Correlation between clinical features and disease progression of chronic obstructive pulmonary disease in middle-aged and elderly patients
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摘要:目的 探讨中老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的临床特征与病情进展的相关性。方法 采用双盲法选取136例COPD患者作为研究对象，按病情的不同分为COPD稳定期组(n=52)、COPD急性加重期(AECOPD)组(n=44)和哮喘慢阻肺重叠综合征(ACOS)组(n=40)。分析3组患者的基线资料[年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟情况、饮酒情况、高血压史、糖尿病史、过敏史、COPD病程、临床表现、症状和体征、肺部听诊及CT检查结果]、肺功能指标[第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、呼出气一氧化氮(FeNO)], 并比较3组白细胞计数(WBC)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、总免疫球蛋白E(IgE)、动脉血氧分压[pa(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pa(CO2)]、pH值等实验室指标。结果 ACOS组年龄高于COPD稳定期组、AECOPD组，差异有统计学意义(P < 0.05)。ACOS组首发症状为气促者、肺部干湿啰音者比率高于COPD稳定期组、AECOPD组，肺部仅有湿啰音者和肺部CT见肺气肿、肺大疱者比率低于COPD稳定期组、AECOPD组，差异有统计学意义(P < 0.05); AECOPD组肺部CT见肺气肿、肺大疱者比率高于COPD稳定期组，差异有统计学意义(P < 0.05)。ACOS组FEV1、FVC、FEV1/FVC、pa(O2)低于COPD稳定期组、AECOPD组, FeNO、WBC、IL-6、TNF-α、CRP、总IgE、pa(CO2)高于COPD稳定期组、AECOPD组，差异有统计学意义(P < 0.05); AECOPD组FEV1、FVC、FEV1/FVC、pa(O2)低于COPD稳定期组, WBC、IL-6、TNF-α、CRP、总IgE、pa(CO2)高于COPD稳定期组，差异有统计学意义(P < 0.05)。年龄、FEV1、FVC、FEV1/FVC、总IgE是ACOS的独立相关因素(P < 0.05或P < 0.01)。结论 COPD进展性疾病AECOPD、ACOS的临床特征与COPD稳定期具有一定差异，临床应重点关注COPD稳定期患者的年龄、肺功能情况，有效防控COPD病情进展。Abstract:Objective To investigate the correlation between clinical features and disease progression of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in middle-aged and elderly people.Methods A total of 136 COPD patients were selected by double-blind method, and were divided into stable phase of COPD group (n=52) and acute exacerbation phase of COPD (AECOPD) group(n=44), and asthma COPD overlap syndrome (ACOS) group(n=40). Baseline data [age, gender, body mass index(BMI), smoking status, alcohol history, history of hypertension, diabetes mellitus, history of allergies, COPD course, clinical manifestations, signs and symptoms, lung auscultation and CT test results], pulmonary function indexes [forced expiratory volume in 1 second (FEV1), forced vital capacity (FVC), FEV1/FVC, fractional exhaled nitric oxide (FeNO)]were analyzed, and laboratory indexes such as white blood cell count (WBC), interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α), C-reactive protein (CRP), total immunoglobulin E (IgE), partial arterial oxygen pressure [pa(O2)], partial arterial carbon dioxide pressure[pa(CO2)], pH value and other laboratory indicators were compared.Results The age of ACOS group was higher than that of the stable phase of COPD group and AECOPD group, and the difference was statistically significant (P < 0.05). The proportions of first symptoms of breath shortness and dry as well as dry and wet rales in lungs in the ACOS group were higher, and the proportions of moist rales in lungs and lung emphysema as well as pulmonary bulla in CT findings were higher than those of the stable phase of COPD group and AECOPD group (P < 0.05). The proportions of lung emphysema as well as pulmonary bulla in CT findings of AECOPD group were significantly higher than those of the stable phase of COPD group (P < 0.05). FEV1, FVC, FEV1/FVC and pa(O2) of the ACOS group were significantly lower than those of the stable phase of COPD group and AECOPD group (P < 0.05), and FeNO, WBC, IL-6, TNF-α, CRP, total IgE andpa(CO2) were significantly higher than those of the stable phase of COPD group and AECOPD group (P < 0.05). FEV1, FVC, FEV1/FVC and pa(O2) of the AECOPD group were significantly lower than those of the stable phase of COPD group, and WBC, IL-6, TNF-α, CRP, total IgE and pa(CO2) of the AECOPD group were significantly higher than those of the stable phase of COPD group(P < 0.05). Age, FEV1, FVC, FEV1/FVC and total IgE were independent risk factors of ACOS (P < 0.05).Conclusion COPD the clinical characteristics of AECOPD and ACOS differ from COPD at stable phase. Therefore, age and lung function should be attached great importance in clinic to prevent and treat progression of COPD.
