Effect and hemorheological mechanism of butyphthalide combined with Danshen and Ligustrazine Injection on cerebral infarction
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摘要:目的 探讨丁苯酞(NBP)联合丹参川芎嗪治疗脑梗死的疗效及血液流变学机制。方法 选取74例脑梗死患者，采用随机数字表法均分为2组, 2组均在控制基础疾病的同时给予脱水、抗血小板聚集和营养脑细胞等对症支持治疗，此外对照组采用丹参川芎嗪进行治疗，观察组在对照组基础上加用NBP静脉滴注。结果 观察组的治疗有效率为97.30%, 显著高于对照组的有效率83.78%(P < 0.05); 治疗2周时, 2组美国独立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分显著降低(P < 0.05), 蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分和日常生活活动能力(ADL)评分显著升高(P < 0.05), 且观察组的NIHSS评分显著低于对照组, MoCA评分和ADL评分显著高于对照组(P < 0.05); 治疗后, 2组血液流变学指标全血高切黏度(HSV)、全血低切黏度(LSV)、血浆黏度(PSV)、红细胞压积(HCT)以及红细胞沉降率(ESR)均显著降低(P < 0.05), 且观察组HSV、LSV、PSV、HCT及ESR水平显著低于对照组(P < 0.05); 2组不良反应发生率无显著差异(P>0.05)。结论 丹参川芎嗪联合NBP治疗脑梗死可改善患者血流动力学指标，减轻神经功能缺损和认知功能障碍，改善患者独立生活能力，提升治疗效果。Abstract:Objective To study the efficacy and hemorheological mechanism of butylphthalide (NBP) combined with Danshen and Ligustrazine Injection in the treatment of cerebral infarction (CIS).Methods A total of 74 patients with CIS in our hospital were selected and divided into two groups according to the random number table method, with 37 cases in each group. The two groups were given symptom-targeted supportive treatment such as dehydration, anti-platelet aggregation and brain cell nutrition. In addition, control group was treated with Danshen and Ligustrazine, and observation group was given intravenous infusion of NBP on the basis of control group.Results The efficacy rate in observation group was significantly higher than that in control group (97.30% vs. 83.78%, P < 0.05). At 2 weeks of treatment, the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) scores in the two groups were significantly decreased (P < 0.05), while the scores of Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) and Activity of Daily Life (ADL) were significantly increased (P < 0.05), and the observation group had lower NIHSS score while higher scores of MoCA and ADL than those in control group (P < 0.05). The hemorheological indexes such as HSV, LSV, PSV, HCT and ESR were significantly decreased in the two groups (P < 0.05), and the highwhole blood viscosity (HSV), low whole blood viscosity (LSV), plasma viscosity (PSV), hematokrit (HCT) anderythrocyte sedimentation rate (ESR) in the observation group were lower than those in control group(P < 0.05). The incidence of adverse reactions of two groups showed no significnat difference (P>0.05).Conclusion Danshen and Ligustrazine Injection combined with NBP for cerebral infarction can improve hemodynamic parameters, reduce neurological function and cognitive impairment, improve independent living ability and enhance treatment effects.
