Comparison of the effects of neural stem cell transplantation at different therapeutic occasions in the treatment of sequelae caused by craniocerebral injury
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摘要:目的 探讨不同治疗时机神经干细胞移植治疗颅脑损伤后遗症的效果。方法 将本院进行神经干细胞移植治疗的168例颅脑损伤后遗症患者根据不同治疗时机分为A组(54例)、B组(56例)和C组(58例)。A组患者治疗时机为颅脑损伤6个月内, B组患者治疗时机为颅脑损伤6个月~1年, C组患者治疗时机为颅脑损伤1年以上, 3组患者均予以神经干细胞移植治疗。观察并对比3组患者临床疗效、治疗前后功能独立性评定量表(FIM)评分以及不良反应发生情况。结果 A组患者临床总有效率显著高于B和C组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 与第1次移植治疗前相比, 3组第4次移植治疗后3个月患者FIM评分均显著提高，差异有统计学意义(P < 0.05); 第4次移植治疗后3个月, A组患者FIM评分为(98.12±8.92)分，显著高于B组的(82.03±5.75)分和C组的(73.14±5.21)分，差异有统计学意义(P < 0.05); A组患者不良反应发生率为7.40%, 显著低于B组的17.86%和C组的25.86%, 差异有统计学意义(P < 0.05); B组和C组的临床总有效率、FIM评分及不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 在不同治疗时机，神经干细胞移植治疗颅脑损伤后遗症均取得一定效果，患者颅脑损伤6个月内是进行神经干细胞移植的最佳治疗时机，临床效果更为显著，可有效提高患者功能独立性，极大降低患者不良反应发生率。Abstract:Objective To investigate the effect of neural stem cell transplantation at different therapeutic times on sequelae of craniocerebral injury.Methods A total of 168 patients with sequelae of craniocerebral injury treated with neural stem cell transplantation in our hospital were divided into group A (54 cases), group B (56 cases) and group C (58 cases) according to different treatment time. The treatment time points were within 6 months of craniocerebral injury in group A, from 6 months to 1 year of craniocerebral injury in group B, and more than 1 year of craniocerebral injury in group C. All three groups were treated with neural stem cell transplantation. The clinical efficacy, Function Independent Measure(FIM) score before and after treatment and the occurrence of adverse reactions of the three groups were observed and compared.Results The total clinical effective rate of group A was significantly higher than that of group B and group C (P < 0.05). Compared with the first transplantation before, FIM scores of three groups were significantly improved after the fourth transplantation for 3 months (P < 0.05). Three months later, the FIM score of group A was(98.12±8.92), which was significantly higher than (82.03±5.75) in the group B and (73.14±5.21) in group C(P < 0.05); the incidence of adverse reactions of group A was 7.40%, which was lower than 17.86% in group B and 25.86% in group C (P < 0.05). There were no significant differences in overall clinical efficacy, FIM scores and the incidence of adverse reactions between group B and group C(P>0.05).Conclusion Neural stem cell transplantation has achieved certain results in the treatment of sequelae of craniocerebral injury at different treatment time periods, but the best treatment time is within 6 months, which has remarkable clinical efficacy, effectively improves the functional independence of patients and greatly reduces the incidence of adverse reactions.
