Intestinal barrier function of non-acute ischemic stroke patients and its risk factors
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摘要:目的 探讨非急性缺血性脑卒中住院患者肠道屏障功能及其相关危险因素。方法 将67例非急性缺血性脑卒中患者设为实验组，并将同期入院的70例非脑卒中患者设为对照组。比较2组患者肠道屏障功能各指标情况，同时对实验组患者肠道屏障功能的可能影响因素进行回归分析。结果 实验组患者的血D-乳酸水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 实验组患者的血脂多糖及二胺氧化酶水平亦高于对照组，但组间差异无统计学意义(P>0.05); 回归分析显示，合并高血压病、糖尿病、肾功能不全、营养不良是非急性脑卒中患者肠道屏障功能障碍的相关危险因素。结论 非急性缺血性脑卒中患者肠道屏障功能障碍以血D-乳酸水平升高为主要表现，积极干预相关危险因素可改善患者肠道屏障功能，提高疾病综合防治水平。Abstract:Objective To explore intestinal barrier function of non-acute ischemic stroke patients and its risk factors.Methods A total of 67 patients with non-acute ischemic stroke in our hospital were selected as experimental group, and 70 patients with non-ischemic stroke during the same period were as control group. The indicators of intestinal barrier function of the two groups were compared. At the same time, regression analysis was carried out on possible influencing factors of the experimental group.Results It showed a significant difference in D-lactic acid since its level was higher in experimental group than the control group (P < 0.05); lipopolysaccharides and diamine oxidase were higher in experimental group, but there were no significant between-group differences (P>0.05). The multiple regression analysis showed that non-acute ischemic stroke combined with hypertension, diabetes and renal insufficiency and malnutrition were risk factors of intestinal barrier dysfunction.Conclusion Intestinal barrier dysfunction in patients with non-acute ischemic stroke mainly manifested as the elevation of blood D-lactate level. Active intervention of related risk factors can improve the intestinal barrier function and enhance the comprehensive prevention and treatment ability of the disease.
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Keywords:
- non-acute ischemic stroke /
- intestinal barrier function /
- risk factor
