Early predictive value of beta human chorionic gonadotropin in ectopic pregnancy patients treated by methotrexate
-
摘要:目的 探讨血β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)在甲氨蝶呤(MTX)治疗异位妊娠临床疗效中的早期预测价值。方法 选取本院收治的197例应用MTX行保守治疗的异位妊娠患者为研究对象，根据治疗方案分为2组: 单剂量MTX治疗组(n=167)、二次剂量MTX治疗组(n=30)。收集并分析患者临床资料，包括流行病学特征、异位妊娠包块大小、治疗第0天、第4天和第7天β-HCG水平。结果 单剂量MTX治疗组和二次剂量MTX治疗组的流行病学特征和异位妊娠包块大小比较差异无统计学差异(P>0.05)。治疗第0天、第4天和第7天的血β-HCG水平及从第0天到第4天、从第4天到第7天各组血β-HCG水平变化, 2组比较差异有统计学意义(P < 0.05)。MTX治疗后，血β-HCG从第0天到第4天下降的临界值是18% (AUC=0.731, P < 0.001), 从第4天到第7天下降的临界值是15% (AUC=0.869, P < 0.001)。MTX治疗后，血β-HCG从第0天到第4天下降≥18%的患者中，需要追加MTX治疗的概率比下降 < 18%的患者低77%(95% CI: 0.69~0.85; P < 0.01), 而血β-HCG水平从第4天到第7天下降 < 15%的患者中，需要追加MTX治疗的概率比下降≥15%的患者高70% (95% CI: 1.30~2.21; P < 0.01)。结论 监测第0天到第4天血β-HCG水平的变化可作为早期预测MTX治疗后是否需要追加MTX治疗的根据，但仍需要进一步的前瞻性深入研究。
-
关键词:
- 异位妊娠 /
- 血β人绒毛膜促性腺激素 /
- 甲氨蝶呤 /
- 临界值
Abstract:Objective To explore early predictive value of beta human chorionic gonadotropin(β-HCG) in the treatment of ectopic pregnancy treated by methotrexate(MTX).Methods A total of 197 ectopic pregnancy patients treated with MTX in our hospital were as the research objects, and were divided into two groups according to different treatments: single-dose methotrexate treatment group (n=167), and second-dose methotrexate treatment group (n=30). The clinical data including epidemiological characteristics, mass size of ectopic pregnancy, and the level of β-HCG at 0, 4 and 7 d of treatment were collected and analyzed.Results The epidemiological characteristics, and mass size of ectopic pregnancy of two groups showed no significant difference(P>0.05). The β-HCG levels at 0, 4, and 7 d, from 0 to 4 d and 4 to 7 d also showed significant difference between the two groups(P < 0.05). The decreased cutoff value of β-HCG from 0 to 4 d was 18% after treatment by MTX(AUC=0.731, P < 0.01) and 15% from 4 to 7 d(AUC=0.869, P < 0.001). After MTX treatment, the proportion of additional treatment of MTX in patients with a decrease≥18% was 77% less than those with a decrease < 18% (95% CI: 0.69~0.85; P < 0.001). The probability of an additional MTX treatment was 70% higher in patients with a β-HCG decrease < 15% from 4 to 7 d than those who had a decrease ≥15% (95% CI: 1.30~2.21, P < 0.001).Conclusion It is considered to be an evidence to monitor changes of β-HCG levels from 0 to 4 d for early prediction of additional MTX treatment, but further prospective study is needed.-
Keywords:
- ectopic pregnancy /
- beta human chorionic gonadotropin /