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在早期乳腺癌保乳术的综合治疗中, 放射治疗不仅能提高局部肿瘤控制率, 而且能提高患者的远期生存率[1-2]。严恒琛等[3]研究表明, 与全乳腺放疗后瘤床序贯加量调强放射治疗(IMRT)计划相比, 瘤床同步整合补量调强放射治疗(SIB-IMRT)技术不仅保证了靶区均匀性、适形性以及不增加心脏、肺、对侧乳腺受照射剂量, 而且缩短了总治疗时间、住院时间, 降低了总治疗费用。乳腺癌保乳术后放疗的技术包括常规切线野(TW)、野中野正向调强(FIF-IMR)、静态调强(s-IMRT)、动态调强(dMLC)、容积旋转调强(VMAT)、螺旋断层放疗(HT)等[4-6]。VMAT在出束时通过动态调节剂量率、机架运动速度和子野形状获得更多的自由度[7-9]。大量研究[10-12]表明, VMAT技术相较于IMRT技术可以获得更优的靶区适形度指数(CI)、均匀性指数(HI), 降低危及器官受照射剂量, 有效缩短治疗时间, 提高治疗效率。本研究比较左乳腺癌保乳术后单野双弧(1F2A)、两野双弧(2F2A)、动态调强(dMLC)3种调强布野方式的靶区及危及器官的剂量学差异, 现将结果报告如下。
1. 材料与方法
1.1 病例资料
选取早期左乳腺癌保乳术后放疗的女性患者12例, 年龄36~50岁, 平均43.0岁; 浸润性导管癌10例, 导管原位癌2例。
1.2 体位固定和CT扫描
患者取仰卧位, 乳腺采用托架固定, 双手上举后握于握杆固定位置, 保证患者处于良好重复性舒适体位, 并确保左侧乳腺完全暴露。患者保持平静自然呼吸状态, 描绘体表摆位标记线并记录摆位参数。使用西门子大口径CT机(Somatom Sensation Open, 直径82 cm)进行定位扫描, 范围为第2颈椎体下缘至第3腰椎体上缘(包括双侧全肺、乳房及锁骨上区), 层厚和层间距均为0.5 cm, 图像数据经网络传至瑞典医科达公司的Monaco计划系统。
1.3 靶区勾画
全乳腺靶区定义为临床靶区(CTV)[13], 包括患侧乳腺组织、胸大肌、胸小肌和肋间肌。靶区勾画的上界为同侧锁骨头下缘水平, 下界为乳腺皱褶下2.0 cm, 后界为胸壁与肺的交界处, 考虑剂量建成区的影响, 前界勾画在皮下0.5 cm; CTV外扩0.5 cm定义为计划靶区(PTV)[14]; 同步勾画出危及器官, 包括左肺、右肺、右乳、脊髓、心脏。
1.4 计划设计
直线加速器采用医科达Versa HD(6 MV X射线), 160片Agility MLC、等中心5.0 mm叶片宽度, 剂量率为0~600.0 MU/min, 在Monaco计划系统(5.11版本)上分别设计1F2A、2F2A、dMLC计划。设定最小子野跳数为5.0 MU, 最小子野宽度为0.5 cm, 3种计划均采用蒙特卡罗算法, 且目标函数等优化条件一致。PTV的处方剂量为25次, 共50.0 Gy, 单次剂量2.0 Gy, 要求95%的处方剂量覆盖95%的靶区体积, 危及器官的限量为左肺V20 < 25%, 脊髓的最大剂量(Dmax) < 1.5 Gy, 心脏的平均剂量(Dmean) < 6.0 Gy。① 1F2A计划: 采用共面单野双弧, VMAT模式, 起止角度为(140.0±10.0)~(320.0±10.0)°, 设置每个野弧数量为2, 每个弧最大控制点数为120, 两弧度范围相同, 为(200.0±10.0)°。② 2F2A计划: 采用共面两野双弧, VMAT模式, 射野起止角度范围为(140.0±10.0)~(120.0±10.0)°以及(340.0±10.0)~(310.0±10.0)°, 两野刚好避开垂直胸壁的切线角度, 形似“剪刀”, 其余参数设置与1F2A计划一致。③ dMLC计划: 采用dMLC模式, 在常规切线野内侧间隔10~15°增设2对照射野, 即形成6野动态调强计划, 设置每个野最大子野数为20。
1.5 评价参数
