Effects of different doses of recombinant human interferon on central nervous system of severe hand, foot and mouth disease
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摘要:目的 探讨重组人干扰素α-1b不同应用剂量对重症手足口病患儿中枢神经系统的影响。方法 选取接受治疗的264例重症手足口病患儿为研究对象, 按照随机数表法平均分为3组，对照组患儿采用利巴韦林治疗，低剂量组患儿在利巴韦林治疗基础上加以2 μg/kg的重组人干扰素α-1b进行治疗，高剂量组患儿在利巴韦林治疗基础上加以4 μg/kg的重组人干扰素α-1b进行治疗。观察并比较3组患儿的血清学指标、血常规结果及临床症状改善情况。结果 3组患儿的C反应蛋白水平无显著差异(P>0.05)。对照组患儿的神经特异性烯醇化酶和S-100蛋白水平显著高于低剂量组和高剂量组(P < 0.05), 低剂量组患儿的神经特异性烯醇化酶和S-100蛋白水平显著高于高剂量组(P < 0.05)。3组患儿的血小板计数无显著差异(P>0.05)。对照组患儿的中性粒细胞计数显著高于低剂量组和高剂量组(P < 0.05)。对照组患儿的皮疹消退时间、发热消退时间显著长于低剂量组和高剂量组(P < 0.05); 低剂量组患儿的皮疹消退时间、发热消退时间显著长于高剂量组(P < 0.05)。结论 重组人干扰素α-1b在重症手足口病的治疗中具有显著效果，能够显著改善患儿的临床症状，雾化吸入高剂量重组人干扰素α-1b对于中枢神经系统的保护作用更加显著，临床应用时应结合患儿的耐受能力选择用药剂量。
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关键词:
- 重组人干扰素α-1b /
- 应用剂量 /
- 手足口病 /
- 中枢神经系统
Abstract:Objective To explore the effects of different doses of recombinant human interferon alpha α-1b on central nervous system of severe hand, foot and mouth disease.Methods A total of 264 children with severe hand, foot and mouth disease treated in our hospital were selected as research objects. According to the random number table method, the children were divided into three groups, the control group was treated with ribavirin, the low dose group was treated with 2 μg/kg recombinant human interferon α-1b on the basis of ribavirin, and high dose group was treated with 4 μg/kg recombinant human interferon α-1b. Serological parameters, blood routine results and improvement of clinical symptoms were observed and compared.Results There was no significant difference in C Reactive Protein (CRP) among the three groups (P>0.05). The levels of nervous specific enolase and S-100 protein in the control group were significantly higher than those in the low-dose group and the high-dose group (P < 0.05), and were significantly higher in the low-dose group than those in the high-dose group (P < 0.05). There was no significant difference in platelet count among the three groups (P>0.05). The neutrophils count in the control group was significantly higher than that in the low-dose group and the high-dose group (P < 0.05). The subsidence time of fever and skin rash of the control group were significantly longer than those of the low-dose group and the high-dose group (P < 0.05), and were significantly