Correlation between serum matrix metalloproteinase-13 expression levels and lung metastasis in patients with differentiated thyroid carcinoma
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摘要:目的 探讨分化型甲状腺癌(DTC)患者血清中基质金属蛋白酶-13(MMP-13)表达水平及其与肺转移的相关性。方法 将70例未发生肺转移DTC患者纳入未转移组, 46例发生肺转移DTC患者纳入转移组, 35例健康体检者纳入对照组。检测并比较3组血清中MMP-13表达水平的变化; 绘制受试者工作特征曲线(ROC), 并分析血清MMP-13临床诊断效能。结果 未转移组和转移组血清MMP-13表达水平均高于对照组，且转移组血清MMP-13表达水平高于未转移组，差异有统计学意义(P < 0.01)。甲状腺包膜侵犯(OR=3.449)、颈淋巴结转移(OR=6.501)、纵隔淋巴结转移(OR=3.145)及MMP-13表达水平(OR=4.369)均是DTC患者发生肺转移的独立危险因素。ROC曲线结果显示, MMP-13表达水平诊断DTC患者发生肺转移的曲线下面积(AUC)为0.834(95%CI: 0.743~0.924, P < 0.05), 当截断值为142.58 pg/mL, 诊断敏感度和特异度分别为92.14%、86.39%。结论 DTC患者血清中MMP-13表达水平显著升高, MMP-13可作为诊断其发生肺转移的血清学标志物。
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关键词:
- 分化型甲状腺癌 /
- 基质金属蛋白酶-13 /
- 影响因素 /
- 临床诊断效能 /
- 标志物
Abstract:Objective To investigate the expression level of serum matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) in patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC) and its correlation with lung metastasis.Methods A total of 70 DTC patients without lung metastasis were included in non-metastatic group, 46 DTC patients with lung metastasis were included in metastatic group, and 35 healthy subjects were included in control group. The changes of expression levels of MMP-13 in serum of three groups were detected and compared. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn and the clinical diagnostic efficacy of serum MMP-13 was analyzed.Results The expression levels of MMP-13 in the non-metastatic group and the metastatic group were significantly higher than those in the control group, and the expression level of MMP-13 in the metastatic group was significantly higher than that in the non-metastatic group (P < 0.01). Thyroid capsule invasion (OR=3.449), cervical lymph node metastasis (OR=6.501), mediastinal lymph node metastasis (OR=3.145) and MMP-13 levels (OR=4.369) were all independent risk factors for lung metastasis in patients with DTC. ROC curve results showed that the area under the curve (AUC) of serum MMP-13 expression levels in the diagnosis of lung metastasis in patients with DTC was 0.834 (95%CI, 0.743 to 0.924, P < 0.05). When the cut-off value was 142.58 pg/mL, the diagnostic sensitivity and specificity were 92.14% and 86.39%, respectively.Conclusion The expression levels of MMP-13 in the serum of DTC patients is significantly increased, and MMP-13 can be used as a serological marker for the diagnosis of lung metastasis. -
