Research advances in correlation between absent in melanoma 2 and psoriasis
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摘要: 银屑病是一种慢性自身免疫性炎症性皮肤病，其发病机制目前尚未完全阐明。黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)是一种参与天然免疫的感受器，可识别双链脱氧核糖核酸(dsDNA)并进一步组装成为AIM2炎症小体。AIM2炎症小体是一种蛋白质复合体，然而AIM2对胞质自身脱氧核糖核酸(DNA)的不正确识别可导致银屑病、特应性皮炎、关节炎等自身免疫性和炎症性疾病的发生与发展，故抑制AIM2炎症小体激活有望成为银屑病的治疗新靶点。现将AIM2在银屑病中的作用机制和实验模型中AIM2炎症小体在银屑病中作用的证据综述如下。Abstract: Psoriasis is chronic autoimmune inflammatory skin disease and its pathogenesis has not been fully understood. Absent in melanoma 2 (AIM2) is a sensor involved in innate immune response, can recognize double stranded deoxyribonucleic acid (dsDNA) and further assemble them into AIM2 inflammosome. AIM2 inflammasome is a protein complex, while inappropriate recognition of cytoplasmic self-DNA by AIM2 contributes to the development of psoriasis, atopic dermatitis, arthritis and other autoimmune as well as inflammatory diseases. Therefore, inhibition of AIM2 inflammasome activation is expected to be a new therapeutic target for psoriasis. This article reviewed the mechanism of AIM2 in psoriasis and the evidence of AIM2 inflammasome involving in the pathogenesis of experimental psoriasis model.
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Keywords:
- bsent in melanoma 2 /
- psoriasis /
- pyroptosis /
- inflammasone
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机械血栓切除术(MT)是急性缺血性脑卒中(AIS)最有效的治疗方法。2018年美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)[1-2]AIS中早期管理指南和AIS血管内治疗多发共识声明建议，符合静脉溶栓指征的患者进行rt-PA静脉溶栓治疗的同时也可同步进行血管内机械取栓的治疗。目前普遍认为炎症是脑梗死发展和预后不良的重要病理生理过程。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是潜在的新型炎性生物学标志物，其稳定性和特异度更高。最新研究[3]表明，高NLR是急性脑梗死患者预后不良的重要预测因子。在接受重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓或者取栓治疗的急性脑梗死患者中，较高的NLR能够预测3个月的不良预后[4-5]。本研究评估血浆NLR对取栓患者半年预后的预测价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年7月—2019年8月江苏省苏北人民医院AIS机械取栓患者105例，其中男68例，女37例，平均年龄66.74岁; 前循环梗死74例，后循环梗死31例; 颈内动脉闭塞34例，大脑中动脉闭塞37例，颈内动脉合并大脑中动脉闭塞2例，大脑前动脉闭塞1例。