Therapeutic effect of capecitabine on maintenance chemotherapy for advanced metastatic colon cancer in elderly patients
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摘要:目的 观察卡培他滨治疗老年晚期转移性结直肠癌的临床效果。方法 选择本院治疗晚期转移性结直肠癌的老年患者112例，在一线FOLFOX/XELOX方案获益后随机将其分成对照组和治疗组，各56例。对照组采用随访观察，治疗组患者采用卡培他滨维持化疗，观察2组患者治疗效果。结果 治疗组患者总的疾病控制率为46.4%, 对照组为26.7%。治疗组无进展生存期(PFS)为5.5个月，对照组为3.6个月, 2组比较差异有统计学意义(P < 0.05), 治疗组总生存期(OS)为18.9个月，对照组为7.8个月, 2组比较差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗组不良反应主要包括恶心、呕吐、手足综合征等，对症治疗后均得到缓解。结论 对晚期转移性结直肠癌一线化疗结束后的老年患者采用卡培他滨维持治疗远期效果明显，可延长患者生存时间，减轻不良反应。Abstract:Objective To observe the clinical effect of capecitabine in the treatment of advanced metastatic colorectal cancer in the elderly patients.Methods A total of 112 patients with advanced metastatic colorectal cancer enrolled in our hospital were included in the study. After the first-line FOLFOX/XELOX regimen was benefited, they were randomly divided into control group and treatment group. The control group was followed up for observation, and the treatment group was treated with capecitabine to maintain chemotherapy. The therapeutic effects of the two groups were observed.Results The total disease control rate was 46.4% in the treatment group, and 26.7% in the control group. Progression free survival(PFS) time and overall survival were 5.5 and 18.9 months, respectively, in the treatment group, and 3.6 and 7.8 months, respectively, in the control group, there were statistically significant differences between the two groups (P < 0.05). Adverse reactions in the treatment group mainly included nausea, vomiting, hand-foot syndrome, etc, and were alleviated after symptomatic treatment.Conclusion Capecitabine maintenance therapy has better long-term effect for elderly patients with advanced metastatic colorectal cancer after first-line chemotherapy, which can prolong the survival time, and alleviate the adverse reactions.
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结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一，发病率在国内恶性肿瘤中居第3位，超过一半患者最终死于肿瘤转移[1]。研究[2]表明, 65岁以上老年患者在结直肠癌发病人群中占70%以上。晚期结直肠癌的治疗以化疗为主，目前临床上多采用氟尿嘧啶联合伊立替康或铂类药物的化疗方案，随着化疗时间的延长，不良反应也不断增加。多项研究[3-5]表明，采用标准一线治疗后获益的晚期结直肠癌患者采用维持治疗可延长无进展生存期(PFS), 但尚无充分证据证明维持治疗能延长总生存期(OS)。本研究对60例老年晚期转移性结直肠癌患者采用卡培他滨维持治疗，效果满意，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年8月—2016年8月在本院接受治疗的晚期结肠癌患者112例，均在完成4个FOLFOX4/XELOX方案后评价为稳定期(SD)及以上。将患者随机分为治疗组和对照组。治疗组56例，男39例，女17例，年龄60~82岁，平均(71.5±5.62)岁; 对照组56例，男35例，女21例，年龄60~84岁，平均(70.5±1.5)岁。