在早期乳腺癌保乳术的综合治疗中, 放射治疗不仅能提高局部肿瘤控制率, 而且能提高患者的远期生存率[1-2]。严恒琛等[3]研究表明, 与全乳腺放疗后瘤床序贯加量调强放射治疗(IMRT)计划相比, 瘤床同步整合补量调强放射治疗(SIB-IMRT)技术不仅保证了靶区均匀性、适形性以及不增加心脏、肺、对侧乳腺受照射剂量, 而且缩短了总治疗时间、住院时间, 降低了总治疗费用。乳腺癌保乳术后放疗的技术包括常规切线野(TW)、野中野正向调强(FIF-IMR)、静态调强(s-IMRT)、动态调强(dMLC)、容积旋转调强(VMAT)、螺旋断层放疗(HT)等[4-6]。VMAT在出束时通过动态调节剂量率、机架运动速度和子野形状获得更多的自由度[7-9]。大量研究[10-12]表明, VMAT技术相较于IMRT技术可以获得更优的靶区适形度指数(CI)、均匀性指数(HI), 降低危及器官受照射剂量, 有效缩短治疗时间, 提高治疗效率。本研究比较左乳腺癌保乳术后单野双弧(1F2A)、两野双弧(2F2A)、动态调强(dMLC)3种调强布野方式的靶区及危及器官的剂量学差异, 现将结果报告如下。
1. 材料与方法
1.1 病例资料
选取早期左乳腺癌保乳术后放疗的女性患者12例, 年龄36~50岁, 平均43.0岁; 浸润性导管癌10例, 导管原位癌2例。
1.2 体位固定和CT扫描
患者取仰卧位, 乳腺采用托架固定, 双手上举后握于握杆固定位置, 保证患者处于良好重复性舒适体位, 并确保左侧乳腺完全暴露。患者保持平静自然呼吸状态, 描绘体表摆位标记线并记录摆位参数。使用西门子大口径CT机(Somatom Sensation Open, 直径82 cm)进行定位扫描, 范围为第2颈椎体下缘至第3腰椎体上缘(包括双侧全肺、乳房及锁骨上区), 层厚和层间距均为0.5 cm, 图像数据经网络传至瑞典医科达公司的Monaco计划系统。
1.3 靶区勾画
全乳腺靶区定义为临床靶区(CTV)[13], 包括患侧乳腺组织、胸大肌、胸小肌和肋间肌。靶区勾画的上界为同侧锁骨头下缘水平, 下界为乳腺皱褶下2.0 cm, 后界为胸壁与肺的交界处, 考虑剂量建成区的影响, 前界勾画在皮下0.5 cm; CTV外扩0.5 cm定义为计划靶区(PTV)[14]; 同步勾画出危及器官, 包括左肺、右肺、右乳、脊髓、心脏。
1.4 计划设计
直线加速器采用医科达Versa HD(6 MV X射线), 160片Agility MLC、等中心5.0 mm叶片宽度, 剂量率为0~600.0 MU/min, 在Monaco计划系统(5.11版本)上分别设计1F2A、2F2A、dMLC计划。设定最小子野跳数为5.0 MU, 最小子野宽度为0.5 cm, 3种计划均采用蒙特卡罗算法, 且目标函数等优化条件一致。PTV的处方剂量为25次, 共50.0 Gy, 单次剂量2.0 Gy, 要求95%的处方剂量覆盖95%的靶区体积, 危及器官的限量为左肺V20 < 25%, 脊髓的最大剂量(Dmax) < 1.5 Gy, 心脏的平均剂量(Dmean) < 6.0 Gy。① 1F2A计划: 采用共面单野双弧, VMAT模式, 起止角度为(140.0±10.0)~(320.0±10.0)°, 设置每个野弧数量为2, 每个弧最大控制点数为120, 两弧度范围相同, 为(200.0±10.0)°。② 2F2A计划: 采用共面两野双弧, VMAT模式, 射野起止角度范围为(140.0±10.0)~(120.0±10.0)°以及(340.0±10.0)~(310.0±10.0)°, 两野刚好避开垂直胸壁的切线角度, 形似“剪刀”, 其余参数设置与1F2A计划一致。③ dMLC计划: 采用dMLC模式, 在常规切线野内侧间隔10~15°增设2对照射野, 即形成6野动态调强计划, 设置每个野最大子野数为20。
1.5 评价参数
靶区和危及器官的评估参考国际辐射单位和测量委员会(ICRU)83号报告[15], 采用PTV的95%的处方剂量的等剂量曲线包绕的所有区域的体积(Vref)、95%的处方剂量的等剂量曲线包绕的靶区体积(Vtref)、2%PTV受到的照射剂量(D2)、98%PTV受到的照射剂量(D98)和50%PTV受到的照射剂量(D50)来评价靶区受照体积和剂量。采用CI评价靶区的适形度, CI=(Vtref/Vt) ×(Vtref/Vref), Vt为靶区体积, CI值越接近1, 适形度越好。采用HI[16]评价靶区的均匀性, HI=(D2-D98)/D50, HI值越接近0, 表示靶区剂量均匀性越好。分别采用左肺V5、V10、V20、V30(5、10、20、30 Gy剂量照射的体积)、Dmean, 右肺V5、V10、Dmean, 心脏V5、Dmean, 脊髓Dmax以及右乳腺Dmean来评价危及器官的受量。统计3种计划的子野个数和机器跳数。
1.6 统计学分析