在取栓治疗半年后对研究对象进行随访，按照改良Rankin量表(mRS)评分结果分为2组，其中预后良好组定义为mRS评分0~3分，预后不良组定义为mRS评分4~6分[6]。纳入标准: ① 18岁以上患者; ②急性脑梗死发作前mRS评分小于2分者; ③前循环闭塞小于6 h而后循环闭塞小于24 h者; ④有显著神经功能缺损者，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分大于等于6分; ⑤头颅CT提示Alberta卒中项目早期CT(ASPECTS)评分大于6分者; ⑥经数字减影血管造影(DSA)、头部MR血管成像(MRA)或头颈部CT血管造影(CTA)证实颅内责任大血管闭塞者; ⑦所有患者均接受MT治疗。排除标准: ①头颅CT提示颅内出血，机体其他部位存在活动性出血或者明显出血倾向者; ②近半个月内有重大外科手术史或创伤史者; ③ ASPECTS评分小于6分者; ④随机血糖小于2.7 mmol/L或大于22.2 mmol/L者; ⑤药物无法控制的严重高血压者; ⑥合并严重心、肝、肾等脏器功能障碍者; ⑦患者或其法定代理人未签署知情同意书。本研究经江苏省苏北人民医院伦理委员会审批通过，所有患者由亲属签署知情同意书。
1.2 方法
收集入组患者的一般资料，包括年龄、性别、高血压病、糖尿病、房颤、冠心病、入院收缩压、入院舒张压、手术时间、入院NIHSS。急诊入院抽血，采集患者血液样本，检测红细胞计数、红细胞压积、血小板计数、尿比重、空腹血糖、糖化血红蛋白、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比。经同一血液样本测得中性粒细胞百分比与淋巴细胞百分比的数值，计算出NLR。比较前循环梗死组与后循环梗死组以及颈内动脉组与大脑中动脉闭塞组的相关临床指标。
1.3 统计学方法
采用SPSS 26.0软件完成统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验; 非正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率或百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用二元Logistic回归分析选出与急性脑梗死取栓患者预后相关的影响因素，采用受试者工作特征(ROC)曲线对各项脑梗死预后指标进行评估，计算出最佳临界值、敏感度及特异度。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 不同预后患者基线资料比较
预后良好组与预后不良组手术时间、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比及NLR比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 不同预后急性脑梗死机械取栓患者的临床资料比较(x±s)[n(%)]M(P25, P75)临床资料 预后良好组
(n=48)预后不良组
(n=57)年龄/岁 66.38±12.75 67.07±11.12 男 35(72.92) 33(57.89) 高血压病 34(70.83) 41(71.93) 糖尿病 16(33.33) 16(28.07) 房颤 18(37.50) 17(29.82) 冠心病 8(16.67) 10(17.54) 入院收缩压/mmHg 148.86±18.74 150.85±24.56 入院舒张压/mmHg 81.56±12.88 85.42±17.78 入院NIHSS/分 18.00(12.00, 27.25) 22.00(13.00, 35.00) 手术时间/min 85.50(70.00, 112.50) 100.00(80.00, 150.00)* 尿比重/(g/cm3) 1.04±0.01 1.03±0.01 空腹血糖/(mmol/L) 6.18(5.42, 7.44) 6.30(5.34, 7.83) 糖化血红蛋白/% 5.75(5.50, 5.90) 5.90(5.30, 6.40) 红细胞计数/(×109/L) 4.67±0.68 4.64±0.57 红细胞压积/% 42.36±5.41 41.97±4.81 血小板计数/(×109/L) 179.18±49.96 186.82±60.33 中性细胞百分比/% 70.00(60.40, 76.23) 81.60(75.20, 85.80)* 淋巴细胞百分比/% 21.45(17.53, 28.48) 11.50(9.00, 17.10)* NLR 3.30(2.15, 4.35) 7.13(4.40, 9.53)* NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值。与预后良好组比较, *P < 0.05。 2.2 前循环梗死组与后循环梗死组相关临床资料比较
