Advance research on histogenesis and pathogenesis of granulomatous skin diseases
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肉芽肿是一种炎症形式，主要由被称为组织细胞的组织巨噬细胞组成。肉芽肿形成是对分离不溶性物质并防止其扩散到其他身体区域的先天免疫反应。根据物质来源，肉芽肿性疾病分为感染性和非感染性肉芽肿性疾病。细菌和真菌可以是感染性肉芽肿的来源，而角蛋白，缝合和退化的组织可以是非感染性肉芽肿疾病的来源。非感染性肉芽肿性疾病具有各种不同的反应性炎性病症，其具有组织学相似性。例如，显示出上皮样肉芽肿或朗格汉斯巨细胞的疾病被认为与辅助性T细胞(Th)-1介导的免疫反应有关。一些栅栏状肉芽肿被认为与细胞外基质重塑具有再生反应。此外，通过运用感染性肉芽肿的体内和体外模型，巨噬细胞极化被认为是肉芽肿性疾病的重要致病因素，研究[1]指出经典活化的巨噬细胞(M1巨噬细胞)促进肉芽肿形成并提升巨噬细胞杀菌活性，而替代性活化的巨噬细胞(M2巨噬细胞)抑制这些作用。这种巨噬细胞极化也可适用于非感染性肉芽肿中可能的组织发病机制之一[2]。本研究回顾研究了皮肤肉芽肿性疾病当前的研究，重点是这些肉芽肿性皮肤病的发病机制和组织发生机制。
1. 典型肉芽肿的组织发生
分枝杆菌是一种众所周知的微生物，可诱导肉芽肿的浸润，被广泛应用于肉芽肿的研究。麻风分枝杆菌引起麻风病，也称为Hansen病，主要表现为皮肤和周围神经的慢性肉芽肿[3]。麻风病是了解肉芽肿形成的组织发生的指导性模型，由于麻风病中肉芽肿的临床病理学表现因宿主-分枝杆菌免疫相互作用而异。麻风病结合临床、微生物学、组织病理学和免疫学指标分为5组，即结核样型麻风(TT)、界限偏结合样型麻风(BT)、中间界限类麻风(BB)、界限类偏瘤型麻风(BL)和瘤型麻风(LL)[4]。TT的主要表现为上皮样肉芽肿变化，血管和神经周围有较多的淋巴细胞浸润，反映了患者对麻风杆菌的有力的Th1细胞免疫应答; LL显示没有激活的巨噬细胞形成的上皮样肉芽肿，反映了患者没有针对麻风杆菌特异性细胞免疫。淋巴细胞浸润不明显，但可见许多浆细胞，表明Th2型免疫应答是主要的。大多数患者具有BT、BB和BL麻风病的中间形式，这些形式的特征是从BT到BL的细胞反应逐渐减少，并且与增加的细菌负荷，更频繁的皮肤和神经受累以及更高的抗体滴度相关[3]。有研究[5-6]评估了细胞因子表达模式与麻风病组之间的相关性。在TT型麻风病中，浸润细胞产生大量的Th1型细胞因子，如干扰素(IFN)-γ, 肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-2和IL-15[5-8]。相反，来自LL的病变显示了Th2型细胞因子，例如IL-4和IL-10[9]。因此，免疫应答类型的不同带来了肉芽肿的组织病理学差异。例如，表现为上皮样肉芽肿的疾病(如TT或BT), 被认为是在Th1介导的免疫反应下，而当Th2介导的免疫反应占优势时，可以看到非上皮样肉芽肿，如LL或BL。
2. 肉芽肿疾病中的巨噬极化
