Effect of different doses of clopidogrel on neurological function and prognosis of patients with acute cerebral infarction
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摘要:目的 探讨不同剂量氯吡格雷治疗急性脑梗死(CI)患者的效果及安全性。方法 选取86例急性CI住院患者，采用简单随机分组法分为大剂量组(n=43)与小剂量组(n=43)。在常规对症治疗基础上，大剂量组给予氯吡格雷150 mg, 小剂量组给予氯吡格雷常规剂量75 mg, 均持续治疗3个月。比较2组治疗前后血小板计数、血小板聚集率、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、预后不良事件发生情况。结果 大剂量组治疗后血小板计数、血小板聚集率、NIHSS评分均较治疗前显著下降(P < 0.05), 且显著低于小剂量组(P < 0.05)。大剂量组短期脑梗死复发率2.33%, 低于小剂量组9.30%, 出血发生率11.63%, 高于小剂量组4.65%, 差异均无统计学意义(P>0.05)。大剂量组神经功能恶化率4.65%, 低于小剂量组18.60%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。结论 与标准剂量75 mg氯吡格雷比较，大剂量150 mg氯吡格雷的抗血小板聚集效果更加显著，能有效促进CI患者神经功能恢复。Abstract:Objective To investigate the efficacy and safety of different doses of clopidogrel in the treatment of patients with acute cerebral infarction (CI).Methods Totally 86 hospitalized patients with acute CI were randomly divided into high dose group (n=43) and low dose group (n=43). On the basis of routine symptomatic treatment, the high dose group was treated with 150 mg clopidogrel, while the small dose group was treated with 5 mg clopidogrel. All patients were treated for 3 months. The platelet count, platelet aggregation rate, score of National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) before and after treatment as well as adverse events were compared between two groups.Results The platelet count, platelet aggregation rate and NIHSS score in the high dose group were significantly lower than those in the low dose group (P < 0.05). The short-term recurrence rate of cerebral infarction was 2.33% in high dose group and 9.30% in low dose group, and the incidence rate of bleeding was 11.63% in high dose group and 4.65% in low dose group, and all these results showed no significant differences (P>0.05). The deterioration rate of neurological function in high dose group was 4.65%, which was significantly lower than 18.60% in low dose group (P < 0.05).Conclusion Compared with the standard dose of 75 mg clopidogrel, the high dose of 150 mg clopidogrel has better anti-platelet aggregation effect, which can effectively promote the recovery of neurological function in CI patients.
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脑梗死(CI)约占全部脑血管疾病的70%, 患者多伴有不同程度的神经功能障碍[1]。CI起病急骤，多数患者发病前无任何前驱症状，发病后病情进展迅速，致残率、致死率均较高。抗血小板药物在CI的治疗及二级预防中发挥着重要作用，能有效抑制血小板聚集，减少预后不良事件的发生[2]。与传统抗血小板药物阿司匹林相比，氯吡格雷抗血小板聚集的效果更佳，且出血风险相对较低，多项研究[3-4]也指出，氯吡格雷在缺血性脑卒中的应用获益大于阿司匹林。目前医学界对氯吡格雷在CI治疗和预防领域的最佳剂量尚无明确定论，《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》也仅推荐75 mg作为标准参考剂量，临床具体用药存在较大差异。本研究探讨CI患者应用不同剂量氯吡格雷的效果，报告如下。
1. 资料与方法