- methotrexate /
- cut-off value
-
异位妊娠是指受精卵在子宫内膜腔以外着床，最常见的是输卵管妊娠，典型症状是停经后腹痛和阴道流血。药物治疗是未破裂异位妊娠患者合理且经济的选择，世界上最常用和首选的药物是甲氨蝶呤(MTX), 治疗机制是抑制二氢叶酸还原酶，抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收。文献报道, MTX治疗成功率为70%~95%, 两种最常见的MTX治疗方案是单剂量方案和二次剂量方案。本研究旨在比较2014年9月—2018年9月本院对未破裂异位妊娠患者行MTX保守治疗过程中血β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)的变化情况，探讨血β-HCG在MTX治疗异位妊娠临床疗效中的早期预测价值。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年9月—2018年9月本院收治的197例应用MTX行保守治疗的异位妊娠患者为研究对象，根据治疗方案分为2组: 单剂量MTX治疗组(n=167)、二次剂量MTX治疗组(n=30)。所有患者在接受治疗前均签署书面知情同意书。所有数据均收集自患者的医疗文书记录。收集并分析患者临床资料，包括流行病学特征、异位妊娠包块大小、治疗第0天(给药前)、第4天和第7天β-HCG水平。本研究中异位妊娠患者的流行病学特征和盆腔超声检查结果见表 1。2组患者在年龄、临床症状、异位妊娠史、盆腹腔手术史、妊娠史、分娩史、流产史、孕周及妊娠包块大小等方面结果比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
表 1 2组异位妊娠患者流行病学特征和超声检查结果比较(x±s) [n(%)]流行病学特征和超声检查 单剂量MTX组(n=167) 二次剂量MTX组(n=30) 年龄/岁 30.52±4.86 30.64±4.27 临床症状 停经 167(100.00) 30(100.00) 腹痛 60(35.93) 13(43.33) 阴道流血 94(56.29) 17(56.67) 异位妊娠史 18(10.78) 4(13.33) 盆腹腔手术史 10(5.99) 4(13.33) 妊娠次数/次 2.41±1.42 2.79±1.30 分娩次数/次 1.90±0.58 1.66±1.32 流产次数/次 0.61±0.63 1.10±0.64 孕周/d 54.60±8.96 56.09±6.73 妊娠包块直径/mm 23.10±5.87 24.10±5.92 1.2 诊断和治疗方法
本研究中，异位妊娠的诊断是基于停经后持续增长的血β-HCG水平，不伴有宫内妊娠或诊断性刮宫病理检查未见绒毛组织，同时结合患者的病史、症状和超声检查协助诊断。患者血流动力稳定，伴有异常血β-HCG倍增(间隔48 h上升 < 50%或处于平台期)，予以MTX治疗(剂量按50 mg/m2计算，肌内注射)，监测第0天、第4天、第7天的血β-HCG水平。如果第7天血β-HCG水平比第4天下降≥15%, 连续每周监测血β-HCG水平直至达到非孕期水平。如果第7天血β-HCG水平比第4天下降 < 15%, 在单剂量MXT治疗方案中，需追加单剂量MTX治疗; 在二次剂量MTX治疗方案中，则需追加二次剂量MTX治疗。需要追加治疗的患者，如果第11天血β-HCG水平比第7天下降≥15%, 连续每周监测血β-HCG水平直至达到非孕期水平，如果第11天血β-HCG水平比第7天下降 < 15%, 建议进行手术治疗。
1.3 统计学分析
应用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。采用t检验分析定量变量，采用χ2检验分析定性变量。使用Logistic回归分析来识别需要追加MTX治疗的高危因素。ROC分析是基于治疗第0天、第4天和第7天的血β-HCG水平，用来确定追加MTX治疗的血β-HCG临界值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
治疗第0天、第4天和第7天的血β-HCG水平及从第0天到第4天、从第4天到第7天各组血β-HCG水平变化, 2组比较差异有统计学意义(P < 0.01)。见表 2。
表 2 MXT治疗后血β-HCG水平变化mIU/mL 组别 n 第0天 第4天 第7天 第0~4天 第4~7天 单剂量MTX组 167 1 724.17±596.00 1 520.43±590.60 1 045.64±603.60 214.76±78.52 299.98±80.42 二次剂量MTX组 30 2 478.84±596.35* 1 989.20±769.66* 1 594.00±596.46* 323.30±87.68* 389.03±90.76* 与单剂量MTX组比较, *P < 0.01。 ROC分析结果显示，需要追加MTX治疗的血β-HCG临界值是18% (从第0天到第4天)(AUC=0.731, P < 0.001)和15%(从第4天到第7天) (AUC=0.869, P < 0.001)。Logistic回归分析结果显示, MTX治疗后血β-HCG从第0天到第4天下降≥18%的患者中，需要追加MTX治疗的概率比下降 < 18%的患者低77%(95% CI: 0.769~0.85; P < 0.01)。此外, MTX治疗后血β-HCG水平从第4天到第7天下降 < 15%的患者中，需要追加MTX治疗的概率比下降≥15%的患者高70% (95% CI: 1.30~2.21; P < 0.01)。
在单剂量MTX治疗方案中, 76.65%的患者血β-HCG水平从第0天到第4天有所下降，而在二次剂量MTX治疗方案中为33.33%。此外，在二次剂量MTX治疗方案中, 86.67%患者的血β-HCG水平从第4天到第7天有所下降，而在单剂量MTX治疗方案中为83.23%。各组的阳性预测值、阴性预测值、灵敏度、特异性度见表 3。