最近，巨噬细胞极化被认为是肉芽肿形成的重要炎症介质。两种分化模式导致两种不同激活类型的巨噬细胞，即M1巨噬细胞和M2巨噬细胞。由Toll样受体配体和IFN- γ刺激的M1巨噬细胞，其表现特征在于高水平的促炎细胞因子，高产量的活性氮和氧中间体, Th1型应答的提升和强烈的杀微生物活性[10]。由IL-4、IL-10和IL-13刺激的M2巨噬细胞，其特征在于抗炎细胞因子的表达，促进组织重塑和免疫调节功能[10]。Huang等[1]研究了结核性肉芽肿形成和发展过程中巨噬细胞极化的作用。研究发现从健康供体收集的外周血单核细胞，经结核分枝杆菌感染后，可以诱导巨噬细胞极化。在体外结核性肉芽肿模型中，在结核分枝杆菌感染后，随着时间的推移，观察到从M1到M2的巨噬细胞转化。在早期阶段，巨噬细胞的极化状态主要是M1。M1标志物的表达水平随时间逐渐降低，M2标志物的表达水平逐渐升高。在后期，巨噬细胞的极化状态主要是M2。根据从结核病患者收集的体内样本，在坏死性和非坏死性肉芽肿中均观察到M2巨噬细胞，而M1和M2极化巨噬细胞均存在于非肉芽肿性肺组织中[1]。因此，临床认为M1巨噬细胞促进肉芽肿形成和巨噬细胞杀菌活性，而M2巨噬细胞抑制这些作用。巨噬细胞极化在非感染性肉芽肿性疾病中的作用是最近的研究热点课题。
3. 结节病
结节病是一种病因未明可累及多系统的无干酪样坏死的上皮样细胞肉芽肿性疾病[11]。这种疾病在女性中更常见，发病高峰出现在20~40岁，随后是第2个高峰，在50岁以上，在所有病例中，皮肤受累率为9%~37%[12]。在日本, 35.4%的病例出现皮肤病变，包括皮肤结节(20.0%)、皮下结节(12.1%)、皮肤斑块(8.9%)、结节性红斑(6.2%)、红斑狼疮冻疮(2.6%)和其他(4.3%)[13]。
此前研究[14-18]表明，在一定的遗传背景下，外源性抗原和免疫反应可能引发结节病的发展。一些研究已经确定了结节病的遗传易感性。不同种族和种族的个体变异患病率与发病率表明遗传背景与疾病有关。在日本患者的案例中, Ina等[15]报道，与对照组相比，结节病患者的人类白细胞抗原(HLA)-A1, Bw46, Cx46, DRw8, DRw9和DRw52等位基因的频率显著增加。在这些等位基因中, HLA-DRw52是最常见的。Ishihara等[19]在日本结节病患者中进行HLA Ⅱ类基因分型，并报告DR52组抗原相关等位基因(HLA-DRB1*11, DRB1 *1和DRB1*14)和DRB1*08等位基因的频率在患者组中较高，表明这些等位基因的DRB1分子上的共同特异性氨基酸残基可能对结节病具有易感性。
除遗传背景外，免疫反应在结节病的发展中起着至关重要的作用。在最初的步骤中，抗原呈递细胞通过主要组织相容性复合物将某种抗原呈递给CD4+ T淋巴细胞。这些激活的淋巴细胞产生促炎细胞因子，如IL-2、IL-12和IL-18, 其促进巨噬细胞的积聚[12]。免疫活化的巨噬细胞形成上皮样肉芽肿。超过60%的结节病在2~5年内消退[12]。在这些病例中, Th2细胞因子如IL-10的表达被认为是诱导并有助于抑制免疫反应以介导解决肉芽肿形成。其余患者患有慢性疾病，因为Th1细胞因子的上调持续存在，如TNF-α和IL-8。在结节病中，除了Th1和Th2免疫应答外, Th17免疫的作用也正在被研究[19]。在患有结节病的患者的肉芽肿内部及周围和血液中发现了到Th17细胞。此外，作为Th17途径的主要细胞因子的IL-23和促进幼稚T细胞分化为Th17细胞的转化生长因子-β在结节病肉芽肿的皮损中上调，在结节病中也检测到在Th17途径中起重要作用的信号转导和转录激活因子3[19]。