采用SPSS 23.0统计软件包进行分析, 计量资料经检验符合正态分布, 以(x±s)表示, 使用配对检验方法对3种计划参数进行统计分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 靶区剂量比较
3种计划的靶区剂量均能满足临床要求, dMLC计划得到的95%的处方剂量(即4 750 cGy的剂量)包绕的体积范围均大于1F2A、2F2A计划, 差异有统计学意义(P < 0.05); 1F2A计划的D2、D98、D50、CI、HI等各项参数均优于2F2A、dMLC计划, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 3种计划靶区PTV剂量学及机器参数比较(x±s)(n=12)指标 1F2A 2F2A dMLC Vref/cm3 1 094.60±375.87 1 150.30±394.26* 1 166.72±403.93*# Vtref/cm3 868.44±318.67 867.47±318.95 865.80±318.77 D2/cGy 5 395.79±110.09 5 497.61±154.40* 5 421.02±109.95# D98/cGy 4 709.01±299.53 4 601.34±515.26 4 465.80±635.67* D50/cGy 5 204.39±50.67 5 251.58±73.31* 5 216.18±46.45# CI 0.77±0.05 0.73±0.06* 0.72±0.06*# HI 0.13±0.07 0.17±0.11* 0.18±0.13* Vref: 95%的处方剂量的等剂量曲线包绕的所有区域的体积; Vtref: 95%的处方剂量的等剂量曲线包绕的靶区体积;
D2: 2%PTV受到的照射剂量; D98: 98%PTV受到的照射剂量; D50: 50%PTV受到的照射剂量; CI: 适形度指数;
HI: 均匀性指数。与1F2A比较, *P<0.05; 与2F2A比较, #P<0.05。2.2 子野数目及机器跳数比较
2F2A计划、1F2A计划、dMLC计划的子野数两两相比, 差异均有统计学意义(P < 0.05); 1F2A计划、2F2A计划的平均机器跳数均高于dMLC计划, 差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 3种计划机器参数比较(x±s)(n=12)机器参数 1F2A 2F2A dMLC 子野数/个 167.75±7.55 90.92±8.91* 120.75±19.36*# 平均机器跳数/MU 852.23±166.34 884.66±209.84 765.86±153.63*# 与1F2A比较, *P<0.05; 与2F2A比较, #P<0.05。 2.3 危及器官剂量学比较
2F2A计划得到的左肺V5、V10、V20、V30和Dmean均低于1F2A计划和dMLC计划, 其中V5、V10、Dmean的差异均有统计学意义(P < 0.05); 与1F2A计划相比, 2F2A计划和dMLC计划的右肺V5、V10和Dmean以及右乳的Dmean、脊髓的Dmax均降低, 差异有统计学意义(P < 0.05); 心脏V5和Dmean方面, dMLC计划均高于1F2A计划和2F2A计划, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 3种计划危及器官剂量学参数比较(x±s)(n=12)指标 1F2A 2F2A dMLC 左肺V5/% 54.66±17.89 39.05±9.36* 48.07±12.15# 左肺V10/% 30.64±15.53 24.60±7.83* 30.76±10.56# 左肺V20/% 15.81±6.68 15.46±5.73 19.51±7.07*# 左肺V30/% 9.76±5.10 10.90±4.73 13.48±4.82*# 左肺Dmean/cGy 1 067.23±312.32 963.68±234.60* 1 139.52±262.80# 右肺V5/% 24.83±17.69 0* 0* 右肺V10/% 3.51±4.23 0* 0* 右肺Dmean/cGy 383.65±122.77 188.68±98.12* 122.28±17.60*# 心脏V5/% 19.13±10.72 20.18±10.70 25.73±12.65*# 心脏Dmean/cGy 438.93±92.51 434.39±101.74 508.78±145.81*# 右乳Dmean/cGy 414.38±129.33 241.30±101.57* 158.49±42.56*# 脊髓Dmax/cGy 710.82±327.55 182.46±62.61* 150.50±24.37*# V5: 接受5 Gy剂量照射的体积; V10: 接受10 Gy剂量照射的体积; V20: 接受20 Gy剂量照射的体积;
V30: 接受30 Gy剂量照射的体积; Dmean: 平均剂量; Dmax: 最大剂量。与1F2A比较, *P<0.05; 与2F2A比较, #P<0.05。3. 讨论
