Efficiency observation of Compound Danshen Dropping Pills, Mingmu Dihuang Pills and calcium dobesilate capsules in treating patients with diabetic retinopathy at stage Ⅲ
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摘要:目的 探讨复方丹参滴丸、明目地黄丸、羟苯磺酸钙联合治疗Ⅲ期糖尿病性视网膜病变(DR)的临床效果。方法 将76例(76眼)Ⅲ期DR患者随机分为2组。对照组(n=35)在常规治疗基础上服用羟苯磺酸钙片治疗, 研究组(n=41)在服用羟苯磺酸钙片的同时加用复方丹参滴丸、明目地黄丸。比较2组治疗效果、治疗前后出血斑面积、视觉灰度值、血管瘤体积、黄斑厚度。比较2组治疗前及治疗后血管内皮生长因子(VEGF)、视黄醇结合蛋白4(RBP4)、胰岛素生长因子-1(IGF-1)表达水平。结果 研究组临床效果显著优于对照组(P < 0.05)。治疗后，研究组出血斑面积、血管瘤体积和黄斑厚度显著小于对照组，视觉灰度值及log MAR视力显著低于对照组(P < 0.05)。治疗1、2、3个月时, 2组血清VEGF、RBP4、IGF-1水平均呈显著下降趋势(P < 0.05), 且研究组上述指标均显著低于对照组(P < 0.05)。结论 复方丹参滴丸、明目地黄丸及羟苯磺酸钙联合治疗Ⅲ期DR疗效确切，能有效抑制视网膜内各类细胞因子介导的血管新生过程，改善患者眼底症状，提高患者视力。Abstract:Objective To explore the clinical effect of Compound Danshen Dripping Pills, Mingmu Dihuang Pills and calcium dobesilate capsules in the treatment of patients with diabetic retinopathy (DR) at stage Ⅲ.Methods Totally 76 patients (76 eyes) with DR at stage Ⅲ were randomly divided into two groups. In the control group, 35 patients were treated with calcium dobesilate capsules on the basis of routine treatment. In the study group, 41 patients were treated with Danshen Dripping Pills and Mingmu Dihuang Pills on the basis of control group. The therapeutic effect, bleeding spot area, visual gray value, hemangioma volume and macular thickness before and after treatment were compared between the two groups. The expression levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), retinol binding protein 4 (RBP4) and insulin growth factor-1 (IGF-1) were compared between the two groups before and after treatment.Results The clinical effect of the study group was significantly better than that of the control group (P < 0.05). After treatment, the hemorrhagic plaque area, hemangioma volume and macular thickness in the study group were significantly smaller than those in the control group, and the visual gray value and logMAR visual acuity were significantly lower than those in the control group (P < 0.05). After 1, 2 and 3 months of treatment, the serum levels of VEGF, RBP4 and IGF-1 in both groups showed a significant downward trend (P < 0.05), and the above indexes in the study group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05).Conclusion Combination of compound Danshen dropping pills, Mingmu Dihuang pills and calcium dobesilate are effective in the treatment of patients with DR at stage Ⅲ, which can effectively inhibit the angiogenesis mediated by various cytokines in retina, improve fundus symptoms and visual acuity of patients.