higher in the low-dose group than those of the high-dose group (P < 0.05).Conclusion Recombinant human interferon α-1b has significant effect in the treatment of severe hand, foot and mouth disease. It can significantly improve the clinical symptoms of children, and has a significant protective effect on the central nervous system for atomization inhalation of high-dose recombinant human interferon α-1b. Therefore, the dosage should be selected according to the tolerance of children. -
手足口病是临床常见的儿科传染性疾病之一，主要感染人群为5岁及以下儿童，主要临床表现为手、口腔、肛周以及足等部位出现溃疡、皮疹等，其中多数患儿会伴随高热症状[1-2]。重症手足口病患儿易并发脑膜炎、脑炎、急性迟缓性麻痹甚至脑干脑炎等，对患儿及其家属造成严重伤害[3-4]。目前国内外有关重症手足口病治疗方案的研究较多，但关于重症手足口病患儿脑保护的研究较少。本研究探讨重组人干扰素α-1b不同应用剂量对重症手足口病患儿中枢神经系统的影响，旨在为临床避免重症手足口病患儿发生脑损害提供一定参考依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年4月—2018年3月于陕西省西安市儿童医院接受治疗的264例重症手足口病患儿作为研究对象，按照随机数表法将患儿分为3组，各88例。对照组患儿采用利巴韦林进行治疗，低剂量组患儿在利巴韦林治疗基础上加2 μg/kg的重组人干扰素α-1b进行治疗，高剂量组患儿在利巴韦林治疗基础上加4 μg/kg的重组人干扰素α-1b进行治疗。入选患儿中，男128例，女136例，平均年龄(6.42±4.15)岁，平均病程(4.32±2.85) d。纳入标准: ①年龄≤15岁; ②无心脏病等突发性疾病; ③患儿及其家属知情并签署知情同意书。排除标准: ①肾、肝等器官严重疾病; ②精神、意识等障碍性疾病; ③血液性疾病。本次研究经本院伦理委员会审核通过并符合相关伦理学标准。
1.2 方法
对照组: 患儿静脉滴注10 mg/kg利巴韦林+5%葡萄糖溶液，将混合溶液分为2次进行滴注。低剂量组: 在对照组治疗基础上加以雾化吸入重组人干扰素α-1b注射液2 μg/kg, 2次/d。高剂量组: 在对照组治疗基础上加以雾化吸入重组人干扰素α-1b注射液4 μg/kg, 2次/d。3组患儿共连续治疗5 d, 同时给予常规补液和退烧等对症支持治疗。治疗后收集2组患儿的清晨空腹静脉血，经离心机离心后取上清液。采用酶联免疫吸附法进行血清C反应蛋白、神经特异性烯醇化酶以及S-100蛋白水平的检测，采用血液分析仪(美国BD公司)进行中性粒细胞计数和血小板计数的检测。
1.3 观察指标
① 观察并比较3组患儿的血清学指标，包括C反应蛋白、神经特异性烯醇化酶以及S-100蛋白水平。②观察并比较3组患儿的血常规指标，包括中性粒细胞计数、血小板计数。③观察并比较3组患儿的临床症状改善情况，包括皮疹消退时间、发热消退时间。
1.4 统计学分析
采用SPSS 23.0软件对本研究数据进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验或单因素方差分析，以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 治疗后血清学指标比较
3组患儿间C反应蛋白水平无显著差异(P>0.05); 对照组患儿的神经特异性烯醇化酶和S-100蛋白水平显著高于低剂量组和高剂量组(P < 0.05), 低剂量组患儿的神经特异性烯醇化酶和S-100蛋白水平显著高于高剂量组(P < 0.05)。见表 1。
表 1 3组患儿治疗后血清学指标水平比较(x±s)组别 C反应蛋白/(mg/L) 神经特异性烯醇化酶/(μg/L) S-100蛋白/(μg/L) 对照组(n=88) 13.86±1.32 20.25±3.01 1.24±0.21 低剂量组(n=88) 12.11±2.05 17.53±3.82* 1.13±0.25* 高剂量组(n=88) 11.16±2.18 15.44±4.23*# 0.96±0.23*# 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05。 2.2 血常规指标比较
3组患儿的血小板计数无显著差异(P>0.05)。对照组患儿的中性粒细胞计数显著高于低剂量组和高剂量组(P < 0.05), 低剂量组患儿的中性粒细胞计数显著高于高剂量组(P < 0.05)。见表 2。
表 2 3组患儿血常规指标水平比较(x±s)×109/L 组别 中性粒细胞计数 血小板计数 对照组(n=88) 3.56±0.42 103.29±12.47 低剂量组(n=88) 3.02±0.37* 100.15±13.82 高剂量组(n=88) 2.81±0.25*# 101.28±14.59 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05。 2.3 临床症状改善情况比较