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脑梗死即缺血性脑卒中(CIS), 是因脑血管狭窄或梗阻导致脑循环障碍而引起的局限性脑组织缺血坏死和神经功能缺损，严重时可造成偏瘫、痴呆甚至死亡，严重损害患者的生命安全和生活质量[1]。脑梗死的病理生理过程较为复杂，可能存在血脑屏障(BBB)损坏、炎症反应以及细胞内Ca2+超载等因素相互作用或叠加，促进梗死灶形成和中枢神经功能破坏[2-3]。脑梗死早期主要治疗措施为静脉溶栓和抗凝，能及时再通梗阻血管并恢复缺血部位灌注水平，多中心随机双盲对照实验[4]显示丁苯酞(NBP)辅助治疗有利于减轻神经功能缺损并改善患者独立生活能力。丹参川芎嗪注射液是在中国临床广泛应用的活血化瘀类中药复方制剂，经研究[5]证实具有改善血液流变学指标和提升脑组织耐缺氧能力等作用，有利于改善CIS患者的神经功能和生活质量。目前关于NBP与丹参川芎嗪联合用药的报道较少见，本研究探讨了二药联合治疗脑梗死的临床效果及对患者血液流变学等的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年4月—2019年4月本院74例脑梗死患者为研究对象(经医院伦理委员会批准)，采用随机数字表法将其分为2组，各37例。观察组中，男19例、女18例，年龄52~78岁，平均(67.13±9.28)岁，发病时间2~28 h, 平均(8.94±2.06) h, 梗死部位为大脑中动脉24例、椎-基底动脉系13例; 对照组中，男21例、女16例，年龄51~76岁，平均(65.87±9.53)岁，发病时间1~26 h, 平均(9.25±2.14) h, 梗死部位为大脑中动脉23例、椎-基底动脉系14例。2组临床基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准: ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]的相关标准; ②患者年龄30~80岁; ③经CT、MRI等影像检查证实; ④发病时间≤48 h; ⑤患者及家属知晓本研究并签署同意书。排除标准: ①伴严重系统系疾病或肿瘤等基础疾病; ②合并其他脑部疾病或损伤; ③伴凝血功能障碍或出血倾向; ④伴严重全身并发症; ⑤伴精神疾病或认知障碍或相关病史; ⑥伴NBP或丹参川芎嗪相关禁忌证。
1.2 研究方法
2组均给予降脂、降糖及降压等基础治疗，同时进行脱水、抗血小板聚集和营养脑细胞等对症支持治疗，嘱患者保持静卧休息，禁烟酒和辛辣饮食。此外，对照组给予丹参川芎嗪注射液(吉林四长制药有限公司，国药准字H22026448, 5 mL)及葡萄糖注射液100 mL静脉滴注, 100 mL/次, 1次/d, 观察组在上述基础上加用NBP氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041, 100 mL: 25 mg)静脉滴注, 25 mg/次, 2次/d, 且2次治疗间隔时间需≥6 h, 2组疗程均为2周。
1.3 观察指标
① 临床疗效[7]: 根据治疗结束时美国独立卫生研究院卒中量表(NIHSS)和患者预后进行评估。NIHSS评分减少≥90%, 0级伤残，为痊愈; NIHSS评分减少46%~ < 90%, 1级伤残，为显效; NIHSS评分减少18%~ < 46%, 2级伤残，为有效; NIHSS评分减少 < 18%, 3级伤残，为无效; NIHSS评分增加, 4级以上残疾或死亡，为恶化。② NIHSS评分[4]: 分别于治疗前和治疗2周时从上、下肢肌力和语言3个维度进行评估，总分0~45分，得分越高表示患者神经功能障碍越严重。③蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分[8]: 该量表包括命名、记忆及定向力等8个维度共30个项目，按回答是否正确分别计1或0分，总分为30分，得分越高说明患者认知功能越良好。④日常生活活动能力(ADL)评分: 采用Barthel指数[9]分别于2组治疗前和治疗2周时进行评估，内容包括进食、穿衣、行走及大小便等，总分0~100分，得分≥60分提示存在轻度功能障碍但具备基本生活能力，且得分越高表示患者独立生活能力越强。⑤血液流变学: 采用SA-5000型自动血液流变学测试仪及配套试剂(北京赛科希德科技发展有限公司)检测2组治疗前和治疗2周时全血高切黏度(HSV)、全血低切黏度(LSV)、血浆黏度(PSV)、红细胞压积(HCT)以及红细胞沉降率(ESR)。⑥安全性评价: 治疗期间监测患者的生命体征，每周复查患者血、尿常规及肝肾功能，观察不良反应发生情况。
1.4 统计学分析