入选标准: ①经组织学证实为晚期结直肠癌患者，其转移灶不能手术切除，一线化疗后评估为SD及以上; ②美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0~2分，患者预期生命大于3个月; ③化疗前1周内对患者进行血常规，肝、肾功能，心电图等检查，结果符合本次化疗标准; ④患者心肺功能基本正常; ⑤至少有一个可测量病灶。
排除标准: ①有化疗禁忌证的患者; ②有活动性感染或者其他严重疾病不适合化疗者。所有患者均来院复查或电话随访，随访截止日期为2018年12月31日，统计所有患者PFS和OS。PFS定义为维持性化疗开始至患者肿瘤进展或死亡的时间。OS定义为一线化疗结束至患者死亡或随访截止日的时间。
1.2 化疗方法
治疗组56例患者均采用卡培他滨(上海罗氏公司生产)单药化疗，口服每日850 mg/m2, 每日2次，餐后30 min分早晚2次口服，服药14 d后休息7 d为1周期，每周复查血常规，肝、肾功能。每3周为1个周期, 2个周期复查CT评价疗效。如果病灶缩小或稳定继续化疗，疗程直至病情进展。如有白细胞或血小板下降，给予粒细胞集落刺激因子或白介素-11治疗。对照组不做任何治疗，只定期随访。
1.3 疗效评价
近期疗效按照RECIST评价标准进行评价[6], 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、SD、进展(PD), 有效率=(CR+PR)/总例数×100%, 疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。不良反应按照《美国国家癌症研究所—通用毒性标准》(NCI-CTC)4.0版[7]的分级标准分为Ⅰ~Ⅳ级。
1.4 统计学分析
采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。计量资料采用(x±s)表示，行t检验，计数资料组间比较采用χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 近期疗效
治疗组患者均至少完成2周期化疗，其中CR 0例、PR 0例、SD 26例、PD 30例，总有效率为0, 总疾病控制率为46.4%。对照组CR 0例、PR 0例、SD 15例、PD 41例，总有效率为0, 总疾病控制率为26.7%。
2.2 远期疗效
所有患者均采用电话随访，无失访病例。治疗组PFS为5.5个月，对照组为3.6个月, 2组比较差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗组OS为18.9个月，对照组为7.8个月, 2组比较差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.3 毒性反应
本研究中无治疗相关死亡患者。治疗组中因毒性反应不能耐受而放弃化疗者8例，其中手足综合征3例，乏力3例，呕吐2例，主要不良反应为以纳差、乏力、手足综合征、粒细胞减少、呕吐较为明显，以Ⅰ~Ⅱ级为主。乏力Ⅰ~Ⅱ级发生率58.9%(33/56), Ⅲ级发生率为5.4%(3/56); 粒细胞减少Ⅰ~Ⅱ级发生率分别为44.6%(25/56); 手足综合征Ⅰ~Ⅱ级发生率17.8%(10/56), Ⅲ级发生率为5.4%(3/56); 恶性、呕吐Ⅰ~Ⅱ级发生率发生率为17.8%(10/56); 肝功能损害Ⅰ~Ⅱ级的发生率为8.9%(5/56)。患者予以保肝治疗后恢复正常，对症治疗后缓解。见表 1。
表 1 治疗组毒性反应情况例 不良反应 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 乏力 18 15 3 0 粒细胞减少 16 9 0 0 手足综合征 4 6 2 1 恶心、呕吐 6 4 1 1 肝功能损害 4 1 0 0 3. 讨论
目前，治疗晚期结直肠癌最有效的方案是基于氟尿嘧啶与奥沙利铂联合方案(FOLFOX/XELOX)或氟尿嘧啶与伊立替康联合方案(FOLFIRI)[8]。随着患者OS的延长，持续治疗使其暴露于化疗药物中的时间相应延长，毒副作用也会持续累加，最终导致患者生活质量下降[9]。在OPTIMOX2研究[10]中，采用FOLFOX方案诱导化疗后，结果提示维持治疗组的PFS及OS均优于停药对照组。
卡培他滨是新型氟尿嘧啶类药物，能够以原药形式在胃肠道内被吸收，到达肿瘤组织后代谢为5-Fu, 具有较强抗肿瘤活性[11-13], 对肿瘤细胞有选择性破坏作用，具有独特的肿瘤内选择性激活途径，对肿瘤细胞毒性作用较强，而对正常细胞及组织影响较小。对于能够在5-Fu为基础的联合方案中获益的老年晚期结直肠癌患者，待病情缓解稳定再给予单药维持治疗能够最大程度延长患者的PFS[14-17], 减轻药物毒性，提高老年患者生存质量，延长生存期，是晚期结直肠癌老年患者可选择的有效方案。本研究结果显示，观察组患者PFS及OS均长于对照组，说明卡培他滨维持治疗可有效提高老年结直肠癌患者的治疗效果，延长患者生存时间。本研究中患者总体耐受较好，不良反应轻，观察组不良反应发生率高于对照组，常见不良反应有纳差、乏力、手足综合征、粒细胞减少、呕吐等，但其毒副作用大部分可耐受，极少影响治疗。因此，对老年晚期结直肠癌患者进行以氟尿嘧啶类为主的联合化疗后再采用卡培他滨维持治疗，可有效提高患者耐受性及生活质量，且不良反应较轻，安全性高。
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表 1 治疗组毒性反应情况
例 不良反应 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 乏力 18 15 3 0 粒细胞减少 16 9 0 0 手足综合征 4 6 2 1 恶心、呕吐 6 4 1 1 肝功能损害 4 1 0 0 
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