对照组患儿的皮疹消退时间、发热消退时间显著长于低剂量组和高剂量组(P < 0.05), 低剂量组患儿的皮疹消退时间、发热消退时间显著长于高剂量组(P < 0.05)。见表 3。
表 3 3组患儿临床症状改善情况比较(x±s)d 组别 皮疹消退时间 发热消退时间 对照组(n=88) 7.56±2.31 6.35±1.72 低剂量组(n=88) 4.82±2.03* 4.26±1.98* 高剂量组(n=88) 4.11±1.76*# 3.62±1.21*# 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05。 3. 讨论
手足口病是常见的小儿感染性疾病，主要传播途径为呼吸道和消化道，多数重症手足口病患儿的感染原为肠道病毒71型[5-6]。肠道病毒71型能够进入中枢神经系统，并不断进行复制，对患儿的神经系统造成损伤[7]。
本研究中, 3组患儿的C反应蛋白水平无显著差异(P>0.05); 对照组患儿的神经特异性烯醇化酶和S-100蛋白水平显著高于低剂量组和高剂量组(P < 0.05)。重症手足口病多为肠道病毒71型感染所致，该病毒对患儿的神经系统具有损伤作用，侵袭人体后能够通过调控3C蛋白来对干扰素的表达产生干扰作用，使多个系统受损[8-9]。目前肠道病毒71型引发中枢神经受损的机制尚不明确，但有研究[10-11]表明，神经特异性烯醇化酶和S-100蛋白水平的上升可能会引发中枢神经系统内的神经元细胞或胶质细胞漏出蛋白，发生血-脑脊液屏障受损以及脑细胞缺血性坏死等严重后果。同时中枢神经系统的血、氧供给不足会导致供能不足，成为S-100蛋白和神经特异性烯醇化酶表达的诱因。由此提示，对于感染肠道病毒71型的机体，外源性给予重组人干扰素α-1b能够直接产生保护效应，有效抑制肠道病毒71型在机体内的复制活动[12]。可能原因是重组人干扰素α-1b能够透过血-脑屏障，对2, 5-寡腺苷酸合成酶的增加具有明显促进作用，从而使得中枢神经系统对抗病毒的能力显著提升。3组患儿的血小板计数无显著差异(P>0.05), 对照组患儿的中性粒细胞计数显著高于低剂量组和高剂量组(P < 0.05), 可能原因是重组人干扰素α-1b属于广谱类抗病毒药物之一，在免疫功能调节和抗肿瘤方面也具有明显效果，其主要作用机制为与细胞表面受体进行结合后对细胞产生诱导作用，使细胞的抗病毒蛋白质表达能力显著上升，从而对病毒的合成造成影响[13]。由此提示，重组人干扰素α-1b对于患儿的脑部具有显著保护作用，可以很大程度上保护患儿的中枢神经系统，避免脑膜炎、脑炎等疾病的发生，促进患儿恢复。对照组患儿的皮疹消退时间、发热消退时间显著长于低剂量组和高剂量组(P < 0.05)。可能原因是利巴韦林的作用机制为通过促进细胞内腺苷激酶磷的酸化来对肌酸脱氧酶的活性进行抑制，鸟苷酸合成过程因此受到影响，从而对病毒的复制过程产生了抑制作用[14]。利巴韦林对于病毒腺苷激酶磷具有高依赖性，因而容易产生耐药性，对患儿的治疗效果产生影响。由此提示，高剂量重组人干扰素α-1b对重症手足口病患儿的治疗效果优于低剂量，临床应用时应根据患儿的病情和耐受情况选择剂量[15]。
综上所述，重组人干扰素α-1b在重症手足口病的治疗中具有显著治疗效果，能显著改善患儿的临床症状，雾化吸入高剂量重组人干扰素α-1b对于脑部的保护作用更优，故在临床应用时应结合患儿的耐受能力进行剂量选择。
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表 1 3组患儿治疗后血清学指标水平比较(x±s)
组别 C反应蛋白/(mg/L) 神经特异性烯醇化酶/(μg/L) S-100蛋白/(μg/L) 对照组(n=88) 13.86±1.32 20.25±3.01 1.24±0.21 低剂量组(n=88) 12.11±2.05 17.53±3.82* 1.13±0.25* 高剂量组(n=88) 11.16±2.18 15.44±4.23*# 0.96±0.23*# 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05。 
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表 2 3组患儿血常规指标水平比较(x±s)
×109/L 组别 中性粒细胞计数 血小板计数 对照组(n=88) 3.56±0.42 103.29±12.47 低剂量组(n=88) 3.02±0.37* 100.15±13.82 高剂量组(n=88) 2.81±0.25*# 101.28±14.59 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05。
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表 3 3组患儿临床症状改善情况比较(x±s)
d 组别 皮疹消退时间 发热消退时间 对照组(n=88) 7.56±2.31 6.35±1.72 低剂量组(n=88) 4.82±2.03* 4.26±1.98* 高剂量组(n=88) 4.11±1.76*# 3.62±1.21*# 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05。
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