结节病的独特组织病理学特征是“裸结节”，其由具有少量淋巴细胞浸润的上皮样肉芽肿组成。在早期病变处，肉芽肿的外周区域可见中度淋巴浸润。然而，当肉芽肿达到成熟时，这些淋巴细胞消失。一种可能的解释是，在早期病变中, Th1型免疫应答导致M1巨噬细胞积聚和淋巴细胞浸润，而在成熟病灶中, M1巨噬细胞转化为M2巨噬细胞并因此减少淋巴细胞浸润。结节病患者有时会在创伤性瘢痕区域出现病变。在这些病例中，玻璃、沙子或土壤等外来物质经常污染皮肤，导致Th1细胞因子的持续上调，这可能导致对外来物质的过度免疫反应并形成上皮样肉芽肿。
一些环境因素及感染因子作为结节病的潜在触发因素被提出。Barnard等[20]对结节病进行病例对照病原学研究，发现工人患结节病风险升高。就感染因子而言，分枝杆菌和丙酸杆菌属是导致疾病的的主要因素[20-24]。这些研究表明，多种因子可以是抗原性的并且可以激活免疫应答，在一定的遗传背景下导致结节病的发生。特别是在日本，通过厌氧细菌培养和聚合酶链反应，在结节病患者的组织样本中检测到高度的痤疮丙酸杆菌，因此被认为是日本患者中最合理的致病因素[25-27]。
4. 环状肉芽肿
环状肉芽肿是最常见的非感染性肉芽肿疾病，其表现为环状红斑，最初由Colcott和Fox于1895年描述，后来由Radcliffe-Crocker于1902年正式命名[28]。通常，扩大的离心皮损以环形或弓形排列。该疾病有许多临床类型，包括局限型、泛发环型、播散丘疹型、非典型泛发型、皮下型和穿通型[29-31]。环状肉芽肿的常见类型，如泛发型、播散性丘疹和非典型泛发型环状肉芽肿，据研究[32-37]报道与糖尿病、恶性肿瘤、甲状腺疾病、脂质异常、类风湿性关节炎和病毒感染等全身性疾病相关。研究[38-39]显示，在已痊愈的带状疱疹部位也会发生环状肉芽肿。除这些疾病外，此前研究[40-47]还报道过别嘌呤醇、聚乙二醇、干扰素-α、托吡酯和TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普)等药物诱发的环状肉芽肿。
组织学上，环状肉芽肿表现为胶原蛋白降解，黏蛋白沉积，中央为渐进性坏死区，周围可见多量的组织细胞和不等量的淋巴细胞呈栅状排列[48]。是否胶原蛋白降解首先发生，然后巨噬细胞浸润进行细胞外重塑，或者是否炎症反应直接诱导胶原蛋白变性正在讨论中。尽管环状肉芽肿的确切病因和发病机制仍然知之甚少，但最近的研究表明，细胞介导的超敏反应可能在环状肉芽肿的发展中起重要作用。Fayyazi等[49]研究了环状肉芽肿中T淋巴细胞和巨噬细胞中促炎细胞因子，如IFN-γ和TNF-α以及基质金属蛋白酶(MMP), 如MMP2和MMP9的表达。原位杂交结合免疫荧光显示大量浸润的CD3+淋巴细胞表达IFN-γ。巨噬细胞产生TNF-α、MMP2和MMP9。此外，在坏死性区域内观察到许多凋亡的巨噬细胞。这些结果表明，产生IFN-γ的Th1淋巴细胞有助于共表达TNF-α的巨噬细胞的活化，这些经典激活的M1巨噬细胞可以作为效应细胞起作用，通过MMP引发基质降解。TNF-α拮抗剂已用于治疗环状肉芽肿并显示有效，表明Th1介导的免疫反应在环状肉芽肿的发病机制中起重要作用[49-51]。