前循环梗死组与后循环梗死组手术时间、入院NIHSS比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 前循环梗死组与后循环梗死组相关临床资料比较(x±s)M(P25, P75)临床资料 前循环梗死组
(n=74)后循环梗死组
(n=31)入院收缩压/mmHg 150.70±21.28 148.00±23.56 入院舒张压/mmHg 81.86±14.92 87.68±16.92 红细胞计数/(×109/L) 4.59±0.61 4.80±0.63 红细胞压积/% 41.54±5.03 43.62±4.99 血小板计数/(×109/L) 179.19±55.51 192.71±55.22 尿比重/(g/cm3) 1.04±0.01 1.03±0.02 手术时间/min 90.00(70.00, 110.00) 108.00(81.00, 160.00)* 入院NIHSS/分 18.00(12.75, 27.00) 30.00(10.00, 35.00)* 空腹血糖/(mmol/L) 6.20(5.39, 7.44) 6.30(5.30, 8.06) 糖化血红蛋白/% 5.80(5.40, 6.13) 5.90(5.50, 6.50) 中性粒细胞百分/% 74.00(62.23, 82.33) 80.60(69.10, 84.00) 淋巴细胞百分比/% 18.25(10.28, 27.68) 13.30(10.01, 21.20) NLR 4.03(2.22, 8.08) 6.17(3.26, 8.34) NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值。与前循环梗死组比较, *P < 0.05。 2.3 颈内动脉闭塞组与大脑中动脉闭塞组相关临床资料比较
颈内动脉闭塞组与大脑中动脉闭塞组相关临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 颈内动脉闭塞组与大脑中动脉闭塞组相关临床资料比较(x±s)M(P25, P75)临床资料 颈内动脉组
(n=34)大脑中动脉组
(n=37)入院收缩压/mmHg 155.26±25.40 145.24±15.60 入院舒张压/mmHg 80.56±15.21 83.68±14.97 红细胞计数/(×109/L) 4.58±0.69 4.61±0.57 红细胞压积/% 41.33±5.47 41.76±4.76 血小板计数/(×109/L) 177.82±56.01 182.32±55.99 尿比重/(g/cm3) 1.04±0.01 1.04±0.01 手术时间/min 97.50(78.75, 120.50) 85.00(60.00, 96.50) 入院NIHSS/分 18.00(12.00, 24.75) 18.00(12.50, 27.00) 空腹血糖/(mmol/L) 6.32(5.49, 8.19) 5.80(5.20, 6.97) 糖化血红蛋白/% 5.80(5.50, 6.10) 5.70(5.30, 6.25) 中性粒细胞百分/% 72.35(56.50, 82.18) 75.00(69.70, 83.75) 淋巴细胞百分比/% 20.45(10.53, 34.80) 18.20(10.05, 22.85) NLR 3.36(1.62, 8.06) 4.19(3.14, 8.41) NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值。 2.4 二元Logistic回归分析
以急性脑梗死取栓患者的半年预后作为因变量，以手术时间、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比及NLR作为自变量，校正其他临床资料水平后进行二元Logistic回归分析，结果显示，手术时间、NLR是预测急性脑梗死机械取栓患者半年预后的独立危险因子。见表 4。
表 4 影响急性脑梗死机械取栓患者预后的危险因素分析变量 回归系数 标准误 Wald(χ2)值 P值 OR值 95%CI 手术时间 0.012 0.006 4.026 0.045 1.012 1.000~1.023 中性粒细胞百分比 0.127 0.102 1.542 0.214 1.135 0.929~1.386 淋巴细胞百分比 0.200 0.115 3.031 0.082 1.221 0.975~1.529 NLR 0.434 0.171 6.437 0.011 1.543 1.104~2.157 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值。 2.5 NLR、手术时间判断脑梗死机械取栓半年预后的诊断效能