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泌尿系统、呼吸系统和消化系统感染是临床上最常见的疾病。单纯性尿路感染的诊断方法很多，包括体征、尿常规、尿液生化免疫学分析、中段尿培养和超声、X线以及造影等技术，筛选出创伤小、诊断价值高的方法不仅有利于节约医疗成本，更能减轻患者的痛苦和医疗负担。尿路感染定位在治疗方法和预后上有所区别，上尿路感染易影响肾小管对分子蛋白质的再吸收，尿β2-微球蛋白(β2-MG)升高，而下尿路感染尿β2-MG一般不会升高[1-2]。尿培养作为尿路感染金标准，可以确诊尿路感染细菌种类和药物敏感情况，同时可以监测上下尿路感染的菌群分布，对经验性用药治疗有指导意义[3-4]。2种检测方法可以增加诊断及时性、准确性和治疗预见性[5]。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取江苏省苏北人民医院2016年1月—2018年12月泌尿科确诊为单纯性尿路感染的143例患者，其中男21例，女122例，年龄33~76岁，平均年龄(49.22±3.61)。其中52例上尿路感染患者为上尿路组, 91例下尿路感染患者为下尿路组。治疗前行尿β2-MG检测和中段尿培养。同期体检人群22例为对照组，其中男女各11例。纳入标准: 有尿频、尿急、肾区叩击痛或伴有发热等尿路感染指征; 排除泌尿系统结石和肿瘤患者、孕产妇、糖尿病患者[6]。上尿路感染组主要临床症状为寒战、发热、全身酸痛等全身感染症状，伴有尿频、尿急、尿痛、下腹部疼痛等症状，查体一侧或两侧肾区叩击痛; 下尿路感染者主要临床症状为尿频、尿急、尿痛、排尿不适、下腹部疼痛等[7]。
1.2 主要试剂及仪器
主要试剂及仪器包括: 哥伦比亚血培养皿(安图生物)、麦康凯和沙保罗培养皿(OXOID); VITEK 2 COMPACT全自动微生物鉴定系统(生物梅里埃公司); AST GP639药敏卡、AST GP68药敏卡、AST XN335药敏卡、AST XN04药敏卡(Biomerieux); ATB FUNGUS 3真菌药敏卡; MH平皿(OXOID); KB药敏纸片(OXOID); 百欧TDL-320离心机; 微生物培养箱(Blue pard, 上海一恒科学仪器有限公司); cobas c 701生化分析仪(罗氏公司)。
1.3 方法
1.3.1 β2-MG检测
β2-MG分子量小，不与血浆蛋白结合，经肾小球自由滤过, 99%经近端肾小管重吸收，因其在酸性尿中极易分解破坏，应立即测定或者在pH值为7.0下冷冻保存。留取中段尿，立即3 500转/min离心5 min, 提取上清500 μL, Cobasc 701生化分析仪进行检测。参考区间 < 0.3 mg/L。
1.3.2 尿培养和微生物鉴定
清洁中段尿，取10 μL接种于血琼脂平板和麦康凯平板。5%CO2培养18~24 h。若无菌生长，应延长培养至48 h; 对于膀胱穿刺尿，取10 μL接种至血琼脂平板、巧克力琼脂、麦康凯琼脂。怀疑特殊病原菌感染如厌氧菌、淋病奈瑟菌等应分别选择厌氧培养、GC琼脂等, 5%CO2培养48 h。取可疑单个菌落行VITEK-2 Compact细菌鉴定，AST GP639、AST XN335、AST XN04、ATB FUNGUS 3分别进行阳性球菌、阴性杆菌和真菌药敏试验。若培养出2种以上可疑菌落，需进行第2次尿培养予以确诊。革兰阴性杆菌菌落计数>105 CFU/mL、真菌和革兰阳性球菌计数>104 CFU/mL者有临床意义; 质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、白色假丝酵母菌ATCC90029和粪肠球菌ATCC 29212。药敏试验结果依据CLSI 2018进行判定。
1.4 统计学处理
采用Whonet 5.6进行微生物和药敏统计，完全随机设计采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 上、下尿路感染组尿培养与β2-MG结果