VMAT是基于旋转照射的动态容积调强技术, 是在机架旋转的过程中, 通过动态多叶光栅连续运动形成一系列子野, 同时改变剂量率, 形成可变束流来完成, 能在较短时间内进行单弧和多弧的旋转照射, 目前已被广泛应用于保乳手术后全乳放疗或全乳放疗瘤床同步加量。研究[17-19]发现, 乳腺癌保乳手术后VMAT计划的靶区剂量分布、CI和HI均明显优于IMRT计划, 不仅可以缩短治疗时间, 还可以降低机器损耗率, 提高执行效率。本研究结果显示, 1F2A、2F2A两种VMAT方式得到的靶区适形性和均匀性都略优于dMLC方式, 这与李金凯等[12]研究结果一致。
Monaco计划系统使用的蒙特卡罗算法优化过程复杂, 因此运算速度慢于卷积/叠加算法, 但随着计算机运算能力的提升, 蒙特卡罗算法的运算速度较以往有较大的提升, 因此Monaco计划系统在临床也得到了越来越广泛的应用。陈济鸿等[20]探讨左侧乳腺癌根治术后患者放疗采用Monaco和Pinnacle计划系统VMAT计划剂量学的影响, 结果显示, 两种计划系统设计的VMAT计划都能满足临床需求, Pinnacle的均匀性指数优于Monaco, 差异有统计学意义(P < 0.05), 但Monaco在除了健侧肺以外的其他危及器官的保护上都显著优于Pinnaele(P < 0.05)。
SANTOS A M C等[21]研究提示, 同侧肺及对侧乳腺在乳腺癌放疗中具有较高寿命归因风险(LAR), 同侧肺的剂量已被证明是造成乳腺癌放疗所致放射性肺炎的原因, 平均肺剂量和V20的剂量学参数与乳腺癌放射性肺炎的发生显著相关[22]。本研究中, 2F2A计划得到的左肺V5、V10、V20、V30和Dmean均低于1F2A计划和dMLC计划, 其中V5、V10、Dmean的差异均有统计学意义(P < 0.05)。DARBY S C等[23]报道, 乳腺癌放疗过程中电离辐射对心脏的照射使心肌缺血性疾病的发生率平均增加7.4%。英国癌症中心[24]报告指出, 平均心脏接受的剂量小于3 Gy的乳腺癌放疗对于女性乳腺癌患者的利益远大于风险。研究[25]还表明平均心脏剂量增加1 Gy会使心脏毒性风险增加4%。Monaco计划系统在优化时增加了靶区两侧的照射剂量, 减少了靶区上下方向的照射剂量。因此, 本研究3种计划得到的心脏剂量均远低于剂量限值, 其中2F2A计划得到的心脏Dmean均低于1F2A计划和dMLC计划, 差异均有统计学意义(P < 0.05), 而dMLC计划的右乳和脊髓剂量均低于1F2A计划和2F2A计划, 差异均有统计学意义(P < 0.05), 2F2A计划得到右乳的Dmean、脊髓的Dmax低于1F2A计划, 差异也有统计学意义(P < 0.05)。
研究结果[26-28]表明, VMAT计划在提高靶区适形性和均匀性的同时明显增加了患侧肺和心脏的低剂量受照体积。本研究中, 采用两野双弧(2F2A)的布野方式进行VMAT计划, 靶区得到更优剂量分布的同时, 患侧肺V5、V10、V20和Dmean以及心脏、健侧乳腺、健侧肺等全部危及器官的剂量都低于dMLC动态调强和1F2A方式布野的VAMT技术。2F2A的布野方式避开了射线垂直照射胸部, 最大限度地减少了正常组织卷入照射野的体积, 从而降低了危及器官的照射体积和剂量。不仅如此, 2F2A计划还大大减少了子野的个数, 这也是危及器官低剂量受照体积减少的原因之一。
综上所述, 在左乳腺癌保乳术后调强放疗中, 采用两野双弧布野方式的VMAT技术既能满足临床剂量学的要求, 又能降低患侧肺以及心脏等危及器官的受照剂量和体积, 具有很高的临床参考价值。
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表 1 DTC肺转移的单因素分析(x±s)
参数 未转移组(n=70) 转移组(n=46) 统计值 P值 男 40 20 2.076 0.150 年龄/岁 58.26±6.93 59.54±5.26 1.066 0.288 基础原发病 正常甲状腺组织 27 18 0.300 0.902 结节性甲状腺肿 29 23 桥本甲状腺炎 14 5 病理类型 乳头状癌 41 12 11.805 0.001 滤泡状癌 29 34 肿瘤直径 ≥4 cm 37 31 2.417 0.120 < 4 cm 33 15 病灶数量 单发 34 16 3.109 0.078 多发 36 30 甲状腺包膜侵犯 是 26 32 11.672 0.001 否 44 14 颈淋巴结转移 是 46 41 8.117 0.004 否 24 5 纵隔淋巴结转移 是 32 34 9.000 0.003 否 38 12 基质金属蛋白酶-13/(pg/mL) 80.05±18.37 129.81±19.62 -13.890 0.001 
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表 2 DTC肺转移的多因素分析
因素 B值 SE值 Wald χ2值 OR 95%CI P值 常数项 1.340 2.109 0.403 3.819 - 0.001 甲状腺包膜侵犯 1.238 0.394 9.873 3.449 1.936~15.665 0.001 颈淋巴结转移 1.872 0.976 3.679 6.501 4.378~11.224 0.001 纵膈淋巴结转移 1.146 0.546 4.405 3.145 1.136~6.478 0.001 MMP-13表达水平 1.475 2.431 0.368 4.369 2.876~6.987 0.001
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