观测黏蛋白沉积对于诊断环状肉芽肿是必不可少的，并且其可能在肉芽肿形成中起关键作用。Mocan等[52]证实，黏蛋白-1肽激活巨噬细胞并使M1极化发生转变。此外，细胞外基质糖胺聚糖透明质酸，是皮肤中黏蛋白沉积的主要成分之一，可以通过Toll样受体或CD44强烈激活巨噬细胞[53]。因此，黏蛋白沉积可能通过激活巨噬细胞参与环状肉芽肿的组织发生。作为免疫调节的其他证据，在环状肉芽肿中的栅栏状组织细胞中观察到弥漫性的CD123+浆细胞样树突状细胞[54]。这些浆细胞样树突状细胞的浸润在环状肉芽肿中比在类脂质渐进性坏死(NL)和类风湿结节中更密集。除免疫反应外，细胞外基质重塑是环状肉芽肿的关键特征。研究[55]证实，浸润性巨噬细胞显示M2巨噬细胞可被因子XⅢ-A+激活。M2巨噬细胞通常由Th2主导的反应诱导，例如IL-4刺激。与经典激活的M1巨噬细胞不同, M2巨噬细胞在组织修复和再生过程中起着至关重要的作用[56]。该报告与先前报道的研究[50, 57]存在一些争议，因为之前报道中的浸润性巨噬细胞显示出M1表型。这种差异可以通过环状肉芽肿病程中M1/M2极化的变化来解释。在早期阶段, Th1主导的免疫反应诱导M1巨噬细胞的浸润，并且在引发基质降解后，连续地诱导M2巨噬细胞促进组织再生。实施进一步的研究对于阐明环状肉芽肿的确切组织发生是必不可少的。
5. 类脂质渐进性坏死
NL是一罕见的真皮结缔组织变性疾病[58], 其组织病理学特征为皮肤硬化，胶原变性和水平排列的栅栏样肉芽肿。临床上, NL显示出明显但不规则的红斑或斑块，伴有中央萎缩和突出的毛细血管扩张，通常在双侧胫骨上，也可发生于双足部[59]、上肢[60]、躯干[61]和头面部[62]、会阴部[63]。肉芽肿病变和胶原退化的水平定向机制尚不清楚。受影响皮肤的区域变化可能会影响这种独特的水平呈现方式。胫骨的组织学特征，特别是在成人中，由于重力和淤积，可能在真皮中显示出明显的横向硬化。因此，巨噬细胞和其他炎症细胞只能横向扩散，从而产生这种独特的特征。NL的病因尚不清楚，由于NL被认为与糖尿病有关，糖尿病微血管病变可能是主要的合理病因之一[64-65]。自20世纪60年代, NL和糖尿病之间的关系一直存在争议。研究[66-69]报道，超过60%的NL患者患有糖尿病或葡萄糖代谢异常。然而，最近的回顾性研究无法重现这种明确的相关性。O'Toole等[70]报道，只有11%的NL患者患有糖尿病, 18%有糖尿病家族史, 11%有葡萄糖耐量异常。尽管发病率低于原始研究，NL在糖尿病患者中肯定比健康对照者中更常见。
就巨噬细胞极化而言，在坏死胶原周围的肉芽肿浸润中观察到M2巨噬细胞[55]。退化的胶原可以触发巨噬细胞的M2极化以促进组织重塑。然而，类似于环状肉芽肿，是否首先发生胶原蛋白降解，然后是细胞外重塑的巨噬细胞浸润，或者炎症反应是否直接诱导胶原蛋白变性，仍在探讨中。NL早期至晚期巨噬细胞表型的系列分析可能是有用的。
6. 小结
由于已经提出了巨噬细胞极化的概念，临床对肉芽肿类疾病的认识已经极大发展，然而，由于研究设计的限制，组织学机制研究的进展非常缓慢。基于实验模型的进一步基础研究对于阐明肉芽肿病的组织病理学和发病机制是必不可少的。
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