg/L) 2.37±0.89 2.05±0.77*# 1.67±0.49**## 1.73±0.61*# 尿丙二醛/(nmol/L) 7.42±0.04 6.94±0.85*# 5.39±0.65**## 5.84±0.71*# 血清ADPN/(μg/mL) 10.69±2.65 12.75±4.03*# 14.74±4.77**## 13.95±4.21*# TGF-β1: 转化生长因子-β1; ADPN: 脂联素。与治疗前比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与对照组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01。 2.3 治疗前后血糖水平比较
治疗前后, 2组FBG、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 4。
表 4 2组患者血糖水平比较(x±s)组别 指标 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 治疗后3个月 对照组(n=20) FBG/(mmol/L) 6.79±1.99 6.20±1.57 6.43±1.72 6.95±2.74 HbA1c/% 7.13±2.51 7.21±2.15 7.05±1.93 7.35±2.18 观察组(n=20) 空腹血糖/(mmol/L) 6.52±1.58 6.17±1.13 6.03±0.98 5.92±1.13 HbA1c/% 7.02±2.05 6.59±1.45 6.03±1.74 6.98±1.43 FBG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白。 3. 讨论
DN是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是糖尿病患者重要的致死原因之一。DN患者前期主要症状为微量蛋白尿，若未及时筛查和控制，病程会快速进展而出现大量蛋白尿，此时GFR迅速下降，最终进展为终末期肾病，明显降低患者的存活率[7]。代谢控制不良假说和血流动力学的过度滤过学说是目前比较主流的2种DN发病机制学说，但是这2种机制均尚未完全阐明[8]。目前, DN的常规治疗手段有药物治疗和饮食管理等，强调将患者血糖、血压控制在目标水平，并限制日常蛋白质摄入量。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和ARB药物是目前临床常用的降低患者尿蛋白水平的药物，尽管ACEI和ARB药物延缓肾脏损伤进展的作用已得到公认，然而其对DN的防控效果并不理想, DN发病率仍居高不下[9]。
舒洛地特是一种高度提纯的天然葡萄糖胺聚糖，具有高度亲和性和高生物利用性，由80%的天然抗凝血物质快速移动肝素和20%的带负电的硫酸皮肤素组成。舒洛地特经肾脏代谢，由于其组分带有极强负电性，会在体内和蛋白质进行共价结合形成蛋白聚糖，构筑成基膜的重要成分，因此90%以上被吸收的舒洛地特能吸附在血管内皮表面[1, 10]。DN患者体内会出现抗氧化酶被抑制、抗氧化产物增多现象，使体内炎性因子浸润及自由基过多，从而对肾组织产生破坏，而舒洛地特对氧化应激反应有明显抑制作用，故可起到延缓DN病程进展的治疗效果[11]。同时，舒洛地特还可以发挥抗凝、抗血栓及调节血小板源性生长因子表达的作用，抑制平滑肌与上皮细胞增殖和系膜增生[12]。
舒洛地特中含有阴离子硫酸肝素，能够有效吸附在血管内皮表面，修复肾小球基底膜，改善血管壁的选择通透性，从而抑制不同蛋白分子经由肾小球滤过屏障渗漏，最终起到减轻蛋白尿的作用[4, 13]。本研究结果也证实，舒洛地特具有显著降低尿蛋白水平和保护肾功能的治疗效果。致病因子TGF-β1的过度表达，会激活Smad、MAPK等信号通路，刺激肾小球细胞外基质分泌增加，加快肾小球的硬化速度。本研究结果显示，观察组治疗后的尿TGF-β1水平较治疗前显著下降，证实舒洛地特能够抑制DN患者体内的致病因子TGF-β1过度表达，进而有效延缓DN的进展[14]。本研究结果还显示，舒洛地特可以上调血清ADPN的表达，降低尿丙二醛的表达，但并未发现其在控制血糖方面的效果。
综上所述，舒洛地特能有效降低DN患者尿蛋白水平，对肾血管功能及肾小管功能均有保护作用，且在早期即可延缓肾脏损害进展，为早期DN患者提供了一种新的治疗思路。
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表 1 2组患者一般资料比较(x±s)
组别 性别 年龄/岁 糖尿病分型 病程/年 合并症 男 女 1型 2型 高血压 高血脂 对照组(n=20) 10 10 58.3±10.8 5 15 4.1±1.5 11 11 观察组(n=20) 11 9 57.6±12.3 3 17 4.2±1.7 9 12 
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表 2 2组患者治疗前后eGFR、UACR水平变化比较(x±s)
组别 指标 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 治疗后3个月 对照组(n=20) eGFR/(mL/min) 35.9±14.8 30.5±11.5 28.5±9.7 27.4±8.8 UACR/(mg/mg) 1 720.0±497.8 1 689.3±521.7 1 921.4±575.8 1 857.6±35.4 观察组(n=20) eGFR/(mL/min) 33.3±11.5 41.7±16.9*# 50.3±19.1**## 45.9±18.6*# UACR/(mg/mg) 1 759.9±535.0 1 457.7±502.1*# 975.6±321.5**## 1 071.3±413.5*# eGFR: 估算肾小球滤过率; UACR: 尿白蛋白/肌酐。与治疗前比较, *P < 0.05, **P < 0.01;
与对照组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01。
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表 3 2组患者治疗前后尿TGF-β1、尿丙二醛、血清ADPN水平比较(x±s)
组别 指标 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 治疗后3个月 对照组(n=20) 尿TGF-β1/(μg/L) 2.41±0.92 2.51±0.98 2.39±0.79 2.47±0.88 尿丙二醛/(nmol/L) 7.28±0.77 7.35±0.91 7.49±0.98 7.55±1.04 血清ADPN/(μg/mL) 11.29±3.15 10.83±2.98 10.50±2.88 9.81±2.53 观察组(n=20) 尿TGF-β1/(μg/L) 2.37±0.89 2.05±0.77*# 1.67±0.49**## 1.73±0.61*# 尿丙二醛/(nmol/L) 7.42±0.04 6.94±0.85*# 5.39±0.65**## 5.84±0.71*# 血清ADPN/(μg/mL) 10.69±2.65 12.75±4.03*# 14.74±4.77**## 13.95±4.21*# TGF-β1: 转化生长因子-β1; ADPN: 脂联素。与治疗前比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与对照组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01。
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表 4 2组患者血糖水平比较(x±s)
组别 指标 治疗前 治疗后1个月 治疗后2个月 治疗后3个月 对照组(n=20) FBG/(mmol/L) 6.79±1.99 6.20±1.57 6.43±1.72 6.95±2.74 HbA1c/% 7.13±2.51 7.21±2.15 7.05±1.93 7.35±2.18 观察组(n=20) 空腹血糖/(mmol/L) 6.52±1.58 6.17±1.13 6.03±0.98 5.92±1.13 HbA1c/% 7.02±2.05 6.59±1.45 6.03±1.74 6.98±1.43 FBG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白。
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