靶区和危及器官的评估参考国际辐射单位和测量委员会(ICRU)83号报告[15], 采用PTV的95%的处方剂量的等剂量曲线包绕的所有区域的体积(Vref)、95%的处方剂量的等剂量曲线包绕的靶区体积(Vtref)、2%PTV受到的照射剂量(D2)、98%PTV受到的照射剂量(D98)和50%PTV受到的照射剂量(D50)来评价靶区受照体积和剂量。采用CI评价靶区的适形度, CI=(Vtref/Vt) ×(Vtref/Vref), Vt为靶区体积, CI值越接近1, 适形度越好。采用HI[16]评价靶区的均匀性, HI=(D2-D98)/D50, HI值越接近0, 表示靶区剂量均匀性越好。分别采用左肺V5、V10、V20、V30(5、10、20、30 Gy剂量照射的体积)、Dmean, 右肺V5、V10、Dmean, 心脏V5、Dmean, 脊髓Dmax以及右乳腺Dmean来评价危及器官的受量。统计3种计划的子野个数和机器跳数。
1.6 统计学分析
采用SPSS 23.0统计软件包进行分析, 计量资料经检验符合正态分布, 以(x±s)表示, 使用配对检验方法对3种计划参数进行统计分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 靶区剂量比较
3种计划的靶区剂量均能满足临床要求, dMLC计划得到的95%的处方剂量(即4 750 cGy的剂量)包绕的体积范围均大于1F2A、2F2A计划, 差异有统计学意义(P < 0.05); 1F2A计划的D2、D98、D50、CI、HI等各项参数均优于2F2A、dMLC计划, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 3种计划靶区PTV剂量学及机器参数比较(x±s)(n=12)指标 1F2A 2F2A dMLC Vref/cm3 1 094.60±375.87 1 150.30±394.26* 1 166.72±403.93*# Vtref/cm3 868.44±318.67 867.47±318.95 865.80±318.77 D2/cGy 5 395.79±110.09 5 497.61±154.40* 5 421.02±109.95# D98/cGy 4 709.01±299.53 4 601.34±515.26 4 465.80±635.67* D50/cGy 5 204.39±50.67 5 251.58±73.31* 5 216.18±46.45# CI 0.77±0.05 0.73±0.06* 0.72±0.06*# HI 0.13±0.07 0.17±0.11* 0.18±0.13* Vref: 95%的处方剂量的等剂量曲线包绕的所有区域的体积; Vtref: 95%的处方剂量的等剂量曲线包绕的靶区体积;
D2: 2%PTV受到的照射剂量; D98: 98%PTV受到的照射剂量; D50: 50%PTV受到的照射剂量; CI: 适形度指数;
HI: 均匀性指数。与1F2A比较, *P<0.05; 与2F2A比较, #P<0.05。2.2 子野数目及机器跳数比较
2F2A计划、1F2A计划、dMLC计划的子野数两两相比, 差异均有统计学意义(P < 0.05); 1F2A计划、2F2A计划的平均机器跳数均高于dMLC计划, 差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 3种计划机器参数比较(x±s)(n=12)机器参数 1F2A 2F2A dMLC 子野数/个 167.75±7.55 90.92±8.91* 120.75±19.36*# 平均机器跳数/MU 852.23±166.34 884.66±209.84 765.86±153.63*# 与1F2A比较, *P<0.05; 与2F2A比较, #P<0.05。 2.3 危及器官剂量学比较
2F2A计划得到的左肺V5、V10、V20、V30和Dmean均低于1F2A计划和dMLC计划, 其中V5、V10、Dmean的差异均有统计学意义(P < 0.05); 与1F2A计划相比, 2F2A计划和dMLC计划的右肺V5、V10和Dmean以及右乳的Dmean、脊髓的Dmax均降低, 差异有统计学意义(P < 0.05); 心脏V5和Dmean方面, dMLC计划均高于1F2A计划和2F2A计划, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 3种计划危及器官剂量学参数比较(x±s)(n=12)指标 1F2A 2F2A dMLC 左肺V5/% 54.66±17.89 39.05±9.36* 48.07±12.15# 左肺V10/% 30.64±15.53 24.60±7.83* 