Long-term efficacy and prognosis of warfarin anticoagulation at different intensities in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation
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摘要:目的 探讨老年非瓣膜性房颤患者采用不同强度华法林抗凝治疗对预后及长期疗效的影响。方法 选取90例老年非瓣膜性房颤患者，结合华法林抗凝治疗强度分为低强度组、标准强度组与阿司匹林治疗组，各30例。低强度组的国际标准化比率(INR)为1.6~2.0, 标准强度组的INR为2.1~3.0。经3、6、12、24个月治疗后，对比3组患者肾脏功能的改善效果以及血栓栓塞、出血、终点事件的发生情况。结果 治疗前及治疗3个月后, 3组间肌酐清除率(Ccr)水平无显著差异(P>0.05); 治疗3个月后, 3组患者的Ccr水平均显著升高(P < 0.05); 经6、12、24个月治疗后，低强度组与标准强度组患者的Ccr较治疗前显著提高(P < 0.05), 阿司匹林组Ccr则较治疗前显著降低(P < 0.05), 且与低强度组、标准强度组差异显著(P < 0.05)。治疗后，低强度组患者与标准强度组患者血栓栓塞发生率显著低于阿司匹林组(P < 0.05); 低强度组患者终点事件发生率显著低于阿司匹林组(P < 0.05), 但与标准强度组相较无显著差异(P>0.05)。结论 在老年非瓣膜性房颤患者的治疗过程中采取低强度华法林抗凝治疗，可显著改善患者的肾脏功能，降低出血发生率，用药安全性更高。Abstract:Objective To study the effect of warfarin anticoagulation therapy in different intensity on prognosis and long-term efficacy in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation.Methods A total of 90 elderly patients with non-valvular atrial fibrillation admitted to our hospital were divided into low intensity group, standard intensity group and aspirin treatment group according to the intensity of warfarin anticoagulation therapy, with 30 cases in each group. International standardized ratio(INR) of low intensity group was 1.6~2.0, and 2.1~3.0 in standard intensity group. After 3, 6, 12, and 24 months of treatment, the improvement of renal function and the occurrence of thromboembolism, hemorrhage, and endpoint events were compared between the three groups.Results There was no significant difference in creatinine clearance (Ccr) among the three groups after 3 months of treatment compared with before treatment (P>0.05). Ccr levels of of the three groups were improved after 3-month treatment(P < 0.05). After 6, 12 and 24 months of treatment, the Ccr levels of the low intensity group and the standard intensity group were significantly higher(P < 0.05), and was decreased in aspirin group compared with treatment before(P < 0.05), and significant differences were observed in low intensity group, and standard intensity group(P < 0.05). After treatment, the incidence of thromboembolism of the low intensity group and standard intensity group was significantly lower than that of aspirin group (P < 0.05). The incidence of endpoint events in low intensity group was significantly lower than that in aspirin group (P < 0.05), while there was no significant difference between standard intensity group and aspirin group (P>0.05).Conclusion Low-intensity warfarin anticoagulation therapy can significantly improve renal function, reduce the incidence of bleeding and improve the safety of medication in the treatment of elderly patients with non-valvular atrial fibrillation.
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Keywords:
- warfarin /
- elderly non-valvular atrial fibrillation /
- safety /
- prognosis
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心房颤动可造成缺血性脑血管病的发生率提高至5倍，导致患者的致残率与致死率增高。临床在治疗心房颤动时，将抗凝治疗作为首要任务[1-2]。老年非瓣膜性房颤患者属于较为特殊的患者群体，其合并的血栓、出血风险较高，且极易发生血栓栓塞。现阶段，华法林是临床治疗老年非瓣膜性房颤常见的抗凝药物[3-4]。为探讨不同强度华法林抗凝对老年非瓣膜性房颤患者预后的影响，本研究选取90例老年非瓣膜性房颤患者分为3组，分别给予低强度华法林、标准强度华法林与阿司匹林治疗，现将3组患者预后恢复情况报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2013年7月—2016年11月收治的90例老年非瓣膜性房颤患者，结合华法林抗凝治疗强度分为低强度组、标准强度组与阿司匹林治疗组，每组30例。低强度组的国际标准化比率(INR)为1.6~2.0, 其中男11例，女19例，年龄67~88岁，平均(78.74±4.13)岁，病程6个月~11年，平均(4.93±1.12)年; 标准强度组(INR为2.1~3.0)中，男13例，女17例，年龄65~89岁，平均(78.13±5.09)岁，病程5个月~12年，平均(5.11±1.13)年; 阿司匹林组中，男10例，女20例，年龄68~87岁，平均(78.93±4.73)岁，病程7个月~12年，平均(5.31±1.97)年。3组患者均签署研究知情同意书，且性别、年龄以及病程等一般资料相较无显著差异(P>0.05), 具有可比性。
1.2 治疗方法
低强度组患者口服华法林钠片(芬兰奥利安，国药准字H20171095), 初始剂量2.0 mg/d, 治疗5 d后依据INR调整使用剂量，直至INR维持在1.6~2.0。标准强度组患者口服华法林钠片，初始剂量5.0 mg/d, 治疗5 d后依据INR调整使用剂量，直至INR维持在2.1~3.0。待INR达标后，每7 d进行1次测定，连续测定2次达标后，改为1个月测定1次，维持6个月后INR值仍达标，可改为2~3个月测定1次。阿司匹林组患者口服阿司匹林肠溶片(德国拜耳公司)，每日0.1 g, 无需监测INR。患者治疗期间随访24个月。
1.3 观察指标
治疗3、6、12、24个月后，对比3组患者肾脏功能的改善效果以及血栓栓塞、出血、终点事件的发生情况。①肾脏功能评定: 3组患者分别在治疗前及治疗后3、6、12、24个月测定血肌酐(Scr)水平，肌酐清除率(Ccr)计算方式[5]为Ccr(mL/min)=186×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×0.742×1.233。②并发症: 血栓栓塞包括外周血管血栓栓塞、缺血性脑血管病等; 出血事件包括颅内出血、咯血、皮下出血、呕血以及血尿等。③对比3组患者终点事件的发生率，包括脑卒中、短暂性脑缺血以及死亡。
2. 结果
2.1 肾功能改善情况对比
治疗前及治疗3个月后, 3组间Ccr水平无显著差异(P>0.05); 治疗3个月后, 3组患者的Ccr水平均显著升高(P < 0.05)。治疗6、12、24个月后，低强度组与标准强度组患者的Ccr均较治疗前显著提高(P < 0.05), 阿司匹林组Ccr则较治疗前显著降低(P < 0.05), 且与低强度组、标准强度组差异显著(P < 0.05), 见表 1。
表 1 3组患者肾功能改善情况(Ccr指标)对比(x±s)mL/min 组别 n 治疗前 治疗后 3个月 6个月 12个月 24个月 低强度组 30 52.17±2.49 55.18±3.19* 58.97±3.16*# 60.73±2.28*# 63.97±2.26*# 标准强度组 30 52.82±2.07 55.83±3.04* 58.17±3.18*# 61.17±2.83*# 64.02±2.33*# 阿司匹林组 30 52.64±2.81 55.12±3.09* 51.06±2.49* 50.21±1.89* 48.79±1.87* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与阿司匹林组比较, #P < 0.05。 2.2 血栓栓塞及出血情况对比
治疗后，低强度组与标准强度组患者的血栓栓塞发生率显著低于阿司匹林组(P < 0.05), 低强度组患者的出血事件发生率显著低于另外2组(P < 0.05), 见表 2。
表 2 3组患者治疗后血栓栓塞及出血情况对比[n(%)]组别 n 血栓栓塞 出血 低强度组 30 2(6.67)# 2(6.67)*# 标准强度组 30 3(10.00)# 11(36.67) 阿司匹林组 30 12(40.00) 9(30.00) 与标准强度组比较, *P < 0.05; 与阿司匹林组比较, #P < 0.05。 2.3 终点事件发生率对比