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化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段，在部分肿瘤患者的新辅助治疗、术后辅助治疗和大多数晚期恶性肿瘤的治疗中占有重要地位。但化疗药物可诱导骨髓中分裂旺盛的造血细胞凋亡，导致不同功能分化阶段的血细胞(主要包括白细胞、血小板和红细胞等)数量的减少，特别是白细胞和粒细胞的减少更易发生[1-2]。大多数细胞毒性药物均可引起不同程度的骨髓抑制，特别是两药或三药联合用药时较易出现严重的骨髓抑制，部分患者需下调化疗药量，进而可能延长化疗疗程[3], 并引起患者乏力等不适，甚至出现发热、感染等并发症，严重降低患者的生活质量和治疗依从性。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)是治疗化疗引起的粒细胞减少的有效药物，但其半衰期短，重度骨髓抑制患者需每日用药，且往往短时间内需反复给药，增加了患者的痛苦，此外很多基层医院没有该药物供应，且因没有经验也不愿意为患者注射该药物，给患者造成了不便。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)是将聚乙二醇与rhG-CSF结合而成的长效制剂，化疗后48~72 h注射1次即可，避免了患者反复注射的痛苦和不便[4]。本研究观察了PEG-rhG-CSF在化疗患者中的应用效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1月—2019年5月入院接受全身化疗的恶性肿瘤患者30例作为研究对象，患者至少化疗2周期以上，均于初始1~2周期化疗后出现了严重的粒细胞减少，经常规的rhG-CSF升白治疗后骨髓抑制恢复，每隔3 d左右复查血常规且至少连续2次白细胞及粒细胞正常后再继续下一周期化疗。30例患者的疾病种类及化疗方案如下: 食管癌4例，化疗方案为紫杉醇脂质体联合奈达铂，多西他赛联合顺铂，多西他赛联合5-氟尿嘧啶; 肺癌9例，化疗方案为多西他赛单药，培美曲塞联合奥沙利铂，依托泊苷联合顺铂，紫杉醇脂质体联合卡铂，洛铂单药，吉西他滨联合顺铂，多西他赛联合奥沙利铂; 卵巢癌4例，化疗方案为多西他赛联合顺铂，紫杉醇联合顺铂，紫杉醇联合卡铂; 乳腺癌6例，化疗方案为EC-T术后辅助化疗; 肠癌3例，化疗方案为奥沙利铂联合雷替曲塞，伊立替康联合雷替曲塞; 胃癌1例，化疗方案为雷替曲塞单药; 恶性淋巴瘤1例，化疗方案为吉西他滨联合顺铂; 鼻咽癌1例，化疗方案为雷替曲塞单药; 盆腔转移性癌1例，化疗方案为紫杉醇联合卡铂。本组患者的ZPS评分均为0~1分; 既往无严重内科基础疾病，部分患者合并轻度高血压、糖尿病、化疗后转氨酶轻度异常; 男14例，女16例; 年龄48~76岁，中位年龄62岁; 体质量45~65 kg。
1.2 方法
每次化疗结束后48~72 h, 给予患者PEG-rhG-CSF(商品名新瑞白，齐鲁制药有限生产公司)3 mg或6 mg皮下注射1次，行预防性支持治疗(极少数患者于化疗后24~48 h注射)。PEG-rhG-CSF成分为聚乙二醇非格司亭，规格3 mg/支，推荐使用剂量为1次注射固定剂量6 mg, 也可按照患者体质量，按100 μg/kg进行个体化治疗，并说明勿在使用细胞毒性药物前14 d到化疗后24 h内用药。因价格昂贵、未纳入医保范围等问题, PEG-rhG-CSF在临床的应用受限，临床可结合患者的体质量、经济情况及原有骨髓抑制的严重程度，酌情给予3 mg或6 mg注射1次。
1.3 观察指标
患者化疗后每周复查血常规，大多数复查时间在注射PEG-rhG-CSF后7、14 d。观察化疗间歇期出现骨髓抑制的病例数及程度。
2. 结果
2.1 骨髓抑制
30例患者中, 6例(20.00%)患者每次注射6 mg, 24例(80.00%)每次患者注射3 mg。本组患者化疗后均未出现3~4度骨髓抑制; 6例(20.00%)患者中出现1度粒细胞减少, 3例(10.00%)出现2度粒细胞减少。其中1例(3.33%)患者在出现2度粒细胞减少后自行注射1次150 μg常规rhG-CSF; 1例(3.33%)患者在注射PEG-rhG-CSF 6 mg后效果佳，却因价格昂贵而放弃注射，后再次出现化疗后4度粒细胞减少，再次给予化疗后PEG-rhG-CSF 3 mg后效果良好。
2.2 相关并发症
30例患者均未出现严重并发症，无感染和发热发生，其中7例(23.33%)患者发生骨关节肌肉疼痛，不能耐受，给予布洛芬缓释胶囊临时处理，疗效尚可。
3. 讨论
化疗是恶性肿瘤的常用治疗手段，但化疗药物可导致不同程度的骨髓抑制。本研究所选研究对象大部分为术后复发转移、初治晚期及姑息术后的晚期恶性肿瘤患者，少部分为术后辅助治疗患者(以乳腺癌术后为主)，且选用的化疗药物种类较多，大部分为联合化疗，少部分为单药化疗，其中使用紫衫类联合铂类药物的方案较多，所有患者均在化疗后出现了3~4级的骨髓抑制(未接受PEG-rhG-CSF治疗前)，绝大部分患者为白细胞及粒细胞严重减少，极少部分为粒细胞及血小板同时严重减少。骨髓抑制的发生与患者的骨髓基础储备功能亦有一定关系[5], 骨髓基础储备功能差的患者更容易出现严重的骨髓抑制，对化疗的耐受性更差。但目前尚没有切实有效的措施能够在化疗前预测患者的基础骨髓功能和提高患者的抗骨髓抑制能力。