上尿路感染组尿培养阳性41例，占78.8%, β2-MG升高44例，占84.6%, 主要致病菌为金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等; 下尿路感染组尿培养阳性82例，占90.1%, β2-MG升高5例，占5.5%, 主要致病菌为大肠埃希菌、粪肠球菌、白色假丝酵母菌和无乳链球菌等，其中1例患者为大肠埃希菌和无乳链球菌2种菌混合感染。对照组尿培养阳性率为4.5%, β2-MG升高患者比例4.5%。上、下尿路组尿培养结果差异无统计学意义(P>0.05), 而β2-MG差异有统计学意义(P < 0.01)。上、下尿路感染组与对照组尿培养和β2-MG差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1、2。
表 1 上、下尿路感染组尿培养菌群分布株排序 上尿路组(n=52) 下尿路组(n=91) 菌名 数量/株 菌名 数量/株 1 金黄色葡萄球菌 16 大肠埃希菌 33 2 肺炎克雷伯菌 13 粪肠球菌 26 3 铜绿假单胞菌 7 白色假丝酵母菌 9 4 鲍曼不动杆菌 5 无乳链球菌 8 5 流感嗜血杆菌 2 屎肠球菌 4 6 其他 9 其他 12 表 2 上、下尿路感染组尿培养与β2-MG结果比较[n(%)]组别 尿培养结果 β2-MG 阳性 阴性 升高 下降 上尿路组(n=52) 41(78.8) 11(21.2) 144(84.6) 8(15.4) 下尿路组(n=91) 82(90.1) 9(9.9) 15(5.5)* 86 (94.5)* 与上尿路感染组比较, *P < 0.05。 2.2 上、下尿路感染致病菌药敏试验结果
上尿路感染患者分离多重耐药菌比例较高, 52株细菌中有34株为多重耐药菌; 而下尿路感染患者分离较少, 92株细菌和真菌中分离多重耐药菌19株，常用抗生素药敏结果见表 3。
表 3 主要致病菌对临床常用抗生素敏感实验结果菌名 青霉素 头孢曲松 亚胺培南 左旋氧氟沙星 氟康唑 S I/R S I/R S I/R S I/R S I/R 革兰阳性球菌 金黄色葡萄球菌 17.8 82.2 - - - - 55.1 44.9 - - 粪肠球菌 73.2 26.8 - - - - 65.7 34.3 - - 屎肠球菌 15.4 84.6 - - - - 37.5 62.5 - - 无乳链球菌 88.9 11.1 94.4 5.6 - - 90.3 9.7 - - 革兰阴性杆菌 肺炎克雷伯菌 - - 58.5 41.5 68.1 31.9 54.3 45.7 - - 铜绿假单胞菌 - - 69.8 30.2 77.3 22.7 70.9 29.1 - - 鲍曼不动杆菌 - - 42.8 57.2 46.1 53.9 22.1 77.9 - - 大肠埃希菌 - - 63.4 36.6 81.7 18.3 33.9 66.1 - - 流感嗜血杆菌 - - 93.4 6.6 92.7 7.3 - - - - 真菌 白色假丝酵母菌 - - - - - - - - 98.7 1.3 S: 敏感; I/R: 中介/耐药。 3. 讨论
尿路感染是由各种病原体入侵泌尿系统引起的疾病。根据感染部位可分为上尿路感染(肾盂肾炎、输尿管炎)和下尿路感染(膀胱炎、尿道炎); 根据有无尿路异常(如梗阻、结石、畸形、膀胱输尿管反流等)分为复杂性和非复杂性尿路感染。单纯性尿路感染是指发生于泌尿系统解剖组织功能正常，而又没有糖尿病或者免疫系统功能低下等合并症患者的尿路感染，一般情况下使用短期抗生素即可治愈，为排除其他因素影响，本研究所选143例病例均为单纯性尿路感染患者，主要以女性和中老年男性患者为主。女性各年龄段均可发病，女性患者多于男性，与女性泌尿系统生理特征有关[8]。男性以中老年患者为主，原因是前列腺功能减退，前列腺炎容易引起尿路感染，而尿路感染也是前列腺炎的致病因素[9-10]。
在多种疾病中，如急性肾小管损伤或坏死、系统性红斑狼疮活动期、慢性淋巴细胞性白血病、糖尿病肾病、慢性肾衰和肾移植等疾病，尿β2-MG均升高[11-14], 这些都会造成假阳性，因此单指标监测尿路感染，往往会造成误诊。本研究为保证结果可靠性，尽可能排除上述患者入组。上、下尿路组尿培养差异无统计学意义(P>0.05), β2-MG差异有统计学意义(P < 0.01), 可见尿培养对于判定上、下尿路感染不如β2-MG。但尿培养重要意义在于可了解菌群分布，上、下尿路感染的菌群分布明显不同，相应的治疗方案也不同[15-16]，上尿路感染者以金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌为主，这些细菌多来源于血液或肺部等原发病灶，治疗中不仅仅要治疗泌尿系感染，还应注重菌血症等治疗，依据药敏试验常选择头孢类、喹诺酮类和碳青霉烯类药物; 下尿路感染者以大肠埃希菌、粪肠球菌、白色假丝酵母菌和无乳链球菌为主[17], 这些细菌多来源逆行性感染，尤其是肠道细菌的逆行感染，以单纯治疗泌尿系感染为原则，依据药敏试验常选择头孢类、青霉素类、氟康唑和5-氟胞嘧啶为主[18-20]。