30.76±10.56# 左肺V20/% 15.81±6.68 15.46±5.73 19.51±7.07*# 左肺V30/% 9.76±5.10 10.90±4.73 13.48±4.82*# 左肺Dmean/cGy 1 067.23±312.32 963.68±234.60* 1 139.52±262.80# 右肺V5/% 24.83±17.69 0* 0* 右肺V10/% 3.51±4.23 0* 0* 右肺Dmean/cGy 383.65±122.77 188.68±98.12* 122.28±17.60*# 心脏V5/% 19.13±10.72 20.18±10.70 25.73±12.65*# 心脏Dmean/cGy 438.93±92.51 434.39±101.74 508.78±145.81*# 右乳Dmean/cGy 414.38±129.33 241.30±101.57* 158.49±42.56*# 脊髓Dmax/cGy 710.82±327.55 182.46±62.61* 150.50±24.37*# V5: 接受5 Gy剂量照射的体积; V10: 接受10 Gy剂量照射的体积; V20: 接受20 Gy剂量照射的体积;
V30: 接受30 Gy剂量照射的体积; Dmean: 平均剂量; Dmax: 最大剂量。与1F2A比较, *P<0.05; 与2F2A比较, #P<0.05。3. 讨论
VMAT是基于旋转照射的动态容积调强技术, 是在机架旋转的过程中, 通过动态多叶光栅连续运动形成一系列子野, 同时改变剂量率, 形成可变束流来完成, 能在较短时间内进行单弧和多弧的旋转照射, 目前已被广泛应用于保乳手术后全乳放疗或全乳放疗瘤床同步加量。研究[17-19]发现, 乳腺癌保乳手术后VMAT计划的靶区剂量分布、CI和HI均明显优于IMRT计划, 不仅可以缩短治疗时间, 还可以降低机器损耗率, 提高执行效率。本研究结果显示, 1F2A、2F2A两种VMAT方式得到的靶区适形性和均匀性都略优于dMLC方式, 这与李金凯等[12]研究结果一致。
Monaco计划系统使用的蒙特卡罗算法优化过程复杂, 因此运算速度慢于卷积/叠加算法, 但随着计算机运算能力的提升, 蒙特卡罗算法的运算速度较以往有较大的提升, 因此Monaco计划系统在临床也得到了越来越广泛的应用。陈济鸿等[20]探讨左侧乳腺癌根治术后患者放疗采用Monaco和Pinnacle计划系统VMAT计划剂量学的影响, 结果显示, 两种计划系统设计的VMAT计划都能满足临床需求, Pinnacle的均匀性指数优于Monaco, 差异有统计学意义(P < 0.05), 但Monaco在除了健侧肺以外的其他危及器官的保护上都显著优于Pinnaele(P < 0.05)。
SANTOS A M C等[21]研究提示, 同侧肺及对侧乳腺在乳腺癌放疗中具有较高寿命归因风险(LAR), 同侧肺的剂量已被证明是造成乳腺癌放疗所致放射性肺炎的原因, 平均肺剂量和V20的剂量学参数与乳腺癌放射性肺炎的发生显著相关[22]。本研究中, 2F2A计划得到的左肺V5、V10、V20、V30和Dmean均低于1F2A计划和dMLC计划, 其中V5、V10、Dmean的差异均有统计学意义(P < 0.05)。DARBY S C等[23]报道, 乳腺癌放疗过程中电离辐射对心脏的照射使心肌缺血性疾病的发生率平均增加7.4%。英国癌症中心[24]报告指出, 平均心脏接受的剂量小于3 Gy的乳腺癌放疗对于女性乳腺癌患者的利益远大于风险。研究[25]还表明平均心脏剂量增加1 Gy会使心脏毒性风险增加4%。Monaco计划系统在优化时增加了靶区两侧的照射剂量, 减少了靶区上下方向的照射剂量。因此, 本研究3种计划得到的心脏剂量均远低于剂量限值, 其中2F2A计划得到的心脏Dmean均低于1F2A计划和dMLC计划, 差异均有统计学意义(P < 0.05), 而dMLC计划的右乳和脊髓剂量均低于1F2A计划和2F2A计划, 差异均有统计学意义(P < 0.05), 2F2A计划得到右乳的Dmean、脊髓的Dmax低于1F2A计划, 差异也有统计学意义(P < 0.05)。