选取本院2017年2月—2019年3月收治的86例急性CI住院患者。纳入标准: ①结合患者临床表现、NIHSS评分、颅脑CT或MRI影像学检查等，均符合中华医学会神经病分会脑血管病学组制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》[5]中CI诊断标准; ②患者年龄40~75岁，性别不限，发病至入院时间＜48 h; ③患者家属对本研究知情同意。排除标准: ①近期服用过抗凝药物或对本研究药物存在过敏禁忌者; ②合并血液系统疾病、肝肾功能不全、免疫缺陷、脑肿瘤、严重外伤、全身急慢性感染、精神及神经性疾病等; ③中途主动退出者。采用随机数表法将86例CI患者分为大剂量组(n=43)与小剂量组(n=43)。大剂量组男28例，女15例; 年龄42~75岁，平均(59.25±6.38)岁; 发病至入院时间1~7 h, 平均(3.15±1.02) h; 合并高血压20例，糖尿病7例; 吸烟史19例，饮酒史21例。小剂量组男26例，女17例; 年龄41~75岁，平均(59.30±6.35)岁; 发病至入院时间1~8 h, 平均(3.14±1.01) h; 合并高血压19例，糖尿病8例; 吸烟史21例，饮酒史18例。2组CI患者上述基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 可比性良好。
所有CI患者入院后均给予卧床、镇静、脱水降颅压、改善微循环、神经保护、亚低温治疗等常规对症处理，相关健康教育和康复护理内容均相同。在上述基础上，2组患者均给予氯吡格雷(硫酸氢氯吡格雷片; 杭州赛诺菲制药有限公司; 75 mg×7片)治疗，其中大剂量组给予150 mg, 1次/d, 小剂量组给予75 mg, 1次/d, 均持续治疗3个月，治疗期间进行血脂和凝血功能检测、心脑功能检查以及密切观察有无出血倾向等。
分别于治疗前后晨起空腹状态下检测血小板计数和血小板聚集率，采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估脑神经功能变化情况, NIHSS量表包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、肢体协调、感觉、语言、构音障碍和知觉感等11个方面，总分42分，得分越高表示神经功能缺损越严重。记录2组预后不良事件的发生情况，包括脑梗死复发、脑神经功能恶化以及出血事件等。
2. 结果
2组抗血小板治疗效果及神经功能比较见表 1。
表 1 2组抗血小板治疗效果及神经功能评分比较(x±s)组别 n 血小板计数/(×109/L) 血小板聚集率/% NIHSS评分/分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 大剂量组 43 258.03±47.69 178.92±40.27*# 67.38±18.05 46.79±12.53*# 11.31±2.57 3.10±0.85*# 小剂量组 43 256.70±48.25 240.21±41.58 67.50±17.32 62.09±14.98 11.28±2.60 5.27±1.52* 与治疗前比较, *P＜0.05; 与小剂量组比较, #P＜0.05。 2组均未出现死亡病例，大剂量组短期脑梗死复发率2.33%, 低于小剂量组9.30%, 出血发生率11.63%, 高于小剂量组4.65%, 差异均无统计学意义(P>0.05)。大剂量组神经功能恶化率4.65%, 低于小剂量组18.60%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。
3. 讨论
CI约占全部脑卒中的15%~20%, 且急性期CI病死率高达5%~15%, CI已成为中国人群死亡的主要原因之一[6]。抗血小板聚集药物是临床治疗CI的主要药物，但许多CI患者年龄较大，抗血小板药物治疗的效果较差，因此需谨慎选择抗血小板药物[7]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》推荐阿司匹林、氯吡格雷作为CI的治疗和二级预防药物，但近些年研究[8]发现，长期服用阿司匹林存在较高的颅内出血、消化道出血等不良事件风险，且易出现阿司匹林抵抗和CI复发，因此临床应用逐渐受到限制。氯吡格雷是一种不可逆性抑制血小板聚集的噻吩吡啶类抗血小板药物，口服后迅速吸收，胃肠道副作用较少，主要通过阻断二磷酸腺苷(ADP)与血小板表面P2Y12受体结合来抑制纤维蛋白原与P2Y12受体结合而发挥抗血小板作用，用药3~7 d达到稳定状态，与阿司匹林的抗血小板作用机制存在差异[9]。目前，氯吡格雷已广泛应用于缺血性脑血管病预防、动脉粥样硬化血栓疾病治疗，但关于不同剂量氯吡格雷的效果差异的研究较少。
汪永飞[10]研究指出, 50 mg与75 mg氯吡格雷治疗非心源性急性CI患者的抗血小板作用相当，安全性均较好，提示50 mg与75 mg治疗急性CI的效果并无明显差异。张继中等[11]研究指出，与标准剂量氯吡格雷比较，负荷剂量氯吡格雷治疗急性CI效果更佳，能有效提高临床总有效率及NIHSS评分，且不增加不良反应。本研究在未使用负荷剂量条件下，比较标准剂量75 mg与大剂量150 mg氯吡格雷治疗急性CI的临床效果，结果显示，大剂量组治疗后血小板计数明显减少，血小板聚集率、NIHSS评分显著降低，而小剂量组治疗前后血小板计数及血小板聚集率变化均不显著, NIHSS评分虽较治疗前显著下降，但仍明显高于大剂量组，提示150 mg氯吡格雷的抗血小板聚集效果更强。此外，氯吡格雷还能显著降低血清炎性介质如白介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等表达[12], 有效减轻脑组织缺血及神经功能损伤，促进患者神经功能恢复，改善生活质量[13-15]。本研究显示，大剂量组脑梗死复发率略高于小剂量组, 2组出血发生率无显著差异。
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表 1 2组抗血小板治疗效果及神经功能评分比较(x±s)
组别 n 血小板计数/(×109/L) 血小板聚集率/% NIHSS评分/分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 大剂量组 43 258.03±47.69 178.92±40.27*# 67.38±18.05 46.79±12.53*# 11.31±2.57 3.10±0.85*# 小剂量组 43 256.70±48.25 240.21±41.58 67.50±17.32 62.09±14.98 11.28±2.60 5.27±1.52* 与治疗前比较, *P＜0.05; 与小剂量组比较, #P＜0.05。 
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