NLR判断急性脑梗死取栓半年预后的ROC曲线下面积(AUC)为0.759, 当最佳临界值为4.685时，其约登指数为0.565, 敏感度为74.50%, 特异度为82.00%, 95%CI为0.662~0.855。手术时间判断急性脑梗死取栓半年预后的AUC为0.623, 当最佳临界值为81.500 min时，其约登指数为0.245, 敏感度为74.50%, 特异度为50.00%, 95%CI为0.516~0.731。见图 1。
3. 讨论
NLR整合了中性粒细胞非特异度炎症和淋巴细胞免疫调控的信息，是一种较易获取的标志物。目前，研究[7]表明NLR与脑血管疾病的关系密切。高NLR可以预测AIS患者短期的不良预后，与入院时梗死的严重程度、主要不良事件和缺血性卒中复发也存在关联[8]。高NLR还可以预测缺血性脑梗死患者颈动脉斑块的狭窄程度，提高对颈动脉狭窄的诊断率[9]。SUN Y等[10]研究指出, NLR值越高提示炎症反应越严重。NLR可以预测急性脑出血(ACH)患者神经功能恶化及不良事件发生率[11-13]。本研究结果发现，与预后良好组相比，预后不良组的手术时间、中性粒细胞百分比、NLR更高，差异有统计学意义(P < 0.05), 但淋巴细胞百分比低于预后良好组，这也是造成预后不良组NLR值升高的直接原因。
升高的NLR可以预测ASI取栓患者的半年不良预后，其诊断效能AUC为0.759, 且敏感度和特异度均较高。LUX D[14]等分析机械取栓干预后24 h内检测NLR预测3个月内短期神经功能缺损的价值，通过ROC曲线计算出最佳cut-off值为5.5, 敏感度为80.0%, 特异度为60.0%。本研究计算NLR预测半年预后的最佳cut-off值为4.685, 敏感度74.50%, 特异度为82.00, 与LUX D等研究结果的差异可能与随访时间和纳入对象有关。研究[15-17]认为, AIS发生后，中性粒细胞和淋巴细胞均参与病理生理过程，一方面，中性粒细胞在AIS发病早期最先向血管病变部位迁移、聚集，通过释放蛋白酶、氧自由基及细胞黏附分子等直接或间接加剧脑组织的损伤; 另一方面，中性粒细胞增强基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达，直接破坏血脑屏障(BBB)，引起继发性脑损伤或出血性转化。既往研究[18-19]表明，减少中性粒细胞浸润可降低大脑中MMP-9水平，从而减轻AIS后BBB的损伤; 脂质多糖或集落刺激因子导致的中性粒细胞增多可加重溶栓后BBB破坏和神经功能障碍。
研究[20]显示，中性粒细胞有N1型和N2型两种亚型，N1型中性粒细胞起促炎作用，参与脑水肿和神经毒性过程; N2型中性粒细胞起抗炎作用，限制过度的免疫反应，促进神经元生长和参与脑组织重塑。就中性粒细胞在脑梗死发病过程中的整体效应而言，以促炎作用为主。淋巴细胞在炎症的发展过程中具有重要作用，淋巴细胞在损伤的血管内皮上不断积累，影响着疾病进展，在AIS后期主要起负向调控的保护作用，以抗炎作用为主。与中性粒细胞相似，淋巴细胞也拥有效应相反的不同亚型，分泌白细胞介素10(IL-10)的调节性B淋巴细胞和T淋巴细胞促进神经元的存活，而循环中的T淋巴细胞以及Th1、Th17会加剧炎症反应，阻断其他细胞因子的神经保护作用[21-22]。中性粒细胞数的升高和淋巴细胞数的减少导致NLR升高，可能是因为中性粒细胞活化和应激反应对淋巴细胞抑制的综合作用结果。
本研究中，前循环梗死组与后循环梗死组、颈内动脉闭塞组与大脑中动脉闭塞组的NLR值比较，差异无统计学意义(P>0.05), 提示NLR值对不同部位大血管闭塞梗死类型预后的影响不大，但后循环缺血组和大脑中动脉闭塞组NLR整体水平更高，可能与后循环缺血和大脑中动脉闭塞组预后更差有关。同时，前循环梗死组与后循环梗死组手术时间、入院NIHSS比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 这可能与后循环梗死组手术难度和入院病情较为严重相关。本研究还发现手术时间是预测急性脑梗死取栓患者半年预后的独立危险因素。HASSAN AE等[23]研究表明，机械取栓的手术时间可能是决定血管再通、影响预后的重要决定因素，手术时间1 h以内的患者预后优良率明显高于取栓时间1 h以上者。SPIOTTA AM等[24]研究也发现，较长的手术时间会导致较低的再通率，影响患者预后。总之，血浆NLR的升高对AIS机械取栓半年不良预后有较好的预测价值。
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