表 3 MXT治疗后第0天到第4天及第4天到第7天血β-HCG水平下降情况分析% 时点 组别 阳性预测值 阴性预测值 灵敏度 特异度 第0~4天 单剂量MTX组 92.75 33.90 76.65 66.67 二次剂量MTX组 87.20 32.78 56.47 71.92 第4~7天 单剂量MTX组 84.24 12.50 83.23 13.33 二次剂量MTX组 86.45 39.76 68.50 51.11 3. 讨论
异位妊娠是孕早期导致失血性相关性死亡的首要原因，发病率约2%[1]。近年来，由于超敏定量血β-HCG测定、高分辨率超声诊断及阴道后穹隆穿刺术的应用[2-3], 异位妊娠的早期诊断率明显提高，病死率明显下降。异位妊娠的治疗包括药物治疗、手术治疗和期待治疗。根据每位患者的具体临床情况，包括血流动力是否稳定、血β-HCG水平高低、异位妊娠包块情况、是否出现妊娠囊、胚芽及原始心管搏动、是否发生破裂、有无内出血征象、是否能坚持随访(血β-HCG测定、盆腔超声诊断)、生育要求以及医生的知识和技能等，综合选择合适的治疗方案[4]。
MTX药物治疗是一种安全有效的治疗方式，不会对后续生育或卵巢功能产生不良影响[5]。最常见的治疗方案是单剂量方案和二次剂量方案，关于最佳治疗方案的选择，目前尚无明确的共识。本研究未发现两种MTX治疗方案在治疗成功率上的显著差异。有研究[6-8]认为，根据第4天到第7天的血β-HCG水平变化情况来衡量MXT治疗情况，会延长住院时间，增加治疗费用，同时造成了患者不必要的焦虑。最近有研究表明，更早的血β-HCG水平变化，即从第0天到第4天的血β-HCG水平变化情况，可以用来早期预测治疗的成功与否，并且已经统计出一些血β-HCG的临界值。但是不同文献报道的血β-HCG临界值不尽相同，从15.0%到22.0%。然而，也有研究认为，血β-HCG水平从第0天到第4天的下降情况不可能预测治疗的成功情况。本研究发现, MTX治疗后血β-HCG水平从第0天到第4天下降≥18%可能预测治疗成功率，在单剂量MTX组，阳性预测值为92.75%, 敏感性为76.65%; 在二次剂量组，阳性预测值为87.20%, 敏感性为56.47%。本研究还发现, MTX治疗后血β-HCG水平从第0天到第4天下降≥18%的患者中，需要追加MTX治疗的概率比MTX治疗后血β-HCG水平从第0天到第4天下降 < 18%患者中低77%。阿特金森等[9]进行的一项研究报道提出, MTX治疗后血β-HCG水平从第4天到第7天的下降程度比血β-HCG水平从第0天到第4天的下降程度在预测是否需要追加MTX治疗方面更有优势。本研究结果显示, MTX治疗后血β-HCG水平从第4天到第7天下降≥15%可能预测治疗成功率，在单剂量MTX组，敏感性为83.23%, 阳性预测值为84.24%; 在二次剂量组，敏感性为68.50%，阳性预测值为86.45%。此外, MTX治疗后血β-HCG水平从第4天到第7天下降 < 15%患者中，需要追加MTX治疗的概率比MTX治疗后血β-HCG水平从第4天到第7天下降≥15%患者中高70%。
总之，监测血β-HCG水平从第0天到第4天的下降可能用于早期预测MTX治疗后是否需要追加MTX治疗，本研究的局限性在于其为回顾性研究，需要更大范围的前瞻性随机研究来证实并阐明这一观点。
-
表 1 2组异位妊娠患者流行病学特征和超声检查结果比较(x±s) [n(%)]
流行病学特征和超声检查 单剂量MTX组(n=167) 二次剂量MTX组(n=30) 年龄/岁 30.52±4.86 30.64±4.27 临床症状 停经 167(100.00) 30(100.00) 腹痛 60(35.93) 13(43.33) 阴道流血 94(56.29) 17(56.67) 异位妊娠史 18(10.78) 4(13.33) 盆腹腔手术史 10(5.99) 4(13.33) 妊娠次数/次 2.41±1.42 2.79±1.30 分娩次数/次 1.90±0.58 1.66±1.32 流产次数/次 0.61±0.63 1.10±0.64 孕周/d 54.60±8.96 56.09±6.73 妊娠包块直径/mm 23.10±5.87 24.10±5.92 
下载: 导出CSV
表 2 MXT治疗后血β-HCG水平变化
mIU/mL 组别 n 第0天 第4天 第7天 第0~4天 第4~7天 单剂量MTX组 167 1 724.17±596.00 1 520.43±590.60 1 045.64±603.60 214.76±78.52 299.98±80.42 二次剂量MTX组 30 2 478.84±596.35* 1 989.20±769.66* 1 594.00±596.46* 323.30±87.68* 389.03±90.76* 与单剂量MTX组比较, *P < 0.01。
下载: 导出CSV
表 3 MXT治疗后第0天到第4天及第4天到第7天血β-HCG水平下降情况分析
% 时点 组别 阳性预测值 阴性预测值 灵敏度 特异度 第0~4天 单剂量MTX组 92.75 33.90 76.65 66.67 二次剂量MTX组 87.20 32.78 56.47 71.92 第4~7天 单剂量MTX组 84.24 12.50 83.23 13.33 二次剂量MTX组 86.45 39.76 68.50 51.11
下载: 导出CSV
-
[1] Panelli D M, Phillips C H, Brady P C. Incidence, diagnosis and management of tubal and nontubal ectopic pregnancies: a review[J]. Fertil Res Pract, 2015, 1: 15-15.