本研究数据分析采用SPSS 19.0软件，计数资料以[n(%)]表示，组间对比进行χ2检验或Fisher精确检验; 等级资料分析采用秩和检验; 计量资料使用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验; 以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床疗效比较
2组治疗总有效率分别为97.30%、83.78%, 观察组的临床疗效显著优于对照组(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 痊愈 显效 有效 无效 恶化 总有效 对照组 37 8(21.62) 11(29.73) 12(32.43) 5(13.51) 1(2.70) 31(83.78) 观察组 37 12(32.43) 15(40.54) 9(24.32) 1(2.70) 0 36(97.30)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 治疗前后NIHSS、MoCA及ADL评分比较
治疗2周时, 2组NIHSS评分显著降低, MoCA评分和ADL评分显著升高(P < 0.05), 且观察组NIHSS评分显著低于对照组, MoCA评分和ADL评分显著高于对照组(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组治疗前后NIHSS、MoCA及ADL评分比较(x±s)分 组别 n NIHSS评分 MoCA评分 ADL评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 37 20.64±4.71 9.76±2.36* 9.07±1.83 16.95±2.48* 54.82±7.39 68.04±7.92* 观察组 37 21.07±4.39 8.45±2.13*# 9.24±1.68 18.52±2.74*# 56.31±7.63 72.58±8.46*# NIHSS: 美国独立卫生研究院卒中量表; MoCA: 蒙特利尔认知评估量表; ADL: 日常生活活动能力。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 治疗前后血液流变学指标比较
治疗2周时, 2组血液流变学指标HSV、LSV、PSV、HCT和ESR水平均显著降低(P < 0.05), 且观察组HSV、LSV、PSV、HCT和ESR水平显著低于对照组(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组治疗前后血液流变学指标水平比较(x±s)组别 时点 HSV/(mPa·s) LSV/(mPa·s) PSV/(mPa·s) HCT/% ESR/(mm/h) 对照组(n=37) 治疗前 7.12±1.58 11.86±2.39 3.48±0.85 46.92±8.09 14.08±3.27 治疗后 4.83±1.20* 10.25±2.31* 2.79±0.64* 43.15±7.86* 7.14±1.62* 观察组(n=37) 治疗前 7.34±1.65 12.03±2.54 3.62±0.87 47.31±8.24 13.72±3.45 治疗后 4.29±1.06*# 9.47±2.18*# 2.36±0.51*# 40.56±7.63*# 6.29±1.43*# HSV: 全血高切黏度; LSV: 全血低切黏度; PSV: 血浆黏度; HCT: 红细胞压积; ESR: 红细胞沉降率。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 不良反应发生情况比较
2组治疗期间不良反应发生率分别为18.92%和13.51%, 差异无统计学意义(P>0.05), 患者的不良反应均在减缓药物滴注速度后获得缓解，且未对治疗造成明显影响。见表 4。
表 4 2组不良反应发生情况比较[n(%)]组别 n 头痛 恶心呕吐 皮疹 便秘 肝功能异常 合计 对照组 37 2(5.41) 0 1(2.70) 1(2.70) 1(2.70) 5(13.51) 观察组 37 1(2.70) 1(2.70) 2(5.41) 1(2.70) 2(5.41) 7(18.92) 3. 讨论
脑梗死好发于45~70岁人群，在全部脑卒中患者中约占比80%，是世界范围内常见的致残或致死性疾病，与急性心肌梗死和恶性肿瘤共同位居严重危害人类生命安全的疾病前3位[10]。随着医学技术的不断发展，近年来脑梗死患者的预后情况明显改善，但约有70%患者仍常遗留不同程度中枢神经功能障碍，其中以上肢运动功能障碍表现尤为突出，是现阶段引起中老年人群残疾的主要原因，严重损害患者的生活质量，因此进一步提升脑梗死治疗效果和改善患者预后仍是现阶段临床工作的重点[11]。