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颅脑损伤是神经外科一种常见外伤，是病死率与致残率非常高的疾病之一[1]。随着社会的快速发展，颅脑损伤后遗症的发生率也越来越高，严重影响患者的疾病康复与日常生活，尤其是严重脑挫裂伤会导致大脑神经细胞遭到损毁，致使患者出现偏瘫、失语等后遗症，对患者家庭和社会带来沉痛负担[2]。干细胞是一种具有自我更新与增殖分化能力的细胞，为各种器官、组织提供再生细胞。近年来，随着颅脑损伤研究的日益深入，神经干细胞移植治疗逐步走进医疗工作者的视线，使神经功能损伤修复成为可能[3]。研究[4]发现，修复颅脑损伤的关键在于神经干细胞分泌的神经营养物质与诱导因子可以诱导、激活内源性神经干细胞，从而达到修复神经细胞、恢复脑功能的目的。回顾性分析2017年1月—2019年1月在本院进行神经干细胞移植治疗的168例颅脑损伤后遗症患者的诊治状况，探讨不同治疗时机神经干细胞移植治疗颅脑损伤后遗症的效果。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2017年1月—2019年1月在本院进行神经干细胞移植治疗的168例颅脑损伤后遗症患者的诊治状况。根据不同治疗时机，将168例患者分为A组(54例)、B组(56例)和C组(58例)。A组患者治疗时机为颅脑损伤6个月内, B组患者治疗时机为颅脑损伤6个月~1年, C组患者治疗时机为颅脑损伤1年以上。3组患者均予以神经干细胞移植治疗。此次研究已经审核批准，且选择的168例颅脑损伤后遗症患者对此次研究均知情并同意。纳入标准: ①患者确诊具有颅脑损伤病史; ②患者未出现过敏现象; ③患者积极配合治疗，依从性高。排除标准: ①患者肝肾功能异常、凝血功能障碍; ②患者合并感染性疾病; ③患者具有精神疾病史。其中A组女24例，男30例，年龄20~63岁，平均(26.90±5.30)岁; B组女25例，男31例，年龄18~64岁，平均(27.30±5.50)岁; C组女28例，男30例，年龄17~65岁，平均(27.60±5.20)岁。2组患者年龄、性别等一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 方法
3组患者均予以神经干细胞移植治疗，具体内容如下。神经干细胞培养: 选择经乙肝七项、丙型肝炎病毒(HCV)、艾滋病病毒(HIV)等相关传染性疾病检查结果均呈阴性的健康自然分娩的产妇捐献脐血，在无菌医疗室培养、分离、纯化、扩增出神经干细胞，采用生理盐水浓缩混合为细胞混悬液。干细胞移植前准备: 与患者进行沟通，了解患者精神及心理状态。进行各项检查，包括各种经血传播性疾病检查。对患者进行术前合理禁食、禁水。进行常规剃头备皮，并进行术区皮肤检查，确认未出现感染情况，并于术前0.5 h对患者注射抗生素进行感染预防。制定合理的干细胞移植手术。神经干细胞移植: 患者进入手术室后保持侧卧体位，进行头部固定，采用立体定向机械臂进行定点标记。为患者进行常规局部麻醉，确认患者状态后进行头皮穿刺，在颅骨处钻直径3 mm小孔，由立体定向引导器将微电极定位到靶点，达到后进行电阻微调，极小范围内进行局部微损毁。采用穿刺针利用微量泵缓慢注射神经干细胞悬液。注射完毕退出穿刺针，检查创口无显著出血情况后予以创口缝合。以周期为疗程进行移植手术，根据方案，每7 d移植1次，共移植4次，移植手术完成后，对患者进行常规性抗感染处理和改善微循环治疗。
1.3 观察指标
观察3组患者临床疗效、治疗前后FIM评分以及不良反应发生情况，并对其进行对比分析。临床疗效评定标准[5]: 痊愈，患者临床症状消失，肌力和肌张力恢复正常，可正常进行肢体运动; 显效，患者临床症状有好转，肌力和肌张力显著改善，肢体运动基本恢复正常; 无效，患者临床症状、肌力和肌张力无显著改善。功能独立性评定量表(FIM)评分标准[6]: FIM分为6部分共18个小项, 6部分包括自我管理、排泄控制、行进、转移、交流和社会认知，满分为126分，分数与功能独立性呈正相关。
1.4 统计学分析
本次研究观察记录的所有数据均使用SPSS 17.0进行分析，计量资料用(x±s)表示，行t检验; 计数资料用[n(%)]表示，行χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组患者临床疗效比较
A组患者临床总有效率显著高于B组和C组，差异有统计学意义(P < 0.05); B组和C组临床总有效率比较无显著差异(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组患者临床疗效比较[n(%)]组别 n 痊愈 显效 无效 总有效 A组 54 32(59.26) 19(35.18) 3(5.56) 51(94.44)* B组 56 20(35.71) 24(42.86) 12(21.43) 44(78.57) C组 58 11(18.97) 27(46.55) 20(34.48) 38(65.52) 与B组和C组比较, *P < 0.05。 2.2 3组患者治疗前后FIM评分比较