[2] Ferdinand D, Paul M, Stéphanie Friszer, et al. Developing a knowledge base to support the annotation of ultrasound images of ectopic pregnancy[J]. J Biomed Semantics, 2017, 8: 4-10. doi: 10.1186/s13326-017-0117-1
[3] Li X L, Du D F, Chen S J, et al. Trends in ectopic pregnancy, hydatidiform mole and miscarriage in the largest obstetrics and gynaecology hospital in China from 2003 to 2013[J]. Reprod Health, 2016, 13(1): 58-58. doi: 10.1186/s12978-016-0181-5
[4] Jurkovic D, Memtsa M, Sawyer E, et al. Single-dose systemic methotrexate vs expectant management for treatment of tubal ectopic pregnancy: a placebo-controlled randomized trial[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2017, 49(2): 171-176. doi: 10.1002/uog.17329
[5] 陆琦, 王玉东. 2018年美国妇产科医师学会《输卵管妊娠》指南解读[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2018, 34(3): 270-274. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGSF201803012.htm [6] Yildirim A, Cirik D A, Altay M, et al. Early prediction for the requirement of second or third dose methotrexate in women with ectopic pregnancy, treated with single-dose regimen[J]. Arc Gynecol Obstet, 2015, 291(6): 1327-1332. doi: 10.1007/s00404-014-3593-x
[7] Inal Z O, Inal H A. Comparison of Four Methods of Treating Ectopic Pregnancy: A Retrospective Cohort Study[J]. Geburtshilfe Frauenheilkd, 2018, 78(1): 70-77.
[8] Orozco E M, Sánchez-Durán, Maria Angeles, et al. β-hCG and prediction of therapeutic success in ectopic pregnancies treated with methotrexate, results from a prospective observational study[J]. J Maternal-Fetal & Neonatal Med, 2015, 28(6): 695-699. http://smartsearch.nstl.gov.cn/paper_detail.html?id=7b37ebad63cd094f9034f56f2ef5161d
[9] Atkinson M, Gupta S, Mcgee T, et al. βhCG monitoring after single-dose methotrexate treatment of tubal ectopic pregnancy: is the Day 4 β-hCG necessary A retrospective cohort study[J]. Austra NZ J Obstet Gynaecol, 2015, 54(5): 475-479.
-
期刊类型引用(4)
1. 曾德清. 不同剂量甲氨蝶呤肌注联合米非司酮对异位妊娠患者性激素和月经周期的影响研究. 中国现代药物应用. 2023(11): 1-4 . 
百度学术
2. 张英. 小剂量甲氨蝶呤和腹腔镜保守手术治疗异位妊娠的临床疗效. 当代医学. 2022(21): 117-119 . 百度学术
3. 施青. 甲氨蝶呤、米非司酮治疗异位妊娠分析. 中国继续医学教育. 2020(07): 124-126 . 百度学术
4. 陆志红，朱娟娟. 甲氨蝶呤治疗异位妊娠临床效果及体质指数在治疗中的重要性分析. 中外医学研究. 2020(26): 40-43 . 百度学术
其他类型引用(1)
计量
- 文章访问数: 293
- HTML全文浏览量: 177
- PDF下载量: 4
- 被引次数: 5
苏公网安备 32100302010246号