研究结果[26-28]表明, VMAT计划在提高靶区适形性和均匀性的同时明显增加了患侧肺和心脏的低剂量受照体积。本研究中, 采用两野双弧(2F2A)的布野方式进行VMAT计划, 靶区得到更优剂量分布的同时, 患侧肺V5、V10、V20和Dmean以及心脏、健侧乳腺、健侧肺等全部危及器官的剂量都低于dMLC动态调强和1F2A方式布野的VAMT技术。2F2A的布野方式避开了射线垂直照射胸部, 最大限度地减少了正常组织卷入照射野的体积, 从而降低了危及器官的照射体积和剂量。不仅如此, 2F2A计划还大大减少了子野的个数, 这也是危及器官低剂量受照体积减少的原因之一。
综上所述, 在左乳腺癌保乳术后调强放疗中, 采用两野双弧布野方式的VMAT技术既能满足临床剂量学的要求, 又能降低患侧肺以及心脏等危及器官的受照剂量和体积, 具有很高的临床参考价值。
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表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
指标 COPD稳定期组(n=52) AECOPD组(n=44) ACOS组(n=40) 年龄/岁 62.77±10.36* 63.09±9.68* 78.86±16.69 BMI/(kg/m2) 23.44±2.12 23.51±2.16 23.05±2.30 COPD病程/年 11.59±2.37 11.67±2.14 12.01±2.33 性别 男 31(59.62) 25(56.82) 22(55.00) 女 21(40.38) 19(43.18) 18(45.00) 有吸烟史 26(50.00) 24(54.55) 23(57.50) 有饮酒史 24(46.15) 22(50.00) 21(52.50) 有高血压病史 23(44.23) 20(45.55) 21(52.50) 有糖尿病史 20(38.46) 18(40.91) 18(45.00) 有过敏史 18(34.62) 14(31.82) 13(32.50) BMI: 体质量指数。与ACOS组比较, *P < 0.05。 
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表 2 3组患者临床体征比较[n(%)]
临床体征 COPD稳定期组(n=52) AECOPD组(n=44) ACOS组(n=40) 首发症状 气促 6(11.54)* 4(9.09)* 11(27.50) 咳嗽、咳痰 46(88.46)* 40(90.91)* 29(72.50) 发作诱因 肺部感染 33(63.46) 32(72.73) 32(80.00) 肺部体征 仅有哮鸣音 4(7.69) 4(9.09) 3(7.50) 仅有湿啰音 26(50.00)* 22(50.00)* 5(12.50) 干湿啰音 15(28.85)* 12(27.27)* 24(60.00) 无啰音 7(13.46) 6(13.64) 9(22.50) 肺部CT 肺气肿、肺大疱 42(80.77)* 42(95.45)*# 24(60.00) 与ACOS组比较, *P < 0.05; 与COPD稳定期组比较, #P < 0.05。
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表 3 3组患者肺功能指标和实验室指标比较(x±)
指标 COPD稳定期组(n=52) AECOPD组(n=44) ACOS组(n=40) FEV1/L 76.63±8.94 69.22±7.17* 57.94±5.31*# FVC/L 2.80±0.36 2.65±0.22* 2.39±0.11*# (FEV1/FVC)/% 27.37±4.17 26.12±3.86* 24.24±3.05*# FeNO/ppb 26.09±4.08 25.36±4.14 46.63±6.54*# WBC/(×109/L) 10.52±1.34 11.33±1.78* 12.56±2.05*# IL-6/(pg/mL) 19.97±2.40 26.62±3.18* 33.55±3.41*# TNF-α/(pg/mL) 21.54±5.47 30.28±6.03* 39.63±6.66*# CRP/(mg/L) 25.54±5.56 32.55±6.30* 46.63±7.84*# 总IgE/(IU/mL) 120.07±28.88 148.89±35.66* 356.22±68.57*# pa(O2)/mmHg 74.47±3.43 58.54±3.89* 47.78±4.26*# pa(CO2)/mmHg 41.03±3.66 55.55±4.72* 76.65±5.19*# pH值 7.54±1.45 7.33±1.20 7.18±1.33 FEV1: 第1秒用力呼气容积; FVC: 用力肺活量; FeNO: 呼出气一氧化氮; WBC: 白细胞计数; IL-6: 白细胞介素-6;
TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; CRP: C反应蛋白; IgE: 免疫球蛋白E; pa(O2): 动脉血氧分压;
pa(CO2): 动脉血二氧化碳分压。与COPD稳定期组比较, *P < 0.05; 与AECOPD组比较, #P < 0.05。
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表 4 临床特征与与肺部指标、实验室指标的相关性分析
指标 首发症状气促 肺部干湿啰音 肺部CT见肺气肿、肺大疱 r P r P r P FEV1 -0.247 0.002 -0.132 0.015 0.229 0.023 FVC -0.260 < 0.001 -0.214 < 0.001 0.102 0.016 FEV1/FVC -0.141 0.030 -0.206 0.036 0.208 0.009 FeNO 0.233 0.012 0.197 < 0.001 -0.322 0.014 WBC 0.220 0.032 0.260 0.005 -0.203 0.002 IL-6 0.256 0.028 0.207 0.024 -0.216 0.006 TNF-α 0.158 0.033 0.221 0.032 -0.233 0.024 CRP 0.229 0.041 0.243 0.001 -0.259 0.036 总IgE -0.305 0.011 -0.254 0.005 -0.308 0.001 pa(O2) -0.244 0.001 -0.201 0.007 0.260 0.001 pa(CO2) 0.221 < 0.001 0.246 0.018 -0.254 < 0.001 FEV1: 第1秒用力呼气容积; FVC: 用力肺活量; FeNO: 呼出气一氧化氮; WBC: 白细胞计数; IL-6: 白细胞介素-6;
TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; CRP: C反应蛋白; IgE: 免疫球蛋白E; pa(O2): 动脉血氧分压; pa(CO2): 动脉血二氧化碳分压。
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表 5 年龄与AECOPD、ACOS发生的多重Logistic回归分析
疾病 年龄 β S. E Wald OR(95%CI) P AECOPD 45~59岁 - - - 1 - 60~79岁 0.265 0.077 3.330 2.365(0.325~6.541) 0.058 80~89岁 0.336 0.254 6.524 3.052(2.225~15.574) < 0.001 ACOS 45~59岁 - - - 1 - 60~79岁 0.119 0.210 4.635 2.547(3.221~9.963) 0.036 80~89岁 0.341 0.278 9.626 3.358(3.654~12.587) 0.004
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表 6 ACOS发生的多元线性回归分析
自变量 β t P 常数 36.332 10.203 0.003 年龄 17.744 1.687 0.006 FEV1 6.365 1.006 0.032 FVC 7.084 1.120 0.029 FEV1/FVC 25.632 2.003 < 0.001 总IgE 29.963 24.557 < 0.001 pa(O2) 0.057 0.362 0.568 FEV1: 第1秒用力呼气容积; FVC: 用力肺活量;
IgE: 免疫球蛋白E; pa(O2): 动脉血氧分压。
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