上尿路感染患者分离多重耐药菌比例较高，52株细菌中有34株为多重耐药菌; 而下尿路感染患者分离较少, 92株细菌和真菌中分离多重耐药菌19株[21-22]。原因可能在于致病菌来源不同所致，上尿路感染患者致病菌多来源于血型播散，药物所致多重耐药发生率较高，而下尿路感染患者致病菌多来源于逆行性感染，往往是由肠道或皮肤细菌所引起，多重耐药发生率较低。因此可以选择联合用药，加强对不同定位尿路感染的治疗。准确鉴定致病菌和药敏试验，使患者尽快选择敏感的抗生素进行对症治疗，同时了解菌群分布特征，可以提高经验性用药的效率。
临床诊断过程中，可能受到各种因素的影响。如本研究中培养阴性患者，不排除与治疗前自行使用抗生素有关; 全身症状突出而尿路刺激症状不明显患者易被误诊为全身感染性疾病，可结合尿常规、β2-MG、中段尿培养甚至血培养进行鉴别，同时辅以影像学(超声、X线)和膀胱、肾盂造影联合诊断[23]; 而肾结核以血尿为主，普通培养常阴性，可检测尿沉渣找抗酸杆菌，静脉肾盂造影亦发现肾结核的影像特征。β2-MG联合尿培养对准确定位尿路感染的价值和效率更高，随着更多诊断指标的出现，会大大降低检测成本，增加诊断的准确性和及时性。
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表 1 2组治疗效果比较[n(%)]
组别 n 显效 有效 无效 对照组 35 7(20.00) 19(54.29) 9(25.71) 研究组 41 15(36.58) 22(53.66) 4(9.76)* 与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组治疗前后眼底及视力变化比较(x±s)
组别 时点 出血斑面积/mm2 视觉灰度值/% 血管瘤体积/μm3 黄斑厚度/μm Log MAR视力 对照组(n=35) 治疗前 3.21±0.47 4.43±0.41 20.07±3.11 408.62±22.24 0.62±0.10 治疗后 2.05±0.41* 2.71±0.32* 15.21±2.54* 355.28±20.37* 0.48±0.06* 研究组(n=41) 治疗前 3.26±0.45 4.47±0.40 20.13±3.07 410.09±22.05 0.65±0.09 治疗后 1.12±0.26*# 1.33±0.25*# 10.82±2.21*# 281.58±15.35*# 0.31±0.05*# 与治疗前比较, *P < 0.05;与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2治疗前后血清细胞因子水平变化比较(x±s)
组别 时点 VEGF/(pg/mL) RBP4/(mg/L) IGF-1/(ng/mL) 对照组(n=35) 治疗前 142.35±26.94 50.29±5.77 141.62±28.55 治疗1个月 131.42±22.11* 48.32±4.51* 136.36±24.57* 治疗2个月 118.03±19.48*# 44.48±3.65*# 128.74±20.13*# 治疗3个月 106.37±17.55*#△ 41.75±3.41*#△ 123.91±16.09*#△ 研究组(n=41) 治疗前 140.51±27.43 50.61±5.73 143.17±27.72 治疗1个月 124.75±22.38*▲ 45.52±4.73*▲ 130.06±23.03*▲ 治疗2个月 110.26±16.87*#▲ 41.10±3.23*#▲ 122.64±18.85*#▲ 治疗3个月 94.96±14.84*#△▲ 36.37±3.51*#△▲ 114.52±15.33*#△▲ VEGF:血管内皮生长因子; RBP4:视黄醇结合蛋白4; IGF-1:胰岛素生长因子-1。
与治疗前比较, *P < 0.05;与治疗1个月比较, #P < 0.05;与治疗2个月比较, △P < 0.05;与对照组比较, ▲P < 0.05。
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