丹参川芎嗪治疗脑梗死的临床效果现已获得广泛认可，孙立强[12]报道显示在常规治疗基础上采用丹参川芎嗪注射液辅助治疗者有效率可达90.0%, 较常规治疗的有效率71.8%显著升高，且患者NIHSS评分降低幅度和Barthel评分升高幅度均有明显优势。李春丽等[13]采用丹参川芎嗪注射液治疗2周发现患者神经功能缺损程度和Barthel指数较对照组均显著改善，且总体有效率显著提升。NBP是近年来治疗脑梗死的常用新型药物，具有提升脑组织灌注和减少脑细胞死亡的双重作用机制，研究[14]报道NBP治疗脑梗死可改善NIHSS评分和改良Rankin评分，疗效可靠且不良反应较少。本研究结果显示, 2组有效率分别为97.30%和83.78%, 差异显著，且治疗2周时，观察组NIHSS、MoCA和ADL评分变化更为显著，表明联合治疗的有效率较单用丹参川芎嗪可进一步提升，其原因为两药主要作用虽然均为改善微循环和保护神经元，但具体作用机制完全不同。丹参川芎嗪注射液是由丹参素和盐酸川芎嗪组成的复方制剂，为活血化瘀类中药丹参和川芎的主要有效成分，其分子质量相对较小且具有脂溶性，能透过血脑屏障作用于缺血脑组织[5, 15]。丹参素能清除缺血半暗带和缺血再通产生的大量氧自由基，发挥强效抗氧化和神经元保护作用，同时减轻炎症反应程度并抑制迟发性神经元死亡; 川芎嗪则通过扩张小动脉和抑制血小板聚集来改善微循环，两者共同作用可抑制血栓形成和病情进展，促进缺血半暗带灌注恢复，从而改善脑神经功能和患者预后[16]。NBP活性成分为消旋-3正丁基苯酞，通过改善线粒体能量泵来增强缺血脑细胞抗氧化和抗凋亡作用，同时还可促进ATP生成，提升相关酶活性以防止Ca2+超载，抑制氧自由基产生和细胞色素C释放，进而达到保护神经元的效果[17]。因此，丹参川芎嗪联合NBP治疗脑梗死可通过协同作用而发挥更强效果，改善脑组织缺血缺氧状况，减轻神经功能缺损，提升治疗效果。
脑梗死患者血液流变学改变在其发病和进展过程中发挥重要作用，其中血小板聚集率和纤维蛋白原水平升高是脑梗死的重要危险因素，并可能导致血栓形成和缺血症状加重[18]。丹参川芎嗪的基础研究和临床试验均已证实其主要功效为扩张小血管、抑制血小板聚集和降低血液黏度，用于脑梗死治疗中可有效改善患者血液流变学，从而促进脑组织脑微循环改善和血流灌注恢复[15-17]。本研中，2组患者治疗后血液流变学指标HSV、LSV、PSV、HCT和ESR均显著降低，且观察组各项指标改善幅度具有明显优势，表明NBP联合丹参川芎嗪治疗可进一步改善脑梗死患者血液流变学，为提升治疗效果创造有利条件，与相关研究[19]结果较为相似。有研究[20]指出NBP除具有强效抗氧化作用外，还可抑制谷氨酸和花生四烯酸等炎症介质释放，从而解除血管痉挛并抑制血小板聚集，故而可增强丹参川芎嗪对脑梗死患者血液流变学的改善效果。药物安全性是脑梗死治疗药物选择的重要参考信息，本研究结果显示, 2组不良反应发生率分别为18.92%和13.51%, 常见不良反应包括头痛、恶心呕吐、皮疹、便秘及一过性肝功能异常等，均在减缓药物滴注速度后获得缓解，且未对后续治疗造成影响，因此联合治疗的安全性值得肯定。
综上所述，丹参川芎嗪联合NBP治疗脑梗死可改善血流动力学指标，减轻神经功能缺损和认知功能障碍，改善患者独立生活能力，提升治疗效果。
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表 1 2组临床疗效比较[n(%)]
组别 n 痊愈 显效 有效 无效 恶化 总有效 对照组 37 8(21.62) 11(29.73) 12(32.43) 5(13.51) 1(2.70) 31(83.78) 观察组 37 12(32.43) 15(40.54) 9(24.32) 1(2.70) 0 36(97.30)* 与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组治疗前后NIHSS、MoCA及ADL评分比较(x±s)
分 组别 n NIHSS评分 MoCA评分 ADL评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 37 20.64±4.71 9.76±2.36* 9.07±1.83 16.95±2.48* 54.82±7.39 68.04±7.92* 观察组 37 21.07±4.39 8.45±2.13*# 9.24±1.68 18.52±2.74*# 56.31±7.63 72.58±8.46*# NIHSS: 美国独立卫生研究院卒中量表; MoCA: 蒙特利尔认知评估量表; ADL: 日常生活活动能力。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后血液流变学指标水平比较(x±s)
组别 时点 HSV/(mPa·s) LSV/(mPa·s) PSV/(mPa·s) HCT/% ESR/(mm/h) 对照组(n=37) 治疗前 7.12±1.58 11.86±2.39 3.48±0.85 46.92±8.09 14.08±3.27 治疗后 4.83±1.20* 10.25±2.31* 2.79±0.64* 43.15±7.86* 7.14±1.62* 观察组(n=37) 治疗前 7.34±1.65 12.03±2.54 3.62±0.87 47.31±8.24 13.72±3.45 治疗后 4.29±1.06*# 9.47±2.18*# 2.36±0.51*# 40.56±7.63*# 6.29±1.43*# HSV: 全血高切黏度; LSV: 全血低切黏度; PSV: 血浆黏度; HCT: 红细胞压积; ESR: 红细胞沉降率。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组不良反应发生情况比较[n(%)]
组别 n 头痛 恶心呕吐 皮疹 便秘 肝功能异常 合计 对照组 37 2(5.41) 0 1(2.70) 1(2.70) 1(2.70) 5(13.51) 观察组 37 1(2.70) 1(2.70) 2(5.41) 1(2.70) 2(5.41) 7(18.92)
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