化疗后发生严重骨髓抑制，不仅延长患者的住院时间，增加治疗费用，降低生活质量，还导致相当一部分患者需延长化疗间隙期来恢复骨髓功能，甚至需减少化疗药量来减轻骨髓抑制的发生程度，以免出现严重感染等不良事件，影响了治疗效果。rhG-CSF是治疗化疗引起的粒细胞减少的有效药物[6], 但其半衰期短，重度骨髓抑制患者需每日用药，且往往短时间内需要反复给药，应用不便。PEG-rhG-CSF是将聚乙二醇与rhG-CSF结合而成的长效制剂，化疗后48~72 h注射1次即可，避免了患者反复注射的痛苦和不便[7-8]。PEG-rhG-CSF说明书推荐使用剂量为固定6 mg, 但因该药品价格昂贵，未纳入医保，导致很多患者因不愿承担过多的费用而放弃使用该药，转而选择需要多次注射的短效rhG-CSF。
临床实际使用过程中，医务人员可在与患者有效沟通后，酌情降低PEG-rhG-CSF的每次使用剂量，本研究中有80.00%患者每次注射3 mg, 20.00%患者因经济条件尚可、4级骨髓抑制而选择每次注射6 mg。随访结果显示, 30例患者使用该药后未再发生严重粒细胞减少，少部分患者出现1~2度的骨髓抑制，表明该用药方法效果良好。少数出现轻度粒细胞减少的患者中，有大部分患者未经特殊处理却也能如期进行下一周期的化疗。这可能与中国大部分肿瘤患者体质量在标准体质量范围内甚至低于标准有关，特别是晚期肿瘤患者[9]。本研究仅有1例患者在出现2度粒细胞减少后因惧怕再次发生4级骨髓抑制而自行注射了150 μg短效的rhG-CSF。部分轻度高血压、糖尿病和轻度肝功能异常的患者在用药后也未出现异常的不良反应，对原有基础疾病亦无明显影响。7例骨关节肌肉疼痛不能耐受者经布洛芬缓释胶囊临时处理后即缓解。但大部分患者化疗间歇期均是在当地医院检查血常规，本院主要进行电话随访，故可能存在部分患者告知内容模糊而与真实结果稍有偏差的情况，但这部分患者再入院检查的血常规结果基本在正常范围。因此，对于既往化疗后出现严重骨髓抑制的患者，预防性使用PEG-rhG-CSF能够明显降低严重粒细胞减少的发生率，保证化疗疗程的顺利进行，提高患者化疗依从性，保证疗效，且患者未出现不能耐受的不良反应。部分患者减少用量不仅对治疗效果影响不大，还能够减轻化疗患者的经济负担。
在个体化精准治疗[10]的指导思想下，用最少的费用以最适合的PEG-rhG-CSF剂量来治疗化疗导致的粒细胞减少，是临床医生需要探索的细节问题。对于适应人群的选择，减量应用后是否会出现白细胞及粒细胞水平异常，以及罕见不良反应的发生和处理方面仍需深入研究。目前，恶性肿瘤的治疗模式中，靶向药物的应用越来越多，部分靶向药物也会导致骨髓抑制[11], 且部分病种可能需要靶向联合化疗，这种情况是否会增加骨髓抑制的发生或加重骨髓抑制的程度，以及PEG-rhG-CSF的适应证还需进一步探讨。
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表 1 2组患者肠道屏障功能各项指标对比[M(P25, P75)]
U/L 组别 D-乳酸 DAO LPS 对照组(n=70) 13.01(10.83, 16.51) 3.63(2.58, 8.70) 9.56(6.72, 16.44) 实验组(n=67) 21.13(14.92, 26.35)* 4.09(2.34, 9.83) 11.51(7.60, 18.36) DAO: 二胺氧化酶; LPS: 脂多糖。与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 肠道屏障功能相关影响因素的单因素Logistics回归分析结果
变量 回归系数 标准误 Z P 高血压病 -1.749 0.385 20.614 < 0.001 糖尿病 -2.510 0.470 28.474 < 0.001 肾功能不全 -1.589 0.596 7.100 0.008 营养不良 -1.278 0.428 8.904 0.003 高脂血症 0.693 0.432 2.569 0.109
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表 3 肠道屏障功能相关影响因素的多因素Logistics分析结果
变量 回归系数 标准误 Z P 常量 19.411 3.733 27.044 < 0.001 高血压病 -2.971 0.636 21.835 < 0.001 糖尿病 -3.549 0.689 26.549 < 0.001 肾功能不全 -2.769 0.883 9.840 0.002 营养不良 -1.989 0.666 8.929 0.003
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