阿司匹林组患者的终点事件发生率显著高于另外2组(P < 0.05), 低强度组与高强度组的终点事件发生率无显著差异(P>0.05), 见表 3。
表 3 3组患者终点事件发生情况对比[n(%)]组别 n 脑卒中 短暂性脑缺血发作 死亡 合计 低强度组 30 0 1(3.33) 0 1(3.33)* 标准强度组 30 1(3.33) 3(10.00) 0 4(13.33)* 阿司匹林组 30 2(6.67) 5(16.67) 1(3.33) 8(26.67) 与阿司匹林组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
研究[6-7]指出，抗凝治疗是改善房颤患者预后的重要治疗手段，可帮助房颤患者缺血性脑血管发生风险下降60%, 使该病的病死率下降30%。有关学者[8-9]建议，所有患有房颤疾病的患者都应接受抗凝治疗。现阶段，华法林、达比加群等均为临床常见的口服抗凝药物，而近几年新型的口服抗凝药物在临床逐渐增加[10]。有研究[11]表明，房颤患者在使用新型口服抗凝药治疗后，治疗效果与用药安全性不亚于华法林，但由于新型抗凝药价格昂贵，在临床未得到普及应用。华法林能有效减少房颤患者发生栓塞[12-13]。有研究[14-15]对房颤患者进行抗凝治疗的结果显示，低强度华法林抗凝可充分发挥预防脑卒中的功效，且用药安全性良好。但针对中国老年非瓣膜性房颤患者这一特殊群体使用华法林抗凝治疗的安全性及疗效的报道尚有所欠缺[16-17]。现阶段，临床仍推荐房颤患者进行抗栓治疗，一般依据房颤血栓危险度评分(CHA2DS2-VASc缺血评分)与出血风险评估(HAS-BLED出血评分)来对低危患者行抗血小板聚集治疗，检测结果为中高危患者行抗凝治疗[18]。而对于老年患者来说, CHA2DS2-VASC缺血评分男性达到2分、女性达到3分的情况下，或HAS-BLED出血评分<3分的情况下，推荐抗凝治疗。由于老年患者的基础性疾病较多，用药也多，且随着年龄的增长肝、肾功能有明显衰退，因此，老年房颤患者发生栓塞、出血的风险较高[19-20]。
本研究结果表明，治疗前及治疗3个月后, 3组间Ccr水平无显著差异; 治疗3个月后, 3组患者的Ccr水平均显著升高。经6、12、24个月的治疗后，低强度华法林抗凝治疗组患者与标准强度华法林抗凝治疗组患者的Ccr相较治疗前均显著提高，而阿司匹林治疗组患者Ccr相较治疗前则显著降低，且与低强度组、标准强度组差异显著; 治疗后，低强度组与标准强度组血栓栓塞发生率显著低于阿司匹林组; 低强度组患者终点事件发生率显著低于阿司匹林组患者，但与标准强度组则无显著差异。造成此差异的原因可能是，华法林能有效改善老年非瓣膜性房颤患者的肾功能，解除肾微血栓[21]。
综上所述，在老年非瓣膜性房颤患者的治疗过程中采用不同抗凝强度华法林均可改善肾功能，但低强度抗凝在减少患者出血方面更显著，且用药安全性更高。
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表 1 3组患者肾功能改善情况(Ccr指标)对比(x±s)
mL/min 组别 n 治疗前 治疗后 3个月 6个月 12个月 24个月 低强度组 30 52.17±2.49 55.18±3.19* 58.97±3.16*# 60.73±2.28*# 63.97±2.26*# 标准强度组 30 52.82±2.07 55.83±3.04* 58.17±3.18*# 61.17±2.83*# 64.02±2.33*# 阿司匹林组 30 52.64±2.81 55.12±3.09* 51.06±2.49* 50.21±1.89* 48.79±1.87* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与阿司匹林组比较, #P < 0.05。 
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表 2 3组患者治疗后血栓栓塞及出血情况对比[n(%)]
组别 n 血栓栓塞 出血 低强度组 30 2(6.67)# 2(6.67)*# 标准强度组 30 3(10.00)# 11(36.67) 阿司匹林组 30 12(40.00) 9(30.00) 与标准强度组比较, *P < 0.05; 与阿司匹林组比较, #P < 0.05。
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表 3 3组患者终点事件发生情况对比[n(%)]
组别 n 脑卒中 短暂性脑缺血发作 死亡 合计 低强度组 30 0 1(3.33) 0 1(3.33)* 标准强度组 30 1(3.33) 3(10.00) 0 4(13.33)* 阿司匹林组 30 2(6.67) 5(16.67) 1(3.33) 8(26.67) 与阿司匹林组比较, *P < 0.05。
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