与第1次移植治疗前相比，第4次移植治疗后3个月3组患者FIM评分均显著提高，差异有统计学意义(P < 0.05); 第4次移植治疗后3个月, A组患者FIM评分显著高于B组和C组，差异有统计学意义(P < 0.05); B组和C组FIM评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 3组患者治疗前后FIM评分比较(x±s)分 组别 n 第1次移植治疗前 第4次移植治疗后3个月 A组 54 43.01±6.56 98.12±8.92*# B组 56 40.86±7.14 82.03±5.75* C组 58 42.37±6.63 73.14±5.21* 与第1次移植治疗前比较, *P < 0.05; 与B组和C组比较, #P < 0.05。 2.3 3组患者不良反应发生情况比较
A组患者不良反应发生率显著低于B组和C组，差异有统计学意义(P < 0.05); B组和C组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 3组患者不良反应发生情况比较[n(%)]组别 n 发热 头疼 恶心 合计 A组 54 2(3.70) 1(1.85) 1(1.85) 4(7.40)* B组 56 4(7.14) 3(5.36) 3(5.36) 10(17.86) C组 58 7(12.06) 4(6.90) 4(6.90) 15(25.86) 与B组和C组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
随着交通日益发达，交通事故发生率也呈现出不断上升的趋势，这也导致颅脑损伤的发生率不断提高[7]。因颅脑损伤产生的诸如偏瘫、失语等各种后遗症，严重影响着患者的精神状态和日常生活。临床治疗采用的常规方法是对神经系统进行营养治疗、康复锻炼等方法进行治疗，虽然常规治疗手段在一定程度上改善了患者颅脑损伤带来的后遗症，但是由于患者个人情况不同，治疗效果难以保证[8-10]。
随着科研技术的日益发展，神经干细胞相关理论和技术也得到了长足的进步。采用移植神经干细胞移植后[11-12], 在患者体内分化成新的神经元，神经元相互连接形成新的神经环路，该项技术具有定位准、手术创口小、操作时间短、操作精度高等优点，能够有效改善患者神经功能，帮助患者提高生活质量[13], 促使患者神经纤维再生，补充缺失的神经元，身体状况得到显著改善[14-15]。在颅脑损伤的早期阶段，脑组织可能会出现变性水肿等情况，相应的脑部微环境较为不利，但随着时间的推移，病灶环境不断恶化，神经干细胞的替代和修复作用也不断降低，难以发挥更大的修复作用，所以在颅脑损伤后选择合适的治疗时机，具有十分重要的意义[16-18]。
本研究显示，颅脑损伤患者在接受相同神经干细胞移植治疗后，损伤后6个月内进行治疗的患者的临床总有效率显著高于损伤后6个月~1年以及1年以上进行治疗的患者; 经FIM评分发现，相比第1次移植治疗前，所有患者在第4次移植治疗后3个月FIM评分均显著提高，且损伤后6个月内进行治疗的患者的FIM评分显著高于损伤后6个月~1年以及1年以上进行治疗的患者; 患者在神经干细胞移植治疗后，均会出现不同程度的不良反应，损伤后6个月内进行治疗的患者的不良反应发生率显著低于损伤后6个月至1年以及1年以上治疗的患者。
综上所述，在不同治疗时机下，神经干细胞移植治疗颅脑损伤后遗症均取得一定效果，患者颅脑损伤6个月内是进行神经干细胞移植的最佳治疗时机，具有较高的临床总有效率，显著提高患者FIM评分，极大程度降低患者不良反应发生率。
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表 1 3组患者临床疗效比较[n(%)]
组别 n 痊愈 显效 无效 总有效 A组 54 32(59.26) 19(35.18) 3(5.56) 51(94.44)* B组 56 20(35.71) 24(42.86) 12(21.43) 44(78.57) C组 58 11(18.97) 27(46.55) 20(34.48) 38(65.52) 与B组和C组比较, *P < 0.05。 
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表 2 3组患者治疗前后FIM评分比较(x±s)
分 组别 n 第1次移植治疗前 第4次移植治疗后3个月 A组 54 43.01±6.56 98.12±8.92*# B组 56 40.86±7.14 82.03±5.75* C组 58 42.37±6.63 73.14±5.21* 与第1次移植治疗前比较, *P < 0.05; 与B组和C组比较, #P < 0.05。
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表 3 3组患者不良反应发生情况比较[n(%)]
组别 n 发热 头疼 恶心 合计 A组 54 2(3.70) 1(1.85) 1(1.85) 4(7.40)* B组 56 4(7.14) 3(5.36) 3(5.36) 10(17.86) C组 58 7(12.06) 4(6.90) 4(6.90) 15(25.86) 与B组和C组